牙周炎癥中各類病原與宿主的相互作用

1、牙周炎癥中各類病原與宿主的相互作用Interactions between the pathogens and host in periodontitis揭穎慧1束為2南京醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院江蘇省中醫(yī)院口腔科【摘要】 牙周病是由菌斑微生物引起的牙周組織炎癥破壞性疾病。炎癥反應(yīng)和過度的免疫應(yīng)答是引起牙周組織破壞的主要原因。本文主要探討致病菌與宿主間的相互作用。致病菌侵入牙周組織后，宿主啟動(dòng)免疫防御應(yīng)答， 清除致病菌。然而，某些致病菌能夠逃避宿主的防 御機(jī)制，引起慢性炎癥反應(yīng)和過度免疫應(yīng)答，最終導(dǎo)致牙周組織的損傷和破壞?！娟P(guān)鍵詞】牙齦炎，牙周炎，牙菌斑，免疫防御，免疫逃逸牙周病是由菌斑微生物引起的

2、牙周組織炎癥破壞性疾病，包括牙齦炎和牙周炎兩大類。牙齦炎是發(fā)生在牙齦組織的炎癥，主要表現(xiàn)為紅、腫、探診出血、病變可逆，不存在牙槽骨的破壞。牙齦炎在人群中廣泛存在，超過90%的成年人患有不同程度的牙齦炎癥1。牙周炎病理情況則較為嚴(yán)重，表現(xiàn)為牙周組織的損傷，牙槽骨的破壞。牙周炎不僅是發(fā)病率較高 的口腔疾病，也是全身其他系統(tǒng)疾病如糖尿病，心血管疾病，肺部疾病，早產(chǎn)等的危險(xiǎn)因素3,4。牙周病的病因牙周病是由多因素造成的。 菌斑微生物是牙周炎癥產(chǎn)生的始動(dòng)因子?？谇恢杏?50種菌斑微生物5,6,究竟哪一種或者哪一群微生物是牙周病的致病菌仍不是很清楚。關(guān)于牙周病的病因，近年來形成了三大主要學(xué)說7,8。最早提

3、出的非特異性菌斑學(xué)說認(rèn)為牙周病是由于非特異性細(xì)菌數(shù)量增多，微生物毒力增大引起的。之后，Loesche等提出了特異性菌斑學(xué)說，認(rèn)為口腔中大多數(shù)微生物群是正常菌群，只有少數(shù)具有毒力和能夠逃逸宿主的防御反應(yīng)的菌群對(duì)牙周病的發(fā)生發(fā)展起到關(guān)鍵作用。1999年Socransky等對(duì)齦下細(xì)菌進(jìn)行鑒別， 按照它們的聚集特性以及與牙周狀況的關(guān)系，分為6個(gè)主要微生物復(fù)合體，分別以紅、橙、黃、 綠、紫、藍(lán)表示。其中紅色復(fù)合體包括福賽擬桿菌、牙齦嚇咻單胞菌、齒垢密螺旋體；橙色復(fù)合體包括具核梭桿菌的牙周亞種、中間普氏菌、變黑普氏菌、微小消化鏈球菌等與牙周病密切相關(guān)10。生態(tài)菌斑學(xué)說57認(rèn)為非特異性細(xì)菌數(shù)量增多引起炎癥反

4、應(yīng)，從而改變了齦 下微環(huán)境使其更適合特異性菌群的生長，引起進(jìn)一步的炎癥反應(yīng)和組織微環(huán)境的變化，最終導(dǎo)致牙周組織的破壞性損傷。其他因素如遺傳、吸煙飲酒、壓力、糖尿病和AIDS等也會(huì)間接引起牙周炎癥11。研究表明雖然牙周炎的始動(dòng)因子是牙菌斑，但是牙周破壞并不是主要 由細(xì)菌直接引起的，而是由持續(xù)存在的免疫應(yīng)答和慢性炎癥反應(yīng)所導(dǎo)致12。機(jī)體的防御反應(yīng)細(xì)菌依靠菌毛與牙齦上皮細(xì)胞表面整合素向亞基相結(jié)合黏附在牙齦上皮表面，并入侵牙齦組織13。完整的牙齦上皮屏障是牙周組織的第一道防御線14,15。牙齦上皮處于不斷脫落和修復(fù)的過程中。當(dāng)牙齦上皮表面的衰老細(xì)胞以較快的速度脫落時(shí)，附著在上皮表面的細(xì)菌也隨之脫落，這

5、是牙齦上皮防御機(jī)制之一。同時(shí)，牙齦上皮分泌超過45種、有直接抗菌作用的抗微生物多肽(antimicrobial peptides, AMPs) 16,例如防御素、IL-37。AMPs是第一線抗菌免疫防御的重要組成部分，AMPs的缺失可以引起和加重牙齦炎和牙周炎。例如在柯士文癥候群的患者中，除了經(jīng)過骨髓移植的患者口腔牙周狀態(tài)正常，其他患者因?yàn)橹行粤＜?xì)胞缺乏IL-7而伴有嚴(yán)重的牙周炎17,18。細(xì)菌及其毒力因子如脂多糖、菌毛等與牙齦上皮細(xì)胞的相應(yīng)受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，啟動(dòng)AMPs、趨化因子和炎癥細(xì)胞因子等的表達(dá)。牙齦上皮細(xì)胞表達(dá)的模式識(shí)別受體(pattern recognition rec

6、eptors , PRRs)包括 Toll樣受體(Toll-like receptor , TLR ), NOD樣受 體(NOD like receptor, NLR ),清道夫受體等。TLR信號(hào)通過髓木分化因子 88 (myeloid differentiation factor88, MyD88 )依賴途徑和 MyD88非依賴途徑19,20向胞內(nèi)傳遞。除了 TLR3 ,其他TLRs都通過MyD88依賴通路激活細(xì)胞。MyD88與TLR胞內(nèi)段結(jié)合，形成TIR-MyD88復(fù)合物，隨之招募IL-1受體相關(guān)激酶(IRAK )復(fù)合體。IRAK4將IRAK1磷酸化 使其與TNF受體相關(guān)因子6 (TRAF

7、6)結(jié)合形成復(fù)合物，IRAK1- TRAF6復(fù)合物脫離并且激活 蛋白激酶 TGF-P活化激酶 1 (TAK1 ) 。 TAK1 能夠激活 NF- K B (nuclear factor- K B)和 MAPK 信號(hào)通路，通過轉(zhuǎn)錄、翻譯促進(jìn)炎癥因子的合成和分泌。MyD88非依賴途徑是某些TLR特有的信號(hào)通路：TRIF (TIR-domain-containing adapter-inducing in terferon- 3)是 TLR4胞內(nèi)接頭蛋 白，通過激活TANK結(jié)合激酶1從而激活干擾素調(diào)節(jié)因子3 (IRF-3)。TRIF信號(hào)通路對(duì)1型干擾素的表達(dá)至關(guān)重要21。牙周炎中主要發(fā)揮作用的TLR

8、s是位于細(xì)胞表面的TLR2和TLR4 。TLR2識(shí)別革蘭陽性菌肽聚糖，TLR4識(shí)別革蘭陰性菌上的脂多糖（LPS） 22。TLR2和TLR4通過激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路，能夠調(diào)節(jié) APMs （防御素和IL-37）的表達(dá)，牙齦嚇咻單胞菌的 脂多糖與TLR2結(jié)合能夠上調(diào)HBDs （human 及defensins） 23。同時(shí)，TLR2和TLR4信號(hào)調(diào)節(jié) 通路能夠調(diào)節(jié)蛋白多糖識(shí)別蛋白的表達(dá)22。NLRs位于細(xì)胞內(nèi)，其中NOD1和NOD2能夠識(shí)別肽聚糖，NACHT、LRR和NALP可被細(xì)菌釋放的穿孔素和細(xì)菌的RNA活化，隨之激活NF- kB從而激發(fā)免疫應(yīng)答24。牙齦上皮細(xì)胞產(chǎn)生的趨化因子IL-8沿結(jié)締組織

9、向致病菌處遞增，誘導(dǎo)并招募中性粒細(xì)胞游出毛細(xì)血管到牙齦組織中牙菌斑致病菌處，形成炎性細(xì)胞浸潤18, 25。免疫細(xì)胞的浸潤引起炎癥反應(yīng)，發(fā)揮吞噬作用，消滅細(xì)菌。中性粒細(xì)胞消滅牙周致病菌有兩種機(jī)制：依賴氧以及非依賴氧機(jī)制。依賴氧機(jī)制主要是通過超氧化物殺滅細(xì)菌。溶酶體中NADPH氧化酶和顆粒蛋白催化氧自由基的產(chǎn)生，如ROS,氯超氧化物。這些超氧化物通過破壞細(xì)菌磷脂雙分子層、滅活蛋白質(zhì)、損傷 DNA等方式殺滅細(xì)菌。中性粒細(xì)胞非依賴氧殺細(xì)菌機(jī)制涉及 到若干個(gè)顆粒酶。天青殺素 （hCAP）、抗菌肽IL-37、人類嗜中性粒細(xì)胞肽（“防御素卜乳鐵 蛋白、彈性蛋白酶和溶菌酶是中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的直接或間接的抗菌活動(dòng)

10、分子。顆粒酶最常見的抗菌機(jī)制是破壞細(xì)胞膜的完整性26。牙周炎的固有免疫應(yīng)答中，巨噬細(xì)胞只能吞噬牙周致病菌以及清掃正在死亡或者死亡的中性粒細(xì)胞，其他作用如抗原提呈的作用不能發(fā)揮 23。這些被活化的細(xì)胞也釋放促炎因子例如TNF, IL-1 , IL-8等介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。細(xì)菌及其產(chǎn)物也能夠激活補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生具有炎癥介質(zhì)作用的活性片段C3a和C5a。C3a和C5a可以與中性粒細(xì)胞表面的受體結(jié)合， 激發(fā)細(xì)胞釋放血管活性介質(zhì)， 增強(qiáng)血管通透 性，進(jìn)一步促進(jìn)中性粒細(xì)胞的遷出與浸潤，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)23。當(dāng)固有免疫應(yīng)答無法消滅細(xì)菌及其毒力因子，宿主啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答，包括細(xì)胞免疫和體液免疫。抗原提呈細(xì)胞將抗原提呈給

11、 CD4+T細(xì)胞，在不同細(xì)胞因子的作用下分化為不同 的T細(xì)胞27, 28。Th1細(xì)胞產(chǎn)生IFN-rIL-2 ,引起細(xì)胞免疫，極大地提高了吞噬細(xì)胞的吞噬 作用。Th2細(xì)胞主要分泌IL-5、IL-10和IL-4,輔助B細(xì)胞分化成熟形成漿細(xì)胞，產(chǎn)生抗體 IgG 和IgA,引起體液免疫?？贵w可以發(fā)揮調(diào)理作用以及抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用清除 細(xì)菌29, 30。Th17分泌的IL-17是強(qiáng)有力的促炎因子，能夠招募中性粒細(xì)胞，并且能促進(jìn) 成纖維母細(xì)胞、牙齦上皮細(xì)胞分泌炎癥因子IL-6、IL-1 3和IL-23 ,促進(jìn)炎癥應(yīng)答31, 32。宿主的適應(yīng)性免疫應(yīng)答與體內(nèi)的骨平衡密切相關(guān)。骨的重建與破壞是由成

12、骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間的相互平衡而調(diào)控的。骨細(xì)胞與免疫系統(tǒng)中的一些細(xì)胞共用同一套信號(hào)通路，意味著骨組織的重建與破壞和免疫系統(tǒng)緊密相關(guān)27。適應(yīng)性T細(xì)胞和免疫因子調(diào)節(jié) NF-KB受體 活化因子配體(receptor activator for nuclear factor- kB ligand, RANKL ) /骨保護(hù)蛋白(osteoprotegerin, OPG)的比例，從而影響破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的成熟分化56。例如，IL-17通過誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成支持細(xì)胞中RANKL的表達(dá)來促進(jìn)破骨細(xì)胞生成，Th17細(xì)胞表達(dá)RANKL ,參與破骨細(xì)胞的生成34。相反，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可以抑制牙周炎的形成。調(diào)節(jié)性

13、T 細(xì)胞通過分泌TGF-0、IL-10等發(fā)揮免疫抑制作用，即抑制效應(yīng)性T細(xì)胞的產(chǎn)生并促進(jìn) OPG的表達(dá)。OPG可以直接與RANKL結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制 RANK與相應(yīng)配體結(jié)合，進(jìn)而抑制破骨細(xì) 胞的分化成熟35。由此可知，機(jī)體過度的免疫應(yīng)答會(huì)干擾成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間的平衡 交流，骨的體內(nèi)平衡因此遭到破壞，造成骨組織的損傷33。細(xì)菌逃避宿主的防御反應(yīng)然而機(jī)體的防御反應(yīng)并不能清除所有的致病菌，有些細(xì)菌能夠逃避宿主的防御反應(yīng)，在牙周組織中持續(xù)存在。聯(lián)系口腔細(xì)菌對(duì)AMPs和中性粒細(xì)胞吞噬作用的敏感性的研究36,發(fā)現(xiàn)早期入侵的細(xì)菌與宿主防御系統(tǒng)處于相互平衡狀態(tài)，中期入侵的橙色復(fù)合體威脅宿主并誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生防御

14、反應(yīng)將其清除。相反，后期入侵的致病菌能夠抑制IL-8和AMPs并且抵抗AMPs的抗菌作用和吞噬細(xì)胞的吞噬作用。根據(jù)研究顯示，紅色復(fù)合物18和共生放線菌有免疫逃逸特征，這也是它們的致病機(jī)制之一。從結(jié)構(gòu)上來說，牙菌斑生物膜可以使細(xì)菌逃避齦溝液和唾液固有防御機(jī)制中防御素、抗體等抗菌物質(zhì)的殺菌作用27。牙菌斑生物膜是由相互接觸的微生物和自身合成的細(xì)胞內(nèi)聚 合物組成的三維結(jié)構(gòu)37,38。牙菌斑中的細(xì)菌相互接觸形成菌群。生物膜是牙菌斑的表面具有粘性和粘滯性的結(jié)構(gòu)，能夠防止菌群被分離成單獨(dú)的細(xì)菌游離在齦溝液中或者唾液中。同時(shí)，生物膜具有滲透性，允許新鮮的營養(yǎng)物質(zhì)通過，供給足夠的營養(yǎng)物質(zhì)維持細(xì)菌生存39。具有

15、免疫逃逸特征的細(xì)菌即紅色復(fù)合體能夠通過操縱和改變免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵部分來實(shí)現(xiàn)逃逸策略18,40。目前，對(duì)牙齦嚇咻單胞菌的免疫逃逸分子機(jī)制研究得比較透徹。牙齦嚇咻單胞菌產(chǎn)生牙齦素，脂多糖，血凝素，菌毛等毒力因子41。牙齦嚇咻單胞菌利用脂質(zhì) A磷酸脂酶和脫?；甘怪|(zhì) A脫磷酸化和四?；?，表達(dá)非典型的LPS分子。這種非典型的LPS分子作為TLR4的拮抗劑或者免疫惰性劑42,使致病菌逃避或者抑制 TLR4調(diào)節(jié)的抗菌 作用，例如抑制人類牙齦上皮細(xì)胞抗菌肽( 斷御素)的表達(dá)43。相反，牙齦嚇咻單胞菌 并不能在受體水平拮抗TLR2。但是，口腔致病菌能刺激TLR2與其他受體之間形成具有破壞 性的串聯(lián)通路，鈍化

16、 TLR2的抗菌應(yīng)答。細(xì)菌菌毛結(jié)合牙周組織細(xì)胞表面的TLR2,除了能激活MyD88依賴型通路產(chǎn)生抗菌肽和細(xì)胞因子，還能誘導(dǎo)另一條下游信號(hào)通路，即依次激活Rac1、PI3K、Cyt-1 ,最終反式激活 CR3,誘導(dǎo)形成TLR2-CR3串聯(lián)通路。理論上來說，細(xì)菌菌毛結(jié)合反式激活的CR3可以促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬作用，但是 CR3不能與強(qiáng)有力的抗菌機(jī)制聯(lián)系起來，因此不能促進(jìn)殺傷牙齦卟啉單胞菌44 。事實(shí)上，牙齦卟啉單胞菌的存活依賴反式激活的CR3,缺少CR3促進(jìn)宿主的殺菌作用。被激活的CR3與細(xì)菌菌毛結(jié)合后，活化胞內(nèi)信號(hào)ERK1/2 ,抑制IL-12 p35和p40的表達(dá)，阻止IL-12的產(chǎn)生45。而I

17、L-12是Th1分化和細(xì)胞 調(diào)節(jié)免疫中重要的組織因子，因此若IL-12的表達(dá)受到抑制就會(huì)阻止或減弱對(duì)牙齦嚇咻單胞菌的胞內(nèi)殺傷。牙齦卟啉單胞菌還可以攔截或破壞TLR2 信號(hào)通路來擾亂固有免疫應(yīng)答。牙齦口卜咻單胞菌釋放 C5轉(zhuǎn)化酶(牙齦素)將 C5分解為C5a,快速地產(chǎn)生大量 C5a。C5a與C5aR 結(jié)合，激活Gai-依賴性細(xì)胞內(nèi)Ca2+信號(hào)，從而協(xié)'同增強(qiáng)由 TLR2誘導(dǎo)的微弱的cAMP應(yīng)答，形 成了補(bǔ)體-TLR2 串聯(lián)信號(hào)通路46 。持續(xù)提高的cAMP 激活 cAMP 依賴的蛋白激酶A(cAMP-dependent protein kinaseA, PKA )從而滅活糖原合成激酶 3

18、 3 (GSK3B ),減少誘導(dǎo)型一 氧化氮合酶(iNOS)的產(chǎn)生，隨之NO含量減少，因此削弱了巨噬細(xì)胞對(duì)牙齦嚇咻單胞菌氧 依賴性殺菌作用。在巨噬細(xì)胞中，C5a-C5aR-通過調(diào)節(jié)ERK1/2信號(hào)，抑制IL-12P70的表達(dá)，從而下調(diào)IFN- % IL-23 (IL-12細(xì)胞因子家族)，幫助細(xì)菌躲避宿主的防御反應(yīng)47。除此之外，C5a-C5aR可以上調(diào)促炎因子的產(chǎn)生，例如IL-1&IL-6 , TNF-這些促炎因子可促進(jìn)破骨細(xì)胞產(chǎn)生骨再吸收細(xì)胞因子，破壞骨組織，引起炎性骨組織丟失47。因此C5aR不僅幫助細(xì)菌 躲避宿主的防御還引起骨組織的破壞。當(dāng)C5a缺失時(shí)，牙齦嚇咻單胞菌利用另一機(jī)制

19、來干涉依賴 TLR2 的抗菌作用。細(xì)菌菌毛與CXCR4 ( CXC chemokine receptor 4)結(jié)合使得細(xì)胞內(nèi)cAMP擴(kuò)增，激活下游依賴cAMP的PKA信號(hào)，PKA抑制菌毛與TLR2結(jié)合后激活的NF- k B信號(hào)通路。 因?yàn)镹O的產(chǎn)生依賴于NF-k胎號(hào)，所以抑制NO的殺傷作用48。同時(shí)，由于cAMP調(diào)節(jié)IL-10 合成過程中的轉(zhuǎn)錄環(huán)節(jié)，牙齦卟啉單胞菌菌毛與CXCR4 結(jié)合后上調(diào)IL-1049 ，從而抑制NO的合成，這是CXCR4保護(hù)牙齦嚇咻單胞菌免受 NO殺傷的又一機(jī)制50。TLR2-CR-3 、 C5aR-TLR2 、 CXCR4-TLR2 三條串聯(lián)通路能夠相互影響、共同發(fā)揮作

20、用，幫助牙齦嚇咻單胞菌逃避免疫防御。此外，通過抑制T細(xì)胞產(chǎn)生IFN- %從而抑制吞噬細(xì)胞的吞噬作用，細(xì)菌躲避免疫清除51 。牙齦卟啉單胞菌產(chǎn)生的牙齦素破壞宿主蛋白質(zhì)，黏附細(xì)胞， 對(duì)纖維蛋白有強(qiáng)親和力52 ， 也能夠干擾宿主免疫反應(yīng)，影響中性粒細(xì)胞作用，降解 LPS的受體CD14,干擾細(xì)胞對(duì)細(xì)菌的識(shí)別，幫助細(xì)菌逃避宿主的防御反應(yīng)53。其他細(xì)菌如齒垢密螺旋體在入侵牙齦上皮細(xì)胞后抵抗TLR9 調(diào)節(jié)的內(nèi)在降解作用54 。紅色復(fù)合體能夠抵御宿主的免疫應(yīng)答，但是未完全抑制炎癥反應(yīng)。因此， 紅色復(fù)合體改變了口腔微環(huán)境使其更適合致病菌的生長。炎癥液體為致病菌提供營養(yǎng)物質(zhì)，為其他牙周病菌提供生存環(huán)境。紅色復(fù)合體

21、持續(xù)地存活在宿主體內(nèi)，引起過度的慢性炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答。中性粒細(xì)胞在引起炎癥反應(yīng)的同時(shí)亦釋放組織損傷因子，包括彈性蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶類MMPs、超氧化ROS和炎癥因子。上述已描寫細(xì)胞免疫造成牙槽骨的丟失，而隨著致病菌不斷侵入以及牙周環(huán)境的改變，抗體的作用減弱甚至消失?？贵w失效使得體液免疫失效，B細(xì)胞失去抗原提呈功能，表面表達(dá)RANKL ，促進(jìn)破骨細(xì)胞的發(fā)育成熟，造成骨組織的破壞55 ?？偨Y(jié)牙菌斑細(xì)菌及毒力因子可以被牙齦上皮細(xì)胞的受體識(shí)別，激活胞內(nèi)信號(hào)通路，釋放趨化因子， 招募中性粒細(xì)胞，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。機(jī)體對(duì)細(xì)菌的防御反應(yīng)包括固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。其中起主要防御作用的是固有免疫應(yīng)答。

22、適應(yīng)性免疫應(yīng)答在清除病原的同時(shí)亦能造成骨組織的破壞。然而紅色復(fù)合體通過影響TLRs 信號(hào)躲避宿主的防御反應(yīng)，在口腔中持續(xù)存在，引起過度的免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，損傷牙周組織和牙槽骨，最終形成牙周破壞性炎癥。參考文獻(xiàn)：1. Hugoson A, Jordan T. Frequency distribution of individuals aged 200 years according toseverity of periodontal disease. Community Dent Oral Epidemiol.1982; 10:187 T92.2. Albander JM, Brunelle

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