異型苯丙酮尿癥的診斷與治療-處理版

1、精選ppt異型苯丙酮尿癥的異型苯丙酮尿癥的診斷與治療診斷與治療北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科楊艷玲楊艷玲Email: 精選ppt苯丙酮尿癥（苯丙酮尿癥（PKU）新生兒篩查和遺傳代謝病領(lǐng)域新生兒篩查和遺傳代謝病領(lǐng)域最成功、最經(jīng)典的病種最成功、最經(jīng)典的病種精選ppt苯丙酮尿癥的發(fā)病率苯丙酮尿癥的發(fā)病率愛(ài)爾蘭愛(ài)爾蘭1/4,404西德西德1/6,971美國(guó)美國(guó)1/10,059日本日本1/73,000我國(guó)我國(guó)1/20,000 - 1/5,521北方多于南方北方多于南方南方及沿海地區(qū)異性南方及沿海地區(qū)異性PKU（BH4缺乏）較多缺乏）較多雜合子雜合子1/30 1/50 精選ppt已知人體所需的氨

2、基酸至少有已知人體所需的氨基酸至少有 4040種種 必需氨基酸：必需氨基酸：8 8 種種苯丙氨酸苯丙氨酸、色氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、色氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、人體自身不能合成或合成量不能滿足人體自身不能合成或合成量不能滿足人體需要，必須由食物供應(yīng)。人體需要，必須由食物供應(yīng)。 非必需氨基酸：非必需氨基酸：32 32 種種精選ppt蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) 4-5%苯丙氨酸羥化酶苯丙氨酸羥化酶苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸 四氫生物蝶呤四氫生物蝶呤苯丙酮酸苯丙酮酸多巴多巴黑色素黑色素苯 乙 酸苯 乙 酸腎上腺素腎上腺素精選ppt導(dǎo)致高苯丙氨酸血癥的

3、病因?qū)е赂弑奖彼嵫Y的病因苯丙氨酸血濃度苯丙氨酸血濃度 2 mg/dL（120 mol/L）1. 持續(xù)性高苯丙氨酸血癥持續(xù)性高苯丙氨酸血癥遺傳性高苯丙氨酸血癥遺傳性高苯丙氨酸血癥苯丙氨酸羥化酶缺乏癥苯丙氨酸羥化酶缺乏癥四氫生物蝶呤缺乏癥四氫生物蝶呤缺乏癥2.一過(guò)性高苯丙氨酸血癥一過(guò)性高苯丙氨酸血癥低出生體重兒低出生體重兒慢性肝損害慢性肝損害酪氨酸尿癥酪氨酸尿癥精選ppt高苯丙氨酸血癥的鑒別診斷高苯丙氨酸血癥的鑒別診斷 肝功能、血糖肝功能、血糖 血液氨基酸分析血液氨基酸分析 尿液有機(jī)酸分析尿液有機(jī)酸分析 尿液蝶呤譜分析尿液蝶呤譜分析 苯丙氨酸苯丙氨酸-四氫生物蝶呤負(fù)荷試驗(yàn)四氫生物蝶呤負(fù)荷試驗(yàn)

4、基因分析基因分析精選ppt遺傳性高苯丙氨酸血癥的傳統(tǒng)分類遺傳性高苯丙氨酸血癥的傳統(tǒng)分類1. 苯丙氨酸羥化酶缺乏苯丙氨酸羥化酶缺乏70 - 95%1) 經(jīng)典型苯丙酮尿癥經(jīng)典型苯丙酮尿癥PKU2) 高苯丙氨酸血癥高苯丙氨酸血癥HPA2. 四氫生物蝶呤缺乏四氫生物蝶呤缺乏 5 - 30%BH4缺乏癥缺乏癥精選ppt遺傳性高苯丙氨酸血癥的病因及其臨床特點(diǎn)遺傳性高苯丙氨酸血癥的病因及其臨床特點(diǎn)分分 型型 原原 因因 癥癥 狀狀 治治 療療苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥 苯丙氨酸羥化酶缺乏苯丙氨酸羥化酶缺乏 智力低下智力低下 飲食控制飲食控制高苯丙氨酸血癥高苯丙氨酸血癥 驚厥驚厥 黑色素缺乏黑色素缺乏 BH4缺乏缺

5、乏 四氫喋呤合成酶四氫喋呤合成酶 肌張力異常肌張力異常 BH4（異型（異型PKU）二氫喋呤還原酶二氫喋呤還原酶驚厥驚厥L-Dopa三磷酸鳥(niǎo)苷環(huán)化水解酶三磷酸鳥(niǎo)苷環(huán)化水解酶智力低下智力低下5-HTP 飲食控制飲食控制 精選ppt高苯丙氨酸血癥的新分類方法高苯丙氨酸血癥的新分類方法- 按照對(duì)按照對(duì)BH4的反應(yīng)性進(jìn)行分類的反應(yīng)性進(jìn)行分類苯丙氨酸羥化酶（苯丙氨酸羥化酶（PAH）缺乏癥）缺乏癥 BH4無(wú)反應(yīng)型無(wú)反應(yīng)型, 多為經(jīng)典型多為經(jīng)典型PKU，血，血Phe1200 mol/L（20 mg/dl） BH4反應(yīng)型，多為中度反應(yīng)型，多為中度PKU（血（血Phe 360 - 1200 mol/L）或）或 輕

6、度輕度HPA（血（血Phe 8 mm）至新生兒篩查）至新生兒篩查專用濾紙專用濾紙 島津雙光束分光光度計(jì)島津雙光束分光光度計(jì) 在波長(zhǎng)為在波長(zhǎng)為550 nm的雙光束實(shí)時(shí)比色，的雙光束實(shí)時(shí)比色，測(cè)得單位時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生亞鐵細(xì)胞色素測(cè)得單位時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生亞鐵細(xì)胞色素C 的的nmol數(shù)，間接地反映出數(shù)，間接地反映出DHPR活活性（性（mol/min 5mmdisc）精選pptBH4負(fù)荷試驗(yàn)負(fù)荷試驗(yàn) 血血Phe 600 mol/L時(shí)，直接進(jìn)行時(shí)，直接進(jìn)行BH4負(fù)荷試驗(yàn)（負(fù)荷試驗(yàn)（20 mg/kg） 血血Phe 20 mg/dL (1200 molL);7)尿三氯化鐵試驗(yàn)?zāi)蛉然F試驗(yàn) 半數(shù)陽(yáng)性半數(shù)陽(yáng)性;8)腦影像學(xué)

7、改變腦影像學(xué)改變腦萎縮、髓鞘發(fā)育遲緩腦萎縮、髓鞘發(fā)育遲緩.精選pptPKU的治療的治療 - 低苯丙氨酸飲食低苯丙氨酸飲食限制天然蛋白質(zhì)的攝入，限制天然蛋白質(zhì)的攝入，控制苯丙氨酸攝取量控制苯丙氨酸攝取量如：如：瘦肉、蛋類、魚(yú)蝦、奶類、瘦肉、蛋類、魚(yú)蝦、奶類、谷物、豆類、部分零食谷物、豆類、部分零食添加劑（糖精）添加劑（糖精）精選pptPKU的治療的治療 - 低苯丙氨酸飲食低苯丙氨酸飲食控制天然蛋白質(zhì)的攝入，使苯丙氨酸攝入控制天然蛋白質(zhì)的攝入，使苯丙氨酸攝入量維持在最低生理需要量量維持在最低生理需要量. .補(bǔ)充奶粉或氨基酸粉補(bǔ)充奶粉或氨基酸粉, ,保證蛋白質(zhì)保證蛋白質(zhì). .保證熱量、維生素、礦物質(zhì)

8、、微量元素等保證熱量、維生素、礦物質(zhì)、微量元素等營(yíng)養(yǎng)需求營(yíng)養(yǎng)需求. .定期監(jiān)測(cè)血苯丙氨酸濃度與營(yíng)養(yǎng)狀況，個(gè)定期監(jiān)測(cè)血苯丙氨酸濃度與營(yíng)養(yǎng)狀況，個(gè)體化飲食指導(dǎo)，使血苯丙氨酸濃度控制在體化飲食指導(dǎo)，使血苯丙氨酸濃度控制在適當(dāng)范圍適當(dāng)范圍. .精選ppt四氫蝶呤（四氫蝶呤（BH4 ）缺乏癥）缺乏癥（異型（異型PKU）病因：病因： 6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶（丙酮酰四氫蝶呤合成酶（PTPS）缺乏癥）缺乏癥 6-丙酮酰四氫蝶呤還原酶缺乏癥丙酮酰四氫蝶呤還原酶缺乏癥 三磷酸鳥(niǎo)苷環(huán)化水解酶三磷酸鳥(niǎo)苷環(huán)化水解酶（GTPch）缺乏癥）缺乏癥 墨蝶呤還原酶缺乏癥墨蝶呤還原酶缺乏癥 二氫蝶啶還原酶（二氫蝶啶還原酶（DH

9、PR）缺乏癥）缺乏癥 蝶呤蝶呤-4a-甲醇氨脫水酶缺乏癥甲醇氨脫水酶缺乏癥精選pptBH4 缺乏癥（異型缺乏癥（異型PKU）的臨床表現(xiàn)）的臨床表現(xiàn)重癥重癥 多自嬰兒早期發(fā)病，嬰幼兒期死亡率高多自嬰兒早期發(fā)病，嬰幼兒期死亡率高頑固性驚厥，發(fā)育落后頑固性驚厥，發(fā)育落后吞咽困難，胃腸功能紊亂吞咽困難，胃腸功能紊亂肌張力異常（低下、亢進(jìn)、或時(shí)高時(shí)低）肌張力異常（低下、亢進(jìn)、或時(shí)高時(shí)低）免疫力低下免疫力低下輕癥（外周型、溫和型）：錐體外系損害輕癥（外周型、溫和型）：錐體外系損害短暫型：因成熟延遲導(dǎo)致新生兒一過(guò)性高苯丙短暫型：因成熟延遲導(dǎo)致新生兒一過(guò)性高苯丙氨酸血癥，隨著酶的成熟，臨床癥狀消失。氨酸血癥，

10、隨著酶的成熟，臨床癥狀消失。精選pptBH4 缺乏癥的缺乏癥的診斷診斷 血苯丙氨酸：波動(dòng)于血苯丙氨酸：波動(dòng)于220 mg/dl（1201200 mol/L），空腹或低蛋），空腹或低蛋白飲食的狀態(tài)下可低于白飲食的狀態(tài)下可低于2 mg/dl，導(dǎo)致，導(dǎo)致漏診。漏診。 尿蝶呤分析尿蝶呤分析 各型各型BH4缺乏癥患者尿蝶呤譜不同缺乏癥患者尿蝶呤譜不同精選ppt5歲歲1 1歲時(shí)被診為歲時(shí)被診為PKUPKU1 - 51 - 5歲特殊飲食治療無(wú)效歲特殊飲食治療無(wú)效智力低下智力低下癲癇癲癇斜視斜視痙攣性癱瘓痙攣性癱瘓5 5歲時(shí)診斷為歲時(shí)診斷為PTPSPTPS缺乏缺乏精選ppt顏顏* * *家系家系 第一胎，男，

11、生后數(shù)日抽搐，發(fā)育落后，癱軟，第一胎，男，生后數(shù)日抽搐，發(fā)育落后，癱軟，2 2歲時(shí)死于肺炎。歲時(shí)死于肺炎。 第第2 2胎，顏胎，顏* * *，女，類似，女，類似，2 2個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)高苯丙氨個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)高苯丙氨酸血癥，被診為酸血癥，被診為“苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥”，開(kāi)始飲食治療。，開(kāi)始飲食治療。血液苯丙氨酸濃度控制良好，但是癥狀進(jìn)行性加血液苯丙氨酸濃度控制良好，但是癥狀進(jìn)行性加重，每隔重，每隔2 42 4天哭鬧，角弓反張樣發(fā)作。天哭鬧，角弓反張樣發(fā)作。 2 2歲時(shí)經(jīng)尿液蝶呤譜分析明確為歲時(shí)經(jīng)尿液蝶呤譜分析明確為6 6丙酮酰四氫生物丙酮酰四氫生物蝶呤缺乏癥，蝶呤缺乏癥，PTPSPTPS基因存在兩個(gè)致病突

12、變。放棄基因存在兩個(gè)致病突變。放棄治療，治療，3 3歲時(shí)死于呼吸道感染，呼吸衰竭。歲時(shí)死于呼吸道感染，呼吸衰竭。 第第3 3胎，在胎胎，在胎1616周時(shí)經(jīng)羊水細(xì)胞基因分析證實(shí)為患周時(shí)經(jīng)羊水細(xì)胞基因分析證實(shí)為患者，引產(chǎn)。者，引產(chǎn)。 第第4 4胎，在胎胎，在胎1717周時(shí)經(jīng)羊水細(xì)胞基因分析證實(shí)不攜周時(shí)經(jīng)羊水細(xì)胞基因分析證實(shí)不攜帶帶PTPSPTPS基因突變，正常分娩，男，現(xiàn)基因突變，正常分娩，男，現(xiàn)7 7歲，健康。歲，健康。精選ppt霍霍*，遼寧籍，男，智力運(yùn)動(dòng)正常，遼寧籍，男，智力運(yùn)動(dòng)正常1歲起出現(xiàn)歲起出現(xiàn)“發(fā)作性無(wú)力發(fā)作性無(wú)力”，被診為，被診為“癲癇癲癇”,抗癇治療無(wú)抗癇治療無(wú)效；效；2歲時(shí)發(fā)現(xiàn)

13、高苯丙氨酸血癥（歲時(shí)發(fā)現(xiàn)高苯丙氨酸血癥（2 15 mg/dl）；）；曾經(jīng)服用低苯丙氨酸飲食無(wú)效；曾經(jīng)服用低苯丙氨酸飲食無(wú)效；10歲時(shí)入院檢查，苯丙氨酸歲時(shí)入院檢查，苯丙氨酸-BH4負(fù)荷試驗(yàn)陽(yáng)性；負(fù)荷試驗(yàn)陽(yáng)性； 尿蝶呤譜分析：生物蝶呤濃度顯著下降；尿蝶呤譜分析：生物蝶呤濃度顯著下降； 基因診斷：基因診斷：PTPS基因基因11q22.3-q23.3兩個(gè)突變兩個(gè)突變?cè)\斷：診斷： PTPS缺乏所致缺乏所致BH4缺乏癥缺乏癥 發(fā)作性肌張力不全發(fā)作性肌張力不全治療：美多巴治療：美多巴 62.5 mg x 2次次/日日 BH4 10安安mg x 3次次/日日精選ppt何何*，男，男，23歲來(lái)院歲來(lái)院第第 1

14、 胎，圍產(chǎn)期正常。胎，圍產(chǎn)期正常。運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，“軟軟”，3歲會(huì)走。歲會(huì)走。智力輕度落后，學(xué)習(xí)困難。智力輕度落后，學(xué)習(xí)困難。15 歲后智力運(yùn)動(dòng)倒退，痙攣步態(tài)，口齒不清，歲后智力運(yùn)動(dòng)倒退，痙攣步態(tài)，口齒不清，“絮叨絮叨”；無(wú)驚厥。；無(wú)驚厥。MRI：輕度腦萎縮。：輕度腦萎縮。一般生化分析：未見(jiàn)異常。一般生化分析：未見(jiàn)異常。臨床診斷：腦變性病臨床診斷：腦變性病 ？精選ppt特殊生化分析特殊生化分析1.血液血液苯丙氨酸正常苯丙氨酸正常，氨基酸譜正常，氨基酸譜正常，2.尿有機(jī)酸分析：尿有機(jī)酸分析：3-羥基苯乙酸濃度增高羥基苯乙酸濃度增高3.血液酯酰肉堿譜分析：未見(jiàn)異常血液酯酰肉堿譜分析：未

15、見(jiàn)異常4.苯丙氨酸苯丙氨酸-四氫生物蝶呤聯(lián)合負(fù)荷試驗(yàn)四氫生物蝶呤聯(lián)合負(fù)荷試驗(yàn) 血液苯丙氨酸濃度血液苯丙氨酸濃度 苯丙氨酸負(fù)荷前苯丙氨酸負(fù)荷前1.8 mg/dl口服苯丙氨酸后口服苯丙氨酸后2小時(shí)小時(shí)16.4 mg/dl口服四氫生物蝶呤后口服四氫生物蝶呤后2小時(shí)小時(shí) 6.1 mg/dl口服四氫生物蝶呤后口服四氫生物蝶呤后4小時(shí)小時(shí)3.5 mg/dl口服四氫生物蝶呤后口服四氫生物蝶呤后8小時(shí)小時(shí)2.0 mg/dl提示提示四氫生物蝶呤缺乏癥四氫生物蝶呤缺乏癥精選ppt尿蝶呤譜分析尿蝶呤譜分析生物蝶呤降低生物蝶呤降低新蝶呤增高新蝶呤增高診斷診斷 6-丙酮酰四氫生物蝶呤合成酶缺乏癥丙酮酰四氫生物蝶呤合成酶

16、缺乏癥治療治療四氫生物蝶呤（四氫生物蝶呤（BH4）美多巴美多巴5-羥色氨酸羥色氨酸療效療效顯著顯著精選ppt女，女，18歲，歲，14歲時(shí)確診為歲時(shí)確診為BH4 缺乏癥（異型缺乏癥（異型PKU）- 自幼智力運(yùn)動(dòng)落后，癱瘓，自幼智力運(yùn)動(dòng)落后，癱瘓，“軟軟”，發(fā)作性肌張力不，發(fā)作性肌張力不全，疲勞時(shí)加重。全，疲勞時(shí)加重。- 1 1歲時(shí)被診為歲時(shí)被診為“腦癱，癲癇腦癱，癲癇”，抗癲癇、訓(xùn)練無(wú)效。，抗癲癇、訓(xùn)練無(wú)效。- 一般血液一般血液/ /尿液生化檢查未見(jiàn)異常，腦尿液生化檢查未見(jiàn)異常，腦CTCT、MRIMRI正常。正常。- 1414歲時(shí)來(lái)院就診，尿液代謝篩查顯示歲時(shí)來(lái)院就診，尿液代謝篩查顯示3-3-羥

17、基苯乙酸增羥基苯乙酸增高，血液苯丙氨酸濃度稍高（高，血液苯丙氨酸濃度稍高（3 mg/dl3 mg/dl），生物蝶呤比），生物蝶呤比例顯著下降，新蝶呤增高，符合例顯著下降，新蝶呤增高，符合6 6丙酮酰四氫生物蝶呤丙酮酰四氫生物蝶呤缺乏癥。經(jīng)基因診斷進(jìn)一步確認(rèn)。缺乏癥。經(jīng)基因診斷進(jìn)一步確認(rèn)。- 四氫生物蝶呤、美多巴、四氫生物蝶呤、美多巴、5 5羥色氨酸療效顯著，運(yùn)動(dòng)功羥色氨酸療效顯著，運(yùn)動(dòng)功能逐漸恢復(fù)，半年后入學(xué)，現(xiàn)在能逐漸恢復(fù)，半年后入學(xué)，現(xiàn)在6 6年級(jí)畢業(yè)。年級(jí)畢業(yè)。精選pptBH4缺乏癥的治療缺乏癥的治療 治療越早效果越好，生后治療越早效果越好，生后1個(gè)月內(nèi)治療最好個(gè)月內(nèi)治療最好 補(bǔ)充補(bǔ)充B

18、H4，使血，使血Phe濃度降至正常濃度降至正常 PTPSD： 25 mg/Kg/d，分次口服，分次口服 補(bǔ)充神經(jīng)遞質(zhì)前質(zhì)，改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀補(bǔ)充神經(jīng)遞質(zhì)前質(zhì)，改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 L-DOPA/ 5-15 mg/Kg/d，分次口服，分次口服 Carbidopa 1-4 mg/Kg/d，分次口服，分次口服 注意注意“ ON-Off”現(xiàn)象，多巴劑量分現(xiàn)象，多巴劑量分4-6次可改善次可改善 5-HTP： 5-10m/Kg/d，分，分3次口服次口服 DHPRD： 低苯丙氨酸飲食聯(lián)合亞葉酸（低苯丙氨酸飲食聯(lián)合亞葉酸（10-20 mg/d）治療）治療 精選ppt重視患者的生活管理與營(yíng)養(yǎng)支持重視患者的生活管理與營(yíng)

19、養(yǎng)支持 預(yù)防疲勞預(yù)防疲勞 注意營(yíng)養(yǎng)監(jiān)測(cè)，合理干預(yù)，保證熱注意營(yíng)養(yǎng)監(jiān)測(cè)，合理干預(yù)，保證熱量、蛋白質(zhì)、氨基酸、脂肪酸、維量、蛋白質(zhì)、氨基酸、脂肪酸、維生素的攝入生素的攝入 病情控制良好狀態(tài)下預(yù)防接種病情控制良好狀態(tài)下預(yù)防接種精選ppt預(yù)預(yù) 防防 避免出生，減少出生避免出生，減少出生1 1） 遺傳咨詢：明確先癥者的診斷，避免近親結(jié)婚。遺傳咨詢：明確先癥者的診斷，避免近親結(jié)婚。2 2）產(chǎn)前診斷：產(chǎn)前診斷：孕孕8-128-12周周胎盤(pán)絨毛細(xì)胞酶活性測(cè)定胎盤(pán)絨毛細(xì)胞酶活性測(cè)定胎盤(pán)絨毛細(xì)胞基因分析胎盤(pán)絨毛細(xì)胞基因分析孕孕16-2016-20周周羊水生化檢測(cè)羊水生化檢測(cè)羊水細(xì)胞的酶活性測(cè)定羊水細(xì)胞的酶活性測(cè)定

20、羊水細(xì)胞基因分析羊水細(xì)胞基因分析精選ppt第三胎第三胎女女10個(gè)月個(gè)月BH4缺乏癥家系缺乏癥家系（PTPS癥家族史）癥家族史）經(jīng)產(chǎn)前診斷出生經(jīng)產(chǎn)前診斷出生精選ppt山東，山東，1 1個(gè)月發(fā)病，低苯丙氨酸奶粉治療個(gè)月發(fā)病，低苯丙氨酸奶粉治療2 2年無(wú)年無(wú)效，效，3 3歲時(shí)死于肺炎歲時(shí)死于肺炎IVS3+1GAC259TIVS3+1GAC259TIVS3+1GAC259T 正常正常精選ppt 早期篩查早期篩查 新生兒篩查新生兒篩查2) 高危篩查高危篩查血氨基酸分析血氨基酸分析尿有機(jī)酸分析尿有機(jī)酸分析 尿蝶呤譜分析尿蝶呤譜分析 酶學(xué)診斷酶學(xué)診斷基因篩查基因篩查精選ppt關(guān)于苯丙酮尿癥依然有很多待解的課題關(guān)于苯丙酮尿癥依然有很多待解的課題 四氫生物蝶呤反應(yīng)性苯丙氨酸羥化酶缺陷四氫生物蝶呤反應(yīng)性苯丙氨酸羥化酶缺陷30%30%以上的苯丙氨酸羥化酶缺陷患者對(duì)四氫生以上的苯丙氨酸羥化酶缺陷患者對(duì)四氫生物蝶呤反應(yīng)良好物蝶呤反應(yīng)良好 待解釋的病例待解釋的病例部分多巴反應(yīng)性肌張力不全部分多巴反應(yīng)性肌張力不全腦生物蝶呤缺乏腦生物蝶呤缺乏 更多的治療方法，飲食治療不再是唯一的方法更多的治療方法，飲食治療不再是唯一的方法苯丙氨酸裂