BCLC指南和肝癌患者的綜合治療

1、BCLC指南和肝癌患者的綜合治療內(nèi)容 BCLC 指南 HCC 的綜合治療 分子靶向藥物 HCC的抗病毒治療 肝功能和HCC的預(yù)后消融術(shù) 0期PST 0, ChildPugh A級(jí)極早期（0） 1 HCC 2cm原位癌早期 (A)1個(gè) HCC或3個(gè)結(jié)節(jié)2, ChildPugh C級(jí)HCC中期 (B)多結(jié)節(jié)，PST 0AC期PST 02, ChildPugh AB級(jí)索拉非尼8. Forner A, et al. Semin Liver Dis 2010;30:61-74.9. Bruix J et al. The Lancet 2009;373(9664):614-616BCLC 分期系統(tǒng)及治療策

2、略（2010）BCLCBCLC分期治療獲益的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)多項(xiàng)國(guó)際學(xué)會(huì)/ /組織和研究認(rèn)可BCLCBCLC分期 AASLD-JNC指南最新推薦BCLC分期（2010年）； BCLC分期已獲得歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）的認(rèn)可； BCLC分期已取得美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）的認(rèn)可;BCLC 分期表示從極早期到終末期生存期下降趨勢(shì)顯著1. Wang JH, et al. European Journal of Cancer 2008;44:1000-10060 20 40 60 80 100BCLC(n=3892) 0期 134（3.4） A期 847（21.8） B期 1469（37.7） C期 87

3、8（22.6） D期 564（14.5） n（%）P=0.014 其它對(duì)照組：P0.001 0 3 6 9 1215 生存時(shí)間（年）生存率%備注： p0.001表示從極早期到終末期生存期下降趨勢(shì)顯著。中國(guó)肝癌治療現(xiàn)狀調(diào)研中國(guó)肝癌治療現(xiàn)狀調(diào)查中國(guó)肝癌治療現(xiàn)狀調(diào)查n發(fā)起機(jī)構(gòu)：中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)發(fā)起機(jī)構(gòu)：中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)n調(diào)查范圍：中國(guó)調(diào)查范圍：中國(guó)3232家大型?？萍掖笮蛯？苹蚓C合醫(yī)院或綜合醫(yī)院n調(diào)查時(shí)間：調(diào)查時(shí)間：2008-8-12008-8-12009-2009-8-18-1A期B期C期D期53.927.115.32.6按照BCLC分期，肝癌患者分布情況分期分期中國(guó)中國(guó)BCLCBCLC各期各期病人比例病

4、人比例BCLC ABCLC A15.3%15.3%BCLC BBCLC B27.1%27.1%BCLC CBCLC C53.9%53.9%BCLC DBCLC D2.6%2.6%中國(guó)肝癌患者治療選擇中國(guó)各期患者治療現(xiàn)狀中國(guó)各期患者治療現(xiàn)狀手術(shù)手術(shù)介入介入系統(tǒng)藥物系統(tǒng)藥物57.14%57.14%28.28%28.28%2.68%2.68%62.32%62.32%26.96%26.96%4.11%4.11%33.61%33.61%52.29%52.29%10.9210.9220.83%20.83%58.33%58.33%20.8320.83中國(guó)肝癌治療現(xiàn)狀調(diào)查中國(guó)肝癌治療現(xiàn)狀調(diào)查n發(fā)起機(jī)構(gòu)：中國(guó)抗

5、癌協(xié)會(huì)發(fā)起機(jī)構(gòu)：中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)n調(diào)查范圍：中國(guó)調(diào)查范圍：中國(guó)3232家大型?？苹蚓C合醫(yī)院家大型?？苹蚓C合醫(yī)院n調(diào)查時(shí)間：調(diào)查時(shí)間：2008-8-12008-8-12009-8-12009-8-1僅16-20%16-20%的中國(guó)肝癌患者治療符合BCLCBCLC指南治療分期分期中國(guó)中國(guó)BCLCBCLC各各期病人比例期病人比例中國(guó)各期患者治療現(xiàn)狀中國(guó)各期患者治療現(xiàn)狀手術(shù)手術(shù)介入介入系統(tǒng)藥物系統(tǒng)藥物BCLC ABCLC A15.3%15.3%9%9%4%4%0 0BCLC BBCLC B27.1%27.1%17%17%7%7%1%1%BCLC CBCLC C53.9%53.9%18%18%28%28%5

6、%5%？BCLC DBCLC D2.6%2.6%- -2%2%1%1%中國(guó)肝癌治療現(xiàn)狀調(diào)查中國(guó)肝癌治療現(xiàn)狀調(diào)查n發(fā)起機(jī)構(gòu)：中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)發(fā)起機(jī)構(gòu)：中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)n調(diào)查范圍：中國(guó)調(diào)查范圍：中國(guó)3232家大型?？苹蚓C合醫(yī)院家大型?？苹蚓C合醫(yī)院n調(diào)查時(shí)間：調(diào)查時(shí)間：2008-8-12008-8-12009-8-12009-8-11. Lancet 2003; 362: 190717但自9090年代，術(shù)后生存率未再有明顯提高60年代至90年代，肝癌手術(shù)治療后生存率明顯提高，但90年代至今，盡管診斷、治療、手術(shù)技術(shù)等均有改善，但患者的生存率卻未有明顯進(jìn)步1998-20081988-19971978-1987

7、1968-197701224364860728496108120生存時(shí)間（月）020406080100術(shù)后累積生存率（%）復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院數(shù)據(jù)Meta分析表明，對(duì)于中期肝癌，化療栓塞分析表明，對(duì)于中期肝癌，化療栓塞/栓塞的栓塞的2年生存率優(yōu)年生存率優(yōu)于保守治療于保守治療11. Hepatology. 2003;37:429-442.SHARP研究：索拉非尼治療晚期肝細(xì)胞癌的全球索拉非尼治療晚期肝細(xì)胞癌的全球IIIIII期隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)期隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)Oriental研究：索拉非尼治療晚期肝細(xì)胞癌的亞太地索拉非尼治療晚期肝細(xì)胞癌的亞太地區(qū)區(qū)IIIIII期隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試

8、驗(yàn)期隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn) 索拉非尼的問世改寫了索拉非尼的問世改寫了BCLC CBCLC C期的治療期的治療 同時(shí)開展兩項(xiàng)同時(shí)開展兩項(xiàng)IIIIII期研究的背景及目的期研究的背景及目的 亞太地區(qū)肝炎病毒感染主要為HBV，而歐美以HCV感染為主1,2 外科切除、移植、以及其他局部治療的臨床操作與理念在西方國(guó)家與亞太地區(qū)有很大不同1 RCTs顯示西方及日本與亞太地區(qū)生存獲益的差別可能反映了研究人群的不同 目的：評(píng)估索拉非尼在不同人群中的療效及安全性1. De Villa and Lo. Oncologist. 2007;12:1321-1331.2. Llovet JM et al. Lancet

9、. 2003;362:1907-1917.Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.SHARPSHARP：研究設(shè)計(jì)：研究設(shè)計(jì)1 : 1 隨機(jī)分組索拉非尼索拉非尼安慰劑安慰劑 400mg b.i.d. 連續(xù)給藥主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)總生存率總生存率(OS)至癥狀進(jìn)展時(shí)間至癥狀進(jìn)展時(shí)間(TTSP)次要終點(diǎn)次要終點(diǎn) 至疾病進(jìn)展時(shí)間至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)總體疾病控制率總體疾病控制率生存質(zhì)量生存質(zhì)量(QoL)主要入組條件主要入組條件 602例晚期例晚期HCC患者

10、患者 Child Pugh A status ECOG PS: 0,1,2分層分層 大血管（門脈）侵潤(rùn)大血管（門脈）侵潤(rùn)和和/或肝外轉(zhuǎn)移或肝外轉(zhuǎn)移 ECOG評(píng)分評(píng)分 地域地域Llovet et al NEJM 2008;359:378-390 SHARP SHARP：總生存時(shí)間（：總生存時(shí)間（OSOS）*有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的OBrienFleming檢驗(yàn)水準(zhǔn)界值為檢驗(yàn)水準(zhǔn)界值為 p=0.0077；CI =可信區(qū)間可信區(qū)間總體生存率總體生存率時(shí)間（周）時(shí)間（周）1.000.750.500.2500 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80索拉非尼索拉非尼中位生存時(shí)間：中位

11、生存時(shí)間：10.7月月(95% CI: 40.9, 57.9)安慰劑安慰劑中位生存時(shí)間：中位生存時(shí)間：7.9 月月(95% CI: 29.4, 39.4)風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比HR: 0.69(95% CI: 0.55, 0.87) p=0.00058*Llovet et al NEJM 2008;359:378-390Llovet et al NEJM 2008;359:378-390SHARPSHARP：至疾病進(jìn)展時(shí)間（：至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTPTTP）無疾病進(jìn)展生存率時(shí)間（周）1.000.750.500.2500 6 12 18 24 30 36 42 48 54索拉非尼中位TTP：5.5月(95%

12、 CI: 18.0, 30.0)安慰劑中位TTP：2.8月(95% CI: 11.7, 17.1)風(fēng)險(xiǎn)比HR: 0.58(95% CI: 0.45, 0.74) p=0.000007SHARP: SHARP: 探索性亞組生存分析探索性亞組生存分析索拉非尼更有效安慰劑更有效生存時(shí)間的風(fēng)險(xiǎn)比 (95% CI)0.51.01.50.0ECOG PS 1 & 2無肉眼可見的血管浸潤(rùn)肉眼可見的血管浸潤(rùn)無肉眼可見的血管 / 肝外轉(zhuǎn)移肉眼可見的血管 / 肝外轉(zhuǎn)移肝外轉(zhuǎn)移無肝外轉(zhuǎn)移ECOG PS 0Llovet et al NEJM 2008;359:378-390SHARPSHARP研究總結(jié)研究總結(jié)

13、 與安慰劑相比，索拉非尼顯著延長(zhǎng)晚期與安慰劑相比，索拉非尼顯著延長(zhǎng)晚期HCCHCC患者生存期患者生存期 中位中位OS OS ：10.710.7月月 vs 7.9vs 7.9月月 HR 0.69HR 0.69， p=0.00058p=0.00058 總生存時(shí)間延長(zhǎng)總生存時(shí)間延長(zhǎng)44%44% 與安慰劑組相比，索拉非尼延長(zhǎng)延長(zhǎng)晚期與安慰劑組相比，索拉非尼延長(zhǎng)延長(zhǎng)晚期HCCHCC患者患者TTPTTP 中位中位TTPTTP：5.55.5月月 vs 2.8vs 2.8月月 HR 0.58HR 0.58，P=0.000007P=0.000007 TTPTTP延長(zhǎng)延長(zhǎng)73%73% 索拉非尼具有良好的耐受性索拉

14、非尼具有良好的耐受性O(shè)rientalOriental研究：研究設(shè)計(jì)研究：研究設(shè)計(jì)2 : 1 隨機(jī)分組（n = 226）索拉非尼索拉非尼安慰劑安慰劑 400mg b.i.d. 持續(xù)給藥主要入組條件主要入組條件n 晚期晚期HCC患者患者n Child Pugh A statusn ECOG PS: 0,1,2分層分層 大血管（門脈）侵潤(rùn)大血管（門脈）侵潤(rùn)和和/或肝外轉(zhuǎn)移或肝外轉(zhuǎn)移 ECOG評(píng)分評(píng)分 地域地域療效評(píng)價(jià)終點(diǎn)：療效評(píng)價(jià)終點(diǎn)：總生存（總生存（OSOS）至癥狀進(jìn)展時(shí)間（至癥狀進(jìn)展時(shí)間（TTSPTTSP）至疾病進(jìn)展時(shí)間（至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTPTTP）總體疾病控制率總體疾病控制率總體應(yīng)答率總體應(yīng)

15、答率安全性觀察指標(biāo)：安全性觀察指標(biāo)：不良反應(yīng)及嚴(yán)重不良反應(yīng)不良反應(yīng)及嚴(yán)重不良反應(yīng)試驗(yàn)室檢測(cè)試驗(yàn)室檢測(cè)患者來自亞太地區(qū)23個(gè)中心：中國(guó)大陸（占2/3）、臺(tái)灣、韓國(guó)亞太研究：總生存時(shí)間（亞太研究：總生存時(shí)間（OSOS） Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.0.250.500.751.0000248101214162022618生存率生存率入組時(shí)間（月）風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)比比 HR: 0.68 95% CI: 0.50-0.93P=0.014索拉非尼索拉非尼

16、中位生存時(shí)間中位生存時(shí)間: 6.5 月月 (95% CI: 5.6-7.6)安慰劑安慰劑中位生存時(shí)間中位生存時(shí)間: 4.2 月月 (95% CI: 3.7-5.5)亞太研究亞太研究: :至疾病進(jìn)展時(shí)間（至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTPTTP）Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.索拉非尼索拉非尼中位中位TTP: 2.8 月月(95% CI: 2.6-3.6)安慰劑安慰劑中位中位TTP: 1.4 月月(95% CI: 1.3-1.5)無疾病進(jìn)展率無疾病進(jìn)展

17、率0.250.500.751.0000248101214162022618風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)比比 (S/P): 0.57 95% CI: 0.42-0.79P0.001入組時(shí)間（月）亞太研究：亞組分析亞太研究：亞組分析00.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0總生存的風(fēng)險(xiǎn)比總生存的風(fēng)險(xiǎn)比安慰劑組獲益安慰劑組獲益索拉非尼組獲益索拉非尼組獲益1/21/20 0ECOG ECOG 評(píng)分評(píng)分MVI MVI 和和/ /或或 EHSEHS肝外轉(zhuǎn)移肝外轉(zhuǎn)移 (EHS)(EHS)大血管侵潤(rùn)（大血管侵潤(rùn)（MVIMVI）年齡年齡 6565是是否否Adapted from Cheng A

18、 et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.是是否否是是否否是是否否亞太研究：結(jié)論Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.索拉非尼延長(zhǎng)亞太晚期索拉非尼延長(zhǎng)亞太晚期HCC患者的總生存患者的總生存 中位總生存：中位總生存：6.5月月 vs 4.2月月 HR 0.68, P=0.014總生存延長(zhǎng)總生存延長(zhǎng)47%索拉非尼延長(zhǎng)亞太晚期索拉非尼延長(zhǎng)亞太晚

19、期HCC患者的至疾病進(jìn)展時(shí)間患者的至疾病進(jìn)展時(shí)間 中位至疾病進(jìn)展時(shí)間：中位至疾病進(jìn)展時(shí)間：2.8月月 vs 1.4月月 HR 0.57, P0.001至疾病進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)至疾病進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)74索拉非尼的不良反應(yīng)容易控制，耐受性良好索拉非尼的不良反應(yīng)容易控制，耐受性良好 亞太研究與SHARP研究的比較亞太研究 (n=226)SHARP1(n=602)中位年齡（范圍），年51 (23-86)67 (21-89)性別（男）, %8587ECOG 評(píng)分 (0/1/2), %26/69/554/38/8大血管侵潤(rùn), %3538肝外轉(zhuǎn)移, %6951BCLC 分期 (B/C), %4/9617/82肝炎病毒

20、感染狀態(tài) (HBV/HCV), %73/818/28腫瘤數(shù)量, % 11144 23531 32012 43513轉(zhuǎn)移部位, % 肺5021 淋巴結(jié)3226基線特征顯示亞太患者疾病分期更晚1. Llovet et al NEJM 2008;359:378-390Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.療效相似2 2：顯著延長(zhǎng)OSOS及TTPTTP亞太研究亞太研究SHARPSHARP研究研究OS OS 的風(fēng)險(xiǎn)比的風(fēng)險(xiǎn)比P P 值值OSOS延長(zhǎng)百分比

21、延長(zhǎng)百分比0.68(0.50, 0.93)0.69(0.55, 0.87)0.01447 0.00144TTP TTP 的風(fēng)險(xiǎn)比的風(fēng)險(xiǎn)比P P 值值TTPTTP延長(zhǎng)百分比延長(zhǎng)百分比0.57(0.42, 0.79)0.58 (0.45, 0.74) 0.00174 0.0017328美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)（美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）肝癌臨床實(shí)踐指南）肝癌臨床實(shí)踐指南美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)（美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)（AASLD）肝癌臨床治療指南）肝癌臨床治療指南巴塞羅那（巴塞羅那（BCLC）肝癌分期和治療策略）肝癌分期和治療策略亞太肝病學(xué)會(huì)（APASL）肝癌治療指南日本肝臟病學(xué)會(huì)（JSH）共識(shí)肝癌治療策略原發(fā)性

22、肝癌規(guī)范化診治專家共識(shí)（中國(guó)）多個(gè)國(guó)內(nèi)外指南/ /共識(shí)推薦索拉非尼為治療選擇29p病毒感染病毒感染(HBV和和HCV)是肝硬化、肝癌形成的主要因素是肝硬化、肝癌形成的主要因素1p80%的肝癌由肝硬化發(fā)展而來的肝癌由肝硬化發(fā)展而來3p中國(guó)是乙肝大國(guó)，中國(guó)是乙肝大國(guó)，90%90%以上的肝癌患者有乙肝、肝硬化背景。以上的肝癌患者有乙肝、肝硬化背景。1. Wursthorn K, et al. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2008;22(6):1063-79.2. Josep M Llovet, et al. Lancet 2003; 362: 1907-17

23、.3. Levrero M. Oncogene. 2006;25(27):3834-47.30血清高血清高HBV DNA水平是肝癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素水平是肝癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素11. Chuma M, et al. J Gastroenterol. 2009;44(9):991-9. HVG（n=30）LVG （n=34）P值值1年復(fù)發(fā)率年復(fù)發(fā)率26.7%9.4%3年復(fù)發(fā)率年復(fù)發(fā)率71.1%42.2%0.016HVG：HBV DNA水平水平104copies/ml，未接受抗病毒治療，未接受抗病毒治療LVG：HBV DNA水平水平104copies/ml，未接受抗病毒治療，未接受抗病毒治療LVG

24、HVGHCC累積復(fù)發(fā)率累積復(fù)發(fā)率(%)隨訪時(shí)間隨訪時(shí)間(年年)311. Ruo-Yu Miao，et al. World J Gastroenterol 2010 June 21; 16(23): 2931-2942p包含包含12項(xiàng)研究、項(xiàng)研究、1223例患者的例患者的meta分析顯示抗病毒治分析顯示抗病毒治療可以減少療可以減少HBV/HCV相關(guān)肝癌患者的復(fù)發(fā)率和死亡率相關(guān)肝癌患者的復(fù)發(fā)率和死亡率132p 肝功能越差患者的預(yù)后越差肝功能越差患者的預(yù)后越差1p 肝功能失代償者自然死亡率高肝功能失代償者自然死亡率高2CP 分級(jí)分級(jí)n生存生存5年年(%)10年年(%)中位中位(月月)A1787512

25、460.9B46922630.9C5015012.9CP分級(jí)分級(jí): Child-Pugh分級(jí)分級(jí)1. Hobyung Chung, et al. Hepatology Research 34 (2006) 1241292. DAmico G, Garcia-Tsao G, et al. Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: a systematic review of 118 studies . J Natl Cancer Inst. 2008 May 21;100(10):698-711. 生存

26、率生存率時(shí)間時(shí)間(月月)B(469)A(1787)C(50)p0.0001肝肝癌癌是是一一種種全全身身性性疾疾病病綜綜合合治治療療索索拉拉非非尼尼保護(hù)肝功能保護(hù)肝功能患患者者獲獲得得最最大大生生存存獲獲益益BCLC CBCLC C期以索拉非尼為基石的綜合治療期以索拉非尼為基石的綜合治療抗病毒抗病毒34謝謝 謝！謝！消融術(shù) 0期PST 0, ChildPugh A級(jí)極早期（0） 1 HCC 2cm原位癌早期 (A)1個(gè) HCC或3個(gè)結(jié)節(jié)2, ChildPugh C級(jí)HCC中期 (B)多結(jié)節(jié)，PST 0AC期PST 02, ChildPugh AB級(jí)索拉非尼8. Forner A, et al. Semin Liver Dis 2010;30:61-74.9. Bruix J et al. The Lancet 2009;373(9664):614-616BCLC 分期系統(tǒng)及治療策略（2010）BCLCBCLC分期治療獲益的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)多項(xiàng)國(guó)際學(xué)會(huì)/ /組織和研究認(rèn)可BCLCBCLC分期 AASLD-JNC指南最新推薦BCLC分期（2010年）； BCLC分期已獲得歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）的認(rèn)可； BCLC分期已取得美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）的認(rèn)可;分期分期