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1、殼聚糖止血材料的制備及性能評(píng)價(jià)韋其全 潘峰 劉坤 材料學(xué)院2005級(jí)指導(dǎo)教師:李保強(qiáng)一、課題研究目的在日常生活中突發(fā)性事故的急救治療,在醫(yī)院對(duì)病人的手術(shù)過程中的創(chuàng)傷止血,特別是戰(zhàn)爭(zhēng)中受傷戰(zhàn)士的救護(hù),病患者的局部快速且有效的止血非常重要。因?yàn)槲词芸刂频某鲅菍?dǎo)致突發(fā)事故,術(shù)中大出血或戰(zhàn)場(chǎng)傷亡的主要原因。在伊拉克戰(zhàn)爭(zhēng)中,戰(zhàn)場(chǎng)上有50%陣亡人員是由于出血過多導(dǎo)致的。盡早的控制出血成為降低患者傷亡的最佳策略。創(chuàng)傷止血材料是應(yīng)用于創(chuàng)傷出血救治,是平戰(zhàn)時(shí)救護(hù)常用的物品,創(chuàng)傷止血材料的研究對(duì)于戰(zhàn)創(chuàng)傷救治具有重要意義,臨床常用的止血材料如止血紗布、止血繃帶存在著局限性:如止血時(shí)間較長(zhǎng)、易與傷口粘連而不易換藥、

2、對(duì)傷口的感染和化膿無能為力??焖僦寡凸δ苄灾寡獙⑹俏磥碇寡幬锇l(fā)展的方向。目前,以殼聚糖為原料的止血材料正成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)之一。我們希望通過對(duì)近年來國(guó)內(nèi)外研制的新型快速止血材料的成分和止血機(jī)制的研究,制備一種高效的快速止血材料。二、課題背景美國(guó)HemCon公司推出的以凍干殼聚糖為基質(zhì)的止血繃帶(HemCon Bandage)能迅速止住大量出血,這種已消毒的繃帶的柔韌性好, 可供軍隊(duì)?wèi)?zhàn)斗時(shí)使用, 甚至在極其惡劣的天氣和地形亦可使用, 它可使傷口形成結(jié)實(shí)的有粘附性的血塊, 然后轉(zhuǎn)運(yùn)傷員。美國(guó)俄勒岡州的薩姆醫(yī)療產(chǎn)品公司以其從蝦殼中提取出來的一種顆粒狀混合物CLEOX命名的CLEOX止血粉,能迅

3、速止住動(dòng)脈出血,再出血率為零。殼聚糖基止血材料在制備與性能檢驗(yàn)方面存在以下問題:首先單一組分殼聚糖止血材料存在效果不顯著;其次殼聚糖或殼聚糖/膠原、殼聚糖/明膠復(fù)合膜的柔韌性差,且存在成膜率低的問題;最后很少文獻(xiàn)報(bào)道了止血材料的力學(xué)性能,而這恰恰直接關(guān)系到使用止血材料時(shí)的可操作性(如拉伸或延展性能)。李保強(qiáng)等研究表明,殼聚糖/羧甲基殼聚糖混合能成功制得止血薄膜,但存在機(jī)械性能不理想,止血評(píng)價(jià)不完善等問題。 基于殼聚糖止血材料的現(xiàn)狀和問題,我們提出了通過溶液澆注制備甘油改性的CS/CMCS復(fù)合載藥膜的方法,其中通過加入甘油以改善復(fù)合膜的柔韌性,加入酚磺乙胺為促進(jìn)止血?jiǎng)?,研究止血?jiǎng)?duì)復(fù)合止血膜的力

4、學(xué)性能的影響,最后采用兔子耳朵出血模型評(píng)價(jià)復(fù)合止血材料效果。三、課題研究主要內(nèi)容1. 原料殼聚糖、羧甲基殼聚糖(青島海匯生物工程有限公司)、乙酸(天津)、甘油、酚磺乙胺(新鄉(xiāng))、新西蘭大白兔(購(gòu)于哈爾濱獸研所)2. 復(fù)合膜制備過程1) 用電子天平稱取4g殼聚糖(CS),將其溶于200ml的2%醋酸溶液,進(jìn)行機(jī)械連續(xù)攪拌2h左右使其充分溶解,然后靜置數(shù)小時(shí)脫泡;2) 用電子天平稱取4g羧甲基殼聚糖(CMCS),將其溶于200ml蒸餾水,進(jìn)行機(jī)械連續(xù)攪拌2h左右使其充分溶解,然后靜置脫泡;3) 配置質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為10%,15%,20%,25%,30%的甘油50ml;4) 將上述三種溶液按16:4:

5、5混合,并滴加4%的鹽酸調(diào)節(jié)pH為3左右,攪拌至澄清。5) 在步驟1.4中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為0.5%,1.0%,1.5%的酚磺乙胺注射液;6) 采用溶液澆注膜的方法,將約40ml的混合液注入模具中,放入53的電熱鼓風(fēng)干燥箱中56小時(shí),分別獲得殼聚糖/羧甲基殼聚糖復(fù)合膜或載藥的殼聚糖/羧甲基殼聚糖復(fù)合膜。3. 復(fù)合膜的成膜理論研究研究了甘油對(duì)成膜的影響,分析了在成膜過程中的重要作用。4. 復(fù)合膜力學(xué)性能測(cè)試根據(jù)塑料薄膜拉伸性能試驗(yàn)方法(GB13022-91),將試樣剪成如圖1所示的啞鈴形狀(總長(zhǎng)115mm),用螺旋測(cè)微器測(cè)量試樣厚度。然后將試樣放置在試驗(yàn)環(huán)境下12h后開始試驗(yàn)。在電子萬能材料實(shí)驗(yàn)

6、機(jī)(島津電子萬能拉力機(jī))上,選用拉伸模式,測(cè)試速度25mm/min,拉伸標(biāo)距80mm,測(cè)定試樣的拉伸強(qiáng)度、斷裂伸長(zhǎng)率和模量。若試樣斷裂位置不在中間區(qū)域內(nèi),則數(shù)據(jù)無效,應(yīng)重新實(shí)驗(yàn),每個(gè)比例取七組有效數(shù)據(jù),取平均值。 圖1啞鈴形試樣圖2拉斷后的試樣5. 復(fù)合膜中的含水量測(cè)定將復(fù)合膜放置在試驗(yàn)環(huán)境下24h以上后開始試驗(yàn)。1) 選擇尺寸為100mm*50mm膜。在電子天平上量出其初始質(zhì)量;2) 放入電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱,保持恒溫53;3) 每5分鐘測(cè)量一次復(fù)合膜樣品的質(zhì)量并記錄,當(dāng)質(zhì)量變化不大時(shí)(約30分鐘后),時(shí)間間隔選為10分鐘4) 當(dāng)復(fù)合膜質(zhì)量不再改變時(shí),實(shí)驗(yàn)結(jié)束,依據(jù)公式(1)計(jì)算不同甘油含量的

7、復(fù)合膜含水率。(1),(其中W0為樣品初始質(zhì)量,Wt為t時(shí)刻樣品重量)6. 復(fù)合膜的止血評(píng)價(jià)6.1 全血凝固時(shí)間用8號(hào)針頭刺破兔子耳朵,吸取4ml的兔子靜脈血液,將0.5ml新鮮的靜脈血液涂覆在不同組分的殼聚糖/羧甲基殼聚糖止血膜表面,1min后將膜傾斜45度,直到血滴不流動(dòng)為止,記錄全血凝固時(shí)間。6.2 止血膜出血?jiǎng)?chuàng)面的止血時(shí)間利用解剖刀在新西蘭大白兔上切出1×1cm2的耳部靜脈出血?jiǎng)?chuàng)面和1×1cm2耳部動(dòng)脈出血?jiǎng)?chuàng)面,用不同比例的止血膜處理創(chuàng)面,記錄止血膜的止血時(shí)間和創(chuàng)傷愈合情況。四、結(jié)論(成果介紹)1. 復(fù)合膜外觀性質(zhì)采用溶液澆注的方法可獲得淺黃色的殼聚糖/羧甲基殼聚糖

8、復(fù)合膜,其厚度為30-50um。加入甘油后,復(fù)合膜柔韌性顯著增加,且含量越高復(fù)合膜柔韌性增加,可以對(duì)折。此外甘油引入復(fù)合膜內(nèi),使其透明性增加。ABC圖3 不同甘油含量的殼聚糖/羧甲基殼聚糖復(fù)合膜(a,0%,b,10%,c, 30%)表1 復(fù)合膜柔韌性比較甘油含量(wt%)顏色柔韌性0白色、不透明差、很脆、干燥時(shí)易開裂,成品率為零10淺黃色、半透明較差、干燥和取膜時(shí)易碎,成品率較低低30淺黃色、透明柔軟,韌性好,可對(duì)折2. 復(fù)合膜的成膜理論研究含多羥基甘油的沸點(diǎn)(290),可與水以任何比例混溶,能降低水的冰點(diǎn)。有極大的吸濕性。甘油的飽和蒸汽壓:0.017kPa at 25;1.18kPa at

9、81;而水的飽和蒸汽壓:2.63kPa at 22;49.22 kPa at 81。在膜烘干過程中(溫度為50-60),根據(jù)蒸汽壓的數(shù)據(jù)可知甘油的揮發(fā)可以忽略;即干燥過程是基于水和乙酸的揮發(fā)。這相當(dāng)于干燥過程改變了溶劑組成,使溶劑內(nèi)甘油含量逐漸增加,從而降低了溶劑的介電常數(shù)(圖)。殼聚糖在低介電常數(shù)介質(zhì)中的溶解度降低,使殼聚糖/羧甲基殼聚糖溶液逐步逼近臨界凝膠點(diǎn),促使溶液轉(zhuǎn)變?yōu)槟z。隨著水的揮發(fā)進(jìn)行,使溶劑的介電常數(shù)逐漸減小;另外混合酸的揮發(fā)使質(zhì)子化的殼聚糖去質(zhì)子化。溶劑介電常數(shù)和殼聚糖去質(zhì)子化均降低了殼聚糖分子鏈的表觀電荷密度,促使殼聚糖分子鏈凝聚,并使殼聚糖內(nèi)殘留的乙?;饾u形成疏水區(qū)域和

10、分子間氫鍵。介電常數(shù)改變意味著殼聚糖分子鏈表觀電荷密度減低,易于形成凝膠。圖4 甘油/水溶液的介電常數(shù)與溶劑組成之間的相互關(guān)系由于殼聚糖或殼聚糖/羧甲基殼聚糖膜的柔韌性差,易脆斷,無法滿足止血材料所要求的機(jī)械強(qiáng)度?;诟稍镞^程中溶劑組成改變的規(guī)律,提出加入甘油,促使在干燥過程中形成溶液-凝膠-膜的轉(zhuǎn)變。隨著干燥過程進(jìn)行,不斷變化的甘油含量調(diào)節(jié)了溶劑的介電常數(shù),因此甘油在復(fù)合膜中起到介電常數(shù)調(diào)節(jié)劑的作用。復(fù)合膜的透明性主要依賴于復(fù)合膜組分的相容性,未添加甘油的復(fù)合膜在干燥過程中發(fā)生明顯的相分離過程,而甘油引入后,出現(xiàn)的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變延緩發(fā)生相分離程度,故添加的甘油的復(fù)合膜更加透明。3. 復(fù)合膜力

11、學(xué)性能圖5 甘油含量對(duì)復(fù)合膜的拉伸強(qiáng)度的影響圖6 甘油含量對(duì)復(fù)合膜的斷裂伸長(zhǎng)率的影響圖7 甘油含量對(duì)復(fù)合膜的模量的影響甘油的引入不但顯著改善了殼聚糖/羧甲基殼聚糖復(fù)合膜的柔韌性和透明性,它對(duì)復(fù)合膜的力學(xué)性能影響顯著。圖5、圖6和圖7分別為甘油含量對(duì)復(fù)合膜拉伸強(qiáng)度、斷裂伸長(zhǎng)率及其模量的影響。圖5顯示隨著甘油含量的增加,復(fù)合膜的拉伸強(qiáng)度呈下降的趨勢(shì)。甘油含量的增大,也使復(fù)合膜的斷裂伸長(zhǎng)率大大增加。甘油含量為30%的復(fù)合膜其斷裂伸長(zhǎng)率約是含量為10%的復(fù)合膜的10倍(見圖6)。圖7顯示甘油含量的降低,彈性模量迅速增加,膜的抗變形能力增加,但脆性增大。即隨著甘油含量的增加,盡管拉伸強(qiáng)度降低,但膜的柔韌

12、性大幅提高,這將使得復(fù)合膜的成品率大大提高。綜合上述考慮,甘油的最佳百分比為15%-25%。因此甘油在復(fù)合膜中起到增塑劑的作用,并使復(fù)合膜韌性顯著增加。由于甘油具有較大的吸濕性能,在藥品中經(jīng)常用作溶劑或潤(rùn)滑劑。復(fù)合膜含水率是影響復(fù)合膜力學(xué)性能的主要因素。隨著復(fù)合膜內(nèi)甘油含量增加,含水率也從10%增加到24%。甘油的存在使復(fù)合膜可以保存較多水分,從而使膜的延展性大幅增加。因此,甘油在復(fù)合膜中起到了保水劑作用。圖8 不同甘油含量的復(fù)合膜含水率4. 酚磺乙胺對(duì)膜性能的影響酚磺乙胺(C10H17NO5S,分子量263.31)是一種包含磺酸基的鹽(圖9)。酚磺乙胺在水溶液中可產(chǎn)生陰離子磺酸根,這將陽離子

13、殼聚糖提供離子交聯(lián)的可能。此外它能促使血小板循環(huán)量增加,增強(qiáng)血小板聚集性及粘附性,縮短凝血時(shí)間,加速血塊收縮。適用于預(yù)防和治療外科手術(shù)出血過多,是一種理想的止血添加劑。對(duì)含酚磺乙胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為0.5%,1.0%,1.5%的復(fù)合膜進(jìn)行力學(xué)性能測(cè)試,圖10、圖11、圖12分別為不同甘油/酚璜乙胺比例的復(fù)合膜的力學(xué)性能圖,從中可以得出結(jié)論:加入酚璜乙胺不會(huì)明顯降低復(fù)合膜的力學(xué)性能,符合實(shí)際操作所需要的強(qiáng)度。圖9 酚璜乙胺分子式圖10 不同甘油/酚璜乙胺比例對(duì)復(fù)合膜模量的影響 圖 11不同甘油/酚磺乙比例胺對(duì)復(fù)合膜拉伸強(qiáng)度的影響圖12 不同甘油/酚璜乙胺比例對(duì)復(fù)合膜模量的影響5. 復(fù)合膜止血性能評(píng)價(jià)

14、5.1 復(fù)合膜處理靜脈和動(dòng)脈出血?jiǎng)?chuàng)面在動(dòng)物試驗(yàn)中,我們對(duì)酚磺乙胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為0,0.5%,1.0%的復(fù)合膜進(jìn)行止血評(píng)價(jià)。在血液接止血膜時(shí),不需要進(jìn)行壓迫,我們就可以馬上看到止血膜迅速吸附在血液上,血液中水分被吸收,止血膜皺起成波浪狀。隨后血液凝固,止血迅速。圖13 兔子耳部出血?jiǎng)?chuàng)面的模型 圖14 止血前 圖15 實(shí)施載藥的甘油改性的復(fù)合膜處理通常兔子自身出血后大約240s后能夠自行止血,這會(huì)造成自身大量的血液流失,并會(huì)危機(jī)生命。而采用殼聚糖/羧甲基殼聚糖復(fù)合膜干預(yù)出血后,其止血時(shí)間縮短為70s或120s。引入0.5wt%的酚磺乙胺后,其止血時(shí)間進(jìn)一步縮短了26%和48%,均在52-63s內(nèi)實(shí)

15、現(xiàn)止血。隨著酚磺乙胺增加到1wt%,復(fù)合膜止血時(shí)間為110s左右,比未干預(yù)止血縮短1/2。因此止血添加劑酚磺乙胺確實(shí)起到了提高止血性能的效果。表3 1×1cm2靜脈出血傷口的止血時(shí)間甘油含量(wt%)酚磺乙胺含量(wt%)平均止血時(shí)間(s)15070150.552151110250120250.563251112組織靜脈出血相對(duì)來說容易處理,而動(dòng)脈出血通常的止血材料基本無能為力。采用載藥量為0.5%的15%甘油改性的殼聚糖/羧甲基殼聚糖復(fù)合膜處理兔子耳部動(dòng)脈出血實(shí)驗(yàn)表明,在血液與復(fù)合膜接觸后,膜吸水發(fā)生收縮,在沒有施加壓力情況下,其止血時(shí)間為123s。成功止血后,隨著時(shí)間延長(zhǎng),出血點(diǎn)

16、血液逐步變黑,結(jié)痂。abcd圖16 不同時(shí)間的兔子耳部動(dòng)脈出血?jiǎng)?chuàng)面,1min(a),2min(b),12h(c),12h(d)綜上所述,引入合適比例的甘油可有效地增加復(fù)合膜的斷裂伸長(zhǎng)率約6-8倍;引入合適比例的酚磺乙胺不但可以賦予復(fù)合膜快速止血的能力,而且還可通過離子交聯(lián)作用提供復(fù)合膜的拉伸強(qiáng)度。通過對(duì)各比例復(fù)合膜力學(xué)性能的測(cè)定可得:甘油的最佳百分比為15%-25%。五、經(jīng)費(fèi)使用情況表4 經(jīng)費(fèi)支出明細(xì)表支出項(xiàng)目用途總價(jià)(元)論文發(fā)表論文版面費(fèi)900材料費(fèi)藥品,原材料等購(gòu)買500設(shè)備費(fèi)購(gòu)買攪拌機(jī)一臺(tái)300測(cè)試費(fèi)止血測(cè)試,XRD測(cè)試300合計(jì):2000(元)六、問題、體會(huì)與收獲一年的科技創(chuàng)新項(xiàng)目接

17、近尾聲了,回頭看看我們走過的路,留下了太多的酸辛。同時(shí),也讓我們認(rèn)識(shí)了很多問題,收獲不少。這次的創(chuàng)新課題,讓我們第一次真正的走進(jìn)了實(shí)驗(yàn)室。找出問題,分析問題,解決問題,想盡一切可以實(shí)施的方法去克服我們面臨的困難。我們得到了很大的鍛煉,為以后我們以后從事科研工作打下了良好的基礎(chǔ)?,F(xiàn)將問題總結(jié)如下:1. 基本的實(shí)驗(yàn)操作知識(shí)掌握不牢,或者說是死記硬背根本不能靈活運(yùn)用于實(shí)際操作;2. 沒有良好的試驗(yàn)習(xí)慣,比如實(shí)驗(yàn)儀器的清洗,試驗(yàn)臺(tái)的收拾等;3. 缺少項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn),對(duì)整體的把握不是很好,缺少大局觀。當(dāng)然,以上是我們的問題所在,也是我們的收獲所在。我想,在今后的科研工作中,我們?cè)俨粫?huì)出現(xiàn)類似的問題。七、建議本

18、科生科技創(chuàng)新項(xiàng)目能夠很好的激起在校大學(xué)生對(duì)科學(xué)研究的興趣,培養(yǎng)大學(xué)生科技創(chuàng)新意識(shí)及動(dòng)手能力,為今后的科研工作打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。所以我們希望這個(gè)計(jì)劃能夠一直進(jìn)行下去。八、結(jié)束語與致謝本科生科技創(chuàng)新,對(duì)于我們來說是一個(gè)非常難得的機(jī)會(huì),小組三位同學(xué)在李保強(qiáng)老師的指導(dǎo)下開始了這個(gè)全新的課題。在老師的指導(dǎo)下,我們掌握了分析問題、解決問題的思想和方法,這為以后我們以后從事科研工作打下了良好的基礎(chǔ)。值此課題完成之際,謹(jǐn)向尊敬的李保強(qiáng)老師表示最誠(chéng)摯的感謝和最崇高的敬意。九、參考文獻(xiàn)1李保強(qiáng),方一帆,王峰等新型快速止血材料的止血評(píng)價(jià)與止血機(jī)制、實(shí)驗(yàn)技術(shù)與管理,2007, 7,51-54.2羅雄明一種新型藥用止血膜材料的制備及性質(zhì)研究重慶:重慶大學(xué)

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