DMF文檔撰寫要點(原料藥出口寶典之一)--許偉明

1、 DMF DMF文檔撰寫要點文檔撰寫要點原料藥出口培訓(xùn)課件By 許偉明2011.10于常州 DMFDMF文檔撰寫要點文檔撰寫要點nDMF簡介nDMF是一份提交給官方的文本，含有一種或多種人用（獸用）藥品的生產(chǎn)、加工、包裝及儲存中有關(guān)設(shè)備、工藝或物料的詳細(xì)的藥物檔案，即Drug Master File（DMF），是呈交FDA的存檔待審資料，免費備案。n內(nèi)容：包括有關(guān)在制造、加工、包裝、儲存、批發(fā)人用藥品活動中所使用的生產(chǎn)設(shè)施、工藝流程、質(zhì)量控制及其所用原料、包裝材料等詳細(xì)信息。n用途：用于一種或多種臨床研究申請（IND）、創(chuàng)新藥申請（NDA）、簡化新藥申請（ANDA）、出口申請、以及上述各種申請

2、的修正和補(bǔ)充。DMF還可以作為其他DMF的參閱性文件。n提交DMF的目的：支持用戶向FDA提交的各種藥品申請，而同時又不愿將其化學(xué)和生產(chǎn)流程的保密資料抄報用戶。DMF編寫-FDA的DMF管理系統(tǒng)n有關(guān)DMF的概念誤區(qū)n誤區(qū)一：FDA批準(zhǔn)DMFn誤區(qū)二：FDA法規(guī)要求DMF的申報DMF編寫-FDA的DMF管理系統(tǒng)nDMF類別n一類DMF成品制劑企業(yè)n二類DMF原料藥物n包括原料藥物、原料藥中間體以及在制備中所用的材料、制劑、化學(xué)原理、合成工序以及中間體和最終產(chǎn)品質(zhì)量控制等內(nèi)容。n三類DMF包裝材料n四類DMF非藥性成分n五類DMF其他DMF編寫-FDA的DMF管理系統(tǒng)nFDA對DMF的一般要求n

3、FDA指導(dǎo)要點：n提供DMF的概述、詳細(xì)目錄和索引以方便評審員的閱讀和理解。n應(yīng)以文字形式解釋DMF數(shù)據(jù)，而不是羅列數(shù)據(jù)和表格。n表明用戶所參閱的DMF章節(jié)，便于用戶在藥品申報資料中注明。n在用戶藥品申請（NDA、ANDA等）申報之前呈交DMF。注意申報正確的DMF類型，并及時修正更新。nDMF內(nèi)容應(yīng)盡量簡潔，但原則上要滿足用戶藥品申請所需的評審信息按照用戶藥品申請的特殊需求收集和撰寫的DMF最有使用價值。n可電話咨詢不清楚的各種問題.DMF編寫-FDA的DMF管理系統(tǒng)nDMF格式要求nDMF必須使用英語。n每份DMF必須注明頁數(shù)和日期，并包括詳細(xì)的內(nèi)容目錄表。n申報的DMF必須一式兩份，正本

4、和復(fù)本。DMF持有者及其代理人還必須保留所申報的復(fù)本，并以申報的時間順序維持DMF原始申報和修正申報。n每份DMF應(yīng)該只含有單一類資料，不可混雜內(nèi)容。DMF編寫-FDA的DMF管理系統(tǒng)nDMF格式要求n所有原始本和復(fù)本都必須經(jīng)過校對、裝訂。每卷的厚度不應(yīng)超過兩英寸，并注明卷數(shù)。n所用紙張是標(biāo)準(zhǔn)尺寸（8.5 11英寸）。個別表示場地藍(lán)圖、合成工藝圖示等必須用超尺寸紙張時，應(yīng)折疊并入標(biāo)準(zhǔn)卷。內(nèi)容顯示和裝訂應(yīng)以不影響評審為基準(zhǔn)。n每份DMF申報資料必須附帶一份概述，描述有關(guān)DMF申報的管理性信息以及所申報DMF的內(nèi)容性質(zhì)。DMF編寫-FDA的DMF管理系統(tǒng)nDMF概述內(nèi)容n確認(rèn)申報類型：原始或補(bǔ)充修

5、正申報、DMF類別以及申報科目。n確認(rèn)所支持的藥品申報者（用戶）名單，包括藥品主辦者或申報者名稱、地址等。n行政管理性信息：DMF持有者名稱和地址、法人組織總部、制造/加工設(shè)備場地、公司聯(lián)系人、駐美國代理人以及所列個人和團(tuán)體的責(zé)任。n承諾書：一份DMF持有者署名聲明，確認(rèn)DMF是現(xiàn)實的，且持有者將遵守DMF所述各項規(guī)程。DMF編寫-FDA的DMF管理系統(tǒng)n環(huán)境影響評價n第二、三和四類DMF申報必須包括環(huán)境影響聲明：聲明在DMF產(chǎn)品制造/加工中遵守相應(yīng)的環(huán)境保護(hù)法規(guī)。DMF編寫-FDA的DMF管理系統(tǒng)nDMF授權(quán)書n授權(quán)書，即Letter of Authorization(LOA)是由DMF持有

6、者授權(quán)另一藥品申請者，將DMF部分或全部內(nèi)容以參閱形式納入其藥品申請（NDA、ANDA、IND等）資料中，以支持其藥品申請有關(guān)材料的質(zhì)量保證。n授權(quán)書必須一式二份包括在DMF中。授權(quán)書中應(yīng)描述所授權(quán)的特定廠商和特定產(chǎn)品。DMF編寫-FDA的DMF管理系統(tǒng)n授權(quán)書內(nèi)容包括：日期、DMF持有者名稱、DMF登記號、授權(quán)參閱的藥品公司名、DMF牽涉的特定產(chǎn)品名稱、所參閱的DMF章節(jié)頁數(shù)以及確認(rèn)DMF是現(xiàn)實的，承諾將遵守DMF所述各項規(guī)程，授權(quán)人姓名、職稱及簽名。nDMF持有者還必須將授權(quán)書副本呈交用戶（藥品申報者），由藥品申請（IND,NDA和ANDA等）者包括在其申請中。DMF編寫-FDA的DMF管

7、理系統(tǒng)nDMF用戶名單n聯(lián)邦管理法（21 CFR 314.420（d）要求DMF包含一份用戶名單，列出授權(quán)FDA參閱其DMF的所有藥品申報公司。DMF持有者必須在每年向FDA申報的年報中更新此名單，并注明任何在年報年度被撤除的參閱授權(quán)者。DMF編寫-FDA的DMF管理系統(tǒng)nDMF持有者的職責(zé)n指定DMF駐美代理人 雖然不是法定要求，但FDA強(qiáng)烈建議美國以外的DMF持有者指定在美國的代理人，以便于信息交流。代理人的職權(quán)范圍應(yīng)在代理人指派信上明確指出。當(dāng)指派DMF駐美代理人時，DMF持有者應(yīng)在指派信上明確描述代理人姓名、地址、職權(quán)范圍（行政管理和/或科學(xué)技術(shù)）。DMF編寫-FDA的DMF管理系統(tǒng)n

8、DMF持有者的職責(zé)n向用戶提供授權(quán)書（LOA） DMF持有者必須向用戶提供一份授權(quán)書，允許FDA代表用戶審查所存檔的DMF資料。DMF用戶的藥品申請（IND、NDA、ANDA）必須包括DMF授權(quán)書復(fù)本，否則不可通過藥品申請的第一道關(guān)卡-資格審核。DMF編寫-FDA的DMF管理系統(tǒng)nDMF持有者的職責(zé)n向用戶提供DMF變更 DMF持有者必須及時通知用戶（藥品申報者）和FDA DMF的變更情況，包括技術(shù)和管理方面的信息。DMF編寫-FDA的DMF管理系統(tǒng)n變更分類：n主要變更必須事先作補(bǔ)充申報，即“預(yù)批準(zhǔn)級補(bǔ)充”（PAS）：在有數(shù)據(jù)改變前后藥品質(zhì)量沒有受到顯著影響，F(xiàn)DA批準(zhǔn)后方可在商業(yè)性生產(chǎn)中實

9、行。n適當(dāng)變更的兩個申報程序結(jié)構(gòu)。n三十天后實行預(yù)報期（CBE-30），即用戶按照要求向FDA申報數(shù)據(jù)資料，從申報日起第30天如果還沒有接到FDA異議，改變即可施行。n立即實施（CBE-0）申報類。企業(yè)可以在申報的當(dāng)天實行改變。n微小變更可以改變后立即實行，然后在年報中報告其改變。DMF編寫-FDA的DMF管理系統(tǒng)nDMF持有者的職責(zé)nDMF年度報告nDMF持有者應(yīng)每年通過駐美代理人向FDA遞交一份DMF年度報告，列出所有授權(quán)參閱該DMF的公司名單。FDA每二到三年進(jìn)行DMF復(fù)查。DMF編寫-FDA的DMF管理系統(tǒng)nDMF持有者的職責(zé)nDMF轉(zhuǎn)讓n如果DMF轉(zhuǎn)讓他人，原DMF持有者應(yīng)向新持有者

10、提供書面轉(zhuǎn)讓書，并發(fā)函通知FDA該所有權(quán)的轉(zhuǎn)讓。通知函上應(yīng)注明生效日期、提供新持有者公司的名稱和地點以及轉(zhuǎn)讓方負(fù)責(zé)人姓名、職務(wù)并簽字。新的DMF持有者也應(yīng)向FDA發(fā)函接受DMF的轉(zhuǎn)讓、更新DMF信息，并承諾履行所有前任DMF持有者的責(zé)任。DMF編寫-FDA的DMF管理系統(tǒng)nDMF持有者的職責(zé)n關(guān)閉DMFn當(dāng)DMF持有者希望終止DMF時，應(yīng)向FDA呈報說明終止理由的申請。申請上應(yīng)聲明已履行了所有DMF持有者責(zé)任。n如果DMF沒有更新，或沒有按時遞交年度報告，包括年度中的DMF改變情況和授權(quán)FDA評審的用戶名單，F(xiàn)DA可以自行決定關(guān)閉DMF，但FDA會在關(guān)閉之前通知DMF持有者。DMF編寫-二類D

11、MF（原料藥）n從用戶角度認(rèn)識原料藥和DMFnDMF面對的三類用戶n跨國專利藥公司：一般擁有范圍較廣的研發(fā)中和上市產(chǎn)品項目。n多數(shù)仿制藥公司：完全依賴原料藥供應(yīng)商進(jìn)行原料藥的研發(fā)、工藝發(fā)展、驗證和DMF申報。對原料藥要求：原料藥品質(zhì)必須與專利藥等同、有競爭力的價格、及時解決DMF問題的反饋速度以及供貨的可靠性和法規(guī)遵守。n小型特殊的醫(yī)藥公司在蓬勃發(fā)展。DMF編寫-二類DMF（原料藥）n原料藥來源篩選過程中的考慮因素n原料藥的工藝化學(xué)、生產(chǎn)規(guī)模以及產(chǎn)品供應(yīng)是否跟上項目的進(jìn)度計劃。n實地考察：藥品審批速度和批準(zhǔn)后服務(wù)所有的影響因素、機(jī)構(gòu)、人力資源（雇員的素質(zhì)）進(jìn)行評估。DMF編寫-二類DMF（原料

12、藥）n原料藥供應(yīng)商篩選過程中可能提出的問題n該公司是推銷產(chǎn)品還是提供一個完整的技術(shù)服務(wù)？n該公司是否遵守cGMP？n是否有藥物檔案（DMF）在FDA備案？如何與FDA和用戶交流的？nFDA是否有過現(xiàn)場檢查，最近的一次是什么時候？n該公司是否擁有強(qiáng)有力的技術(shù)隊伍？n該公司如何控制生產(chǎn)流程和生產(chǎn)工藝？n價格是否有競爭性？DMF編寫-二類DMF（原料藥）nDMF服務(wù)n優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品和服務(wù)n產(chǎn)品均有明確的化學(xué)和物質(zhì)性質(zhì)特征，確定定雜質(zhì)并提供指標(biāo)。制定原料藥規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，并協(xié)助用戶研制發(fā)展用戶所需要的產(chǎn)品規(guī)格和分析方法。n必須保持穩(wěn)定的產(chǎn)品質(zhì)量和良好的經(jīng)銷記錄。在科學(xué)技術(shù)方面，由于藥物分子的復(fù)雜性，原料藥的從初

13、始原料到成品藥物的合成可能涉及多項復(fù)雜化學(xué)反應(yīng)過程；各過程的重要工序應(yīng)有嚴(yán)格的控制。n必須具有與專用工程技術(shù)相結(jié)合的原料藥化學(xué)專長。包括一系列不同的技術(shù)工藝和制造的規(guī)模能力以滿足用戶提出的需求。n必須建立信息傳遞機(jī)制，及時通知用戶任何重要的DMF改變，以保證用戶可以及時評價該表對客戶產(chǎn)品的影響。n價格具有競爭性。DMF編寫-二類DMF（原料藥）n文件記錄和法規(guī)遵守n具有完整的科學(xué)資料記錄和檔案，隨時準(zhǔn)備接受FDA的GMP審核和檢查。n審核和檢查的結(jié)果必須符合GMP質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。制造設(shè)備必須經(jīng)過資格驗證、校準(zhǔn)和維護(hù)。化學(xué)過程必須經(jīng)過透徹的調(diào)查研究以保證批量擴(kuò)大生產(chǎn)和制備驗證的滿意結(jié)果。n提供原料供應(yīng)

14、的保證和分析驗證的資料，為用戶提供產(chǎn)品的分析證明書，以及藥品申請所需的質(zhì)量和監(jiān)管文件。原料藥生產(chǎn)制造的控制要完全文件化，并具有高標(biāo)準(zhǔn)cGMP以提供產(chǎn)品的質(zhì)量保證。n必須有合適環(huán)境保護(hù)措施和計劃。n在原料藥和中間體的制造、加工、包裝和儲存過程中必須聘用稱職的工作人員。這些工作人員應(yīng)接收良好的專業(yè)教育和崗位培訓(xùn)；所有的崗位培訓(xùn)都要有記錄存檔。DMF編寫-二類DMF（原料藥）nDMF申報n原料藥應(yīng)考慮商業(yè)和法規(guī)特性以提高DMF申報的質(zhì)量，并盡量在藥品制劑申報之前呈交DMF。n為用戶提供原料藥樣品進(jìn)行早期評價。n原料藥的制造和供應(yīng)必須避免侵犯專利權(quán)。n保持DMF檔案的新穎性。及時更新信息，包括按時遞交

15、年度報告。即使是微小的改變也應(yīng)按照規(guī)定及時通報FDA，并積極主動地通知用戶產(chǎn)品該標(biāo)的信息。n委派可靠的美國代理商。代理商應(yīng)具有較強(qiáng)技術(shù)力量以解決出現(xiàn)的問題。代理商解決問題方法和反饋速度可以反應(yīng)DMF持有者能否迅速和徹底地處理解決在藥品研發(fā)階段出現(xiàn)的問題和FDA法規(guī)要求問題。n接到FDA欠缺通知后應(yīng)及時回復(fù)。DMF編寫-二類DMF（原料藥）nFDA現(xiàn)場檢查的良好記錄n具有FDA現(xiàn)場檢查的良好記錄：對企業(yè)較嚴(yán)重違反GMP或其他法規(guī)行為，F(xiàn)DA將警告信公開發(fā)表在網(wǎng)站上。n對FDA現(xiàn)場檢查缺陷的483報告的修正回復(fù)速度和質(zhì)量DMF編寫-二類DMF（原料藥）n供應(yīng)商認(rèn)證 即用戶在對某段時間內(nèi)使用過某批量

16、產(chǎn)品后所進(jìn)行的認(rèn)可：承認(rèn)供應(yīng)商檢驗證書而減免某些監(jiān)測指標(biāo)的驗收檢查，F(xiàn)DA也允許這種驗收項目的減免，因此節(jié)省了用戶的人力、物力和時間。如果被用戶認(rèn)證了，用戶一般會繼續(xù)長期使用該貨源，這顯示了用戶對供應(yīng)商的信任和今后商業(yè)交往的一定保證。DMF編寫-二類DMF（原料藥）n從FDA角度要求原料藥和DMFnFDA在對企業(yè)的指導(dǎo)文件中明確指出“原料藥（API）的質(zhì)量和純度不能夠僅僅用最終產(chǎn)品的監(jiān)測來確定和保證，而還必須依賴于合成和制造過程的適當(dāng)控制來達(dá)到”。適當(dāng)控制和大臣微笑雜志成分和含量水平需要的工作包括：n適合質(zhì)量和純度的起始原料、反應(yīng)物和反應(yīng)劑選擇；n建立和運(yùn)用對中間體的中間質(zhì)量檢驗；n貫穿一致地

17、遵守已驗證的工藝程序；n最終成品原料藥物和個控制檢測必須足以保證質(zhì)量。DMF編寫-二類DMF（原料藥）nDMF審查程序nDMF初次審查nFDA對DMF的初次審查是對藥品申請（INDNDAANDA等）所授權(quán)審查的DMF項目部分進(jìn)行全面細(xì)致地審查，包括原始DMF，所有該DMF的修正申報和年度報告等。n回復(fù)FDA要求的“修正”審查n用戶向FDA申報其藥品制劑申請（NDA或ANDA）的修正，而且修正條款的其中一條是通知FDA原料藥DMF的持有者已按FDA要求申報了修正。nFDA對DMF另一用戶的藥品申報進(jìn)行評審時，而DMF欠缺的修正還沒有申報到FDA。DMF編寫-二類DMF（原料藥）n追加審查：是由于

18、某用戶藥品申報中又引用了DMF中的額外內(nèi)容，這些內(nèi)容以前沒有被審查過。n劑型改變n給藥途徑改變n工序流程改變n其他改變n自發(fā)的DMF修正DMF編寫-二類DMF（原料藥）n復(fù)查：即對曾審查過的DMF資料進(jìn)行重新審查，無論前期審查深度和廣度如何。復(fù)查的原因包括如下不等：n有限范圍-前期審查也許在范圍上僅滿足了當(dāng)時的需求。n審查過時-前期DMF審查超過了五年。n其他原因-如果前期審查是在FDA新的標(biāo)準(zhǔn)審查程序施行之前進(jìn)行的，有些要點沒有考慮進(jìn)去；或者是根據(jù)藥品的不良反應(yīng)報告出現(xiàn)新的安全顧慮，藥品評審員可以認(rèn)為有必要對DMF進(jìn)行復(fù)查。DMF編寫-二類DMF（原料藥）nDMF審查政策nFDA建立了統(tǒng)一的

19、審查記錄格式一供各藥品評審員統(tǒng)一使用。nDMF審查結(jié)束時，評審員必須逐項填好首業(yè)表格和備忘錄，并作為首業(yè)包括在DMF審查報告中。 DMF審查結(jié)果還必須作為用戶藥品審批的一部分，包括在藥品審批化學(xué)生產(chǎn)控制（CMC）部分的評審記錄中。n如果DMF因前期藥品申請已被審查過，并且沒有特殊必要追加審查或復(fù)查時，后期其他用戶的藥品評審員便將前次審查日期和DMF結(jié)論包括在DMF評審記錄中，而不進(jìn)行重復(fù)的審查。DMF編寫-二類DMF（原料藥）n生產(chǎn)改進(jìn)的質(zhì)量控制規(guī)則nDMF持有者自發(fā)的DMF修改n任何顯著性改變必須經(jīng)過適當(dāng)?shù)尿炞C程序。nDMF持有者必須按美國聯(lián)邦管理法條款，對最終成品的潛在影響進(jìn)行分析，以補(bǔ)充材料或年報形式向FDA申報，并書面通知用戶，給用戶充分的時間按DMF改變的性質(zhì)和程度決定向FDA申報相應(yīng)的補(bǔ)充材料。nDMF持有者須建立一個完善