確認與驗證20160821

1、與 健 康 攜 手 、 創(chuàng) 生 命 綠 洲與 健 康 攜 手 、 創(chuàng) 生 命 綠 洲 Devoted to health to Create an oasis of life王曉鵬王曉鵬目目 錄錄確認與驗證的主要內容確認與驗證的主要內容偏差、變更處理流程偏差、變更處理流程確認與驗證的關系確認與驗證的關系確認與驗證基礎確認與驗證基礎知識知識為什么要驗證b我們?yōu)榇艘炎哌^許多彎路；b新版GMP法規(guī)基本要求；b公用系統成本降低；b新設備可以更快速、準確地啟動；b降低質量成本，提高經濟效益。b基基石石驗證證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產工藝或證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產工藝或系統能夠達到系統能夠達到

2、預期結果的預期結果的一系列活動。一系列活動。 GMP2010年版年版驗 證（Verification）證明廠房、設施、設備能正確運行并可達到證明廠房、設施、設備能正確運行并可達到預期結果的一系列活動。預期結果的一系列活動。 GMP2010年版年版確 認（Validation）通俗解釋b確認 就是要用數據證明我們是不是制造了正確的產品。注意這里強調的是結果的正確性b驗證 就是要用數據證明我們是不是在正確的制造產品。注意這里強調的是過程的正確性驗證生產工藝、設備、系統經過確認生產工藝、設備、系統經過確認/驗證并使用驗證并使用一個階段后，采用質量風險管理方法評估變一個階段后，采用質量風險管理方法評估

3、變更對產品質量、質量管理體系、文件、驗證、更對產品質量、質量管理體系、文件、驗證、法規(guī)符合性、校準、維護和其他系統的潛在法規(guī)符合性、校準、維護和其他系統的潛在影響，必要時進行的活動，旨在證實其確認影響，必要時進行的活動，旨在證實其確認/驗證狀態(tài)沒有發(fā)生變化驗證狀態(tài)沒有發(fā)生變化再 確 認 / 再 驗 證在產品生命周期中，對商業(yè)化生產的產品質在產品生命周期中，對商業(yè)化生產的產品質量進行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工業(yè)和產品量進行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工業(yè)和產品質量始終處于受控狀態(tài)的活動質量始終處于受控狀態(tài)的活動持續(xù)工藝確認驗證在標準操作規(guī)程范圍內（或超出），由工藝參在標準操作規(guī)程范圍內（或超出），由工藝

4、參數的上、下限和相關因素組成的一個或一系列數的上、下限和相關因素組成的一個或一系列條件。與理想條件相比時，最差條件使產品或條件。與理想條件相比時，最差條件使產品或者生產工藝失敗的幾率為最大，這樣的條件不者生產工藝失敗的幾率為最大，這樣的條件不一定導致產品或生產工藝的失敗一定導致產品或生產工藝的失敗最差條件為證明工藝在設定參數范圍內能有效穩(wěn)定地為證明工藝在設定參數范圍內能有效穩(wěn)定地運行并生產出符合預定質量標準和質量特性藥運行并生產出符合預定質量標準和質量特性藥品的驗證活動品的驗證活動工藝驗證驗證狀態(tài)保持的主要手段預防性維護保養(yǎng)(設備)校驗(設備)變更控制（質量保證）產品年度回顧（質量保證）再驗證

5、管理（質量保證、驗證管理）生產過程控制(物料采購、生產管理、質量控制)GMP中條款的變化2011年3月1日執(zhí)行的GMP中確認與驗證第七章共12條（138條-149條）2015年12月1日執(zhí)行的GMP附錄中確認與驗證第十個附錄，共10章共54條確認與驗證的對象確認的對象:廠房、設施、設備和檢驗儀器驗證的對象:操作規(guī)程（或方法）、生產工藝或系統在此意義上，確認是驗證的一部分確認VS驗證驗驗 證證確認確認驗證總計劃-驗證方針所有上市銷售的產品都應經過一系列相關驗證，以確保工藝的重現性和可靠性，且按照相應的法規(guī)進行生產對產品質量、安全、純度或效力有重要影響的生產工藝、清潔程序、生產中使用的分析檢測方法

6、、儲存和銷售必須經過驗證，與上述相關使用的設備、廠房、設施及公用系統必須經過確認驗證總計劃-驗證分類檢驗方法的確認設備及公用工程系統確認工藝驗證清潔驗證運輸確認驗證總計劃-驗證常用方法前驗證同步驗證回顧性驗證再驗證驗證總計劃-驗證實施時間按照管理要求首次進行的發(fā)生變更、偏差等事件，經評估需再驗證的驗證周期到期后或經回顧發(fā)現驗證狀態(tài)發(fā)生漂移的實施再驗證設備確認設備確認V-model模式模式風險評估項目確認計劃用戶/系統需求功能文件設計文件設計確認接受測試安裝確認運行確認性能確認變更控制系統使用與維護驗證新項目需求 用戶需求用戶需求 風險分析風險分析 項目與確認計劃項目與確認計劃 設計確認設計確認

7、 工廠測試工廠測試 安裝確認安裝確認 運行確認運行確認 性能確認性能確認URS及供應商書面反饋表應在簽署合同前完成設備確認的時序性設備確認的時序性用戶用戶/ /系統需求文件系統需求文件 用戶需求（URS）由變更引發(fā)。 URS是用戶對該設備/系統的具體輸出要求（質量、容量、能力等）的詳盡描述。用戶需求定義了該項目（設備）的任務及關鍵標準，是后續(xù)性能確認時要檢驗的內容。 URS是設備/系統的設計依據，決定了設備/系統的性能。 URS是驗證活動的源頭，同時也是性能確認的依據。URS起草需要考慮2設備/系統相關國家及行業(yè)標準3產品工藝及企業(yè)內控標準1中國藥品生產質量管理規(guī)范URS起草的SMART原則T

8、-Traceability URS中每個需求都能夠通過設計和測試進行追蹤。R-Repeat URS中每個需求的測量結果可以重復測得；A-Achievable URS中每個需求都應該能夠實現的、清楚和明確的；M-Measurable URS中每個需求都能通過測試或確認來證實該設備是否滿足用戶的需求；S-Specification URS中每個需求應該具有具體的標準；SMART6:04設備使用單位起設備使用單位起草用戶需求草用戶需求URS（注：（注：URS由各由各部門審核質量部部門審核質量部批準后方可開始批準后方可開始招標）招標）向向潛在供應商潛在供應商發(fā)出標書發(fā)出標書(含含URS)3家以上供應商

9、家以上供應商投標（要有商業(yè)投標（要有商業(yè)標書和技術標書標書和技術標書且技術標應讓質且技術標應讓質量部審核）量部審核）評標。對評標。對URS提提出的技術要求讓出的技術要求讓所有投標供應商所有投標供應商進行一一反饋，進行一一反饋，并加蓋公章（選并加蓋公章（選擇合格供應商）擇合格供應商）簽訂供貨合同簽訂供貨合同設備設備/工程確認合工程確認合格后方可投入使格后方可投入使用用設備購買流程設備購買流程L3D“3D”規(guī)則更符合潔凈流體工藝系統的微生物控制要求，其中L 的含義變更為“流動側主管網管壁到支路盲板(或用點閥門中心)的距離”設計確認涵蓋了從最初的概念提出直到簽署定購合同前各種文件評估,完善的設計確認

10、及工程技術設計是保證用戶需求及設備/系統功效得以實現的基礎。在設計階段形成的設計圖紙、技術要求、材料清單等文件應得到相關部門審批，質量受控的文件應得到質量保證部的簽字認可質量源于設計質量源于設計安裝確認證實設備各單元的正確制造與安裝，相關公用系統符合最終確定的設計確認的要求并正確連接，工具及零件符合要求。是設備開始操作前的質量檢查文件安裝確認一般是靜態(tài)測試，是按照設計確認技術文件對實際安裝結果的確認。必要的規(guī)程/維護文件及培訓，相應的記錄及設備日志的確認包含在該過程中安裝確認至少包括以下方面：安裝確認至少包括以下方面： 根據最新的工程圖紙和技術要求，檢查設備、管道、公用設施和儀器的安裝是否符合

11、設計標準 收集及整理（歸檔）由供應商提供的操作指南、 維護保養(yǎng)手冊； 相應的儀器儀表應進行必要的校準運行確認是確認所有可能影響產品質量的設備在各個方面都在預期范圍內運行。是對設備特性的動態(tài)測試測試應包括空載及負載運行，運行上下限實驗及最差條件試驗，以證實設備的能力滿足該生產檢測的需求 運行確認至少包括以下方面：根據設施、設備的設計標準制定運行測試項目試驗/測試應在一種或一組運行條件之下進行，包 括設備運行的上下限，必要時選擇“最差條件”性能確認是證實設施、系統和設備在聯機的狀態(tài)下可以在已批準的流程、方法和產品標準基礎上可以重復的有效的進行運轉，有符合預先設定標準的輸出性能確認應當根據已有的生產

12、工藝、設施和設備的相關知識制定性能確認方案，使用生產物料、適當的替代品或者模擬產品來進行試驗/測試性能測試要考慮以下內容：u關鍵參數u測試條件，包括運行的上限和下限測試 u可接受標準u關鍵指標的測試步驟及方法 設備再確認已經過驗證的設備或系統在使用一個階段后，旨在證實已驗證狀態(tài)未發(fā)生漂移而進行的驗證。根據再確認原因，設備再確認主要分2種類型：由于變更引發(fā)的改變性再確認、周期性再確認。 設備停用12月以上重新啟用前應進行設備再確認，對設備安裝及各項功能重新進行測試（可依據該設備最初驗證文件涉及的測試內容），確保啟用后的設備狀態(tài)仍滿足生產/檢驗要求。一般情況：設備確認的周期一般為三年，但個別設備需

13、要每年進行一次確認，如：高壓蒸汽滅菌器、恒溫恒濕箱、干熱滅菌類設備等；高效過濾器應每年進行一次檢漏確認。但是：設備使用一定周期后，相同設備及不同設備其性能漂移的程度可能有所不同，因此所有設備其實際確認周期應該依據風險評估的結果確定，并在驗證總計劃中予以體現。工藝驗證應當證明一個生產工藝按照規(guī)定的工藝參數能夠持續(xù)生產出符合預定用途和注冊要求的產品工藝驗證應當包括首次驗證、影響產品質量的重大變更后的驗證、必要的再驗證以及在產品生命周期中的持續(xù)工藝確認，以確保工藝始終處于驗證狀態(tài)驗證實施前工藝驗證方案應批準；企業(yè)通常應當至少進行連續(xù)三批成功的工藝驗證。對產品生命周期中后續(xù)商業(yè)生產批次獲得的信息和數據

14、，進行持續(xù)的工藝確認工藝驗證的參數一定要在設備確認、工藝規(guī)程等許可的范圍內；工藝驗證方案的設計應考慮工藝性能的最差條件；原輔料變更（原輔料供應商變更，可能影響工藝過程的物理性質變更，如密度、粘度、粒度分布等）；工藝過程變更（如混合時間、干燥時間等）；主要設備變更（如更換壓片機），即使相同規(guī)格型號的設備替換也需要工藝再驗證；生產區(qū)變更或支持系統變更（如生產區(qū)重新布置等）定義：有文件和記錄證明所批準的清潔SOP能夠有效的清潔設備，使之符合藥品生產要求最核心的目的：控制交叉污染（100%假藥）的風險最根本的思路：風險評估、驗證、持續(xù)監(jiān)控風險（管理的重要性）怎樣才能洗干凈(清潔SOP)怎樣才算洗干凈(

15、可接受標準)是不是洗干凈就可以了(風險評估、持續(xù)性監(jiān)控)l設備使用情況 綜 合 考 慮l所使用的清潔劑和消毒劑l取樣方法和位置以及相應的取樣回收率l殘留物的性質和限度l殘留物檢驗方法的靈敏度等因素清潔方法開發(fā)清潔分析方法驗證與確認清潔驗證狀態(tài)的持續(xù)維護清潔驗證實施階段清潔驗證方案準備階段在清潔驗證中，不能采用反復清洗“至清潔”的方法。目視檢查是一個很重要的標準，但通常不能作為單一可接受標準使用。驗證實施前驗證方案應批準；設備使用應在清潔驗證結論許可的范圍內，比如設備使用后到開始清潔的最長放置時間，設備清潔后到開始使用的最長放置時間，效期內可以生產的最大批次等，超出范圍要以偏差進行評估；清潔驗證

16、方案的設計應考慮清潔SOP的最差條件；6:04已驗證的清潔規(guī)程發(fā)生可能對清潔效果有影響的改變時，需要按照變更控制規(guī)程進行。清潔驗證完成后，應定期對清潔效果進行監(jiān)測。一般情況下，要求至少半年進行一次。監(jiān)測數據可作為是否需要進行再驗證的評估依據之一。同時清潔驗證應當考慮進行周期性的再驗證。CIP 清洗應最長 3 年進行一次評估，以確認是否需要進行再驗證；手工清洗應最長 2 年進行一次評估，以確認是否需要進行再驗證。驗證結果的用途確認工藝規(guī)程確認操作規(guī)程四四 偏差、變更處理流程偏差、變更處理流程6:04是指對批準的指令（生產工藝規(guī)程、崗位S0P、和標準操作規(guī)程等）或規(guī)定的標準的偏離（ICHQ7a)。

17、是指在產品檢驗、生產、包裝或存放過程中發(fā)生的任何偏離批準的規(guī)程、處方、質量標準、趨勢、設備或參數的非計劃性差異。偏差可能會影響生產物料的純度、強度、質量、功效或安全性，也可能影響用于生產、貯藏、產品分發(fā)及法規(guī)的符合性、已驗證的設備或工藝。指即將準備上市或已獲準上市的藥品在生產、質量控制、使用條件等諸多方面提出涉及來源、方法、控制條件等方面發(fā)生的變化。這些變化可能影響藥品安全性、有效性和質量可控性。是為了改的目的而提出的對藥品生產和管理全過程的某項內容的變化。偏差偏差變更變更驗證變更與偏差的關系驗證偏差是無計劃的變更；驗證變更是有計劃的偏差。糾正預防措施（CAPA） 糾正措施：糾正措施：為了消除導致已發(fā)現的不符合或其他不良狀況的原因所采取的行動 ； 預防措施：預防措施：為了消除可能導致潛在的不符合或其他不良狀況的誘因所采取的行動。驗證偏差處理流程發(fā)現偏差發(fā)現人報告驗證協調員或驗證小組成員制定應急措施并填寫偏差處理單