妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)的診治

1、 妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn) 的診治的診治 中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科 嚴(yán) 勵 下丘腦 TRH- + 垂體 TSH - + 甲狀腺 T4 rT3 T3 甲狀腺球蛋白甲狀腺球蛋白(含110個酪氨酸殘基) 經(jīng)碘化 T4 T3 (大部份) (僅10-20%) 進(jìn)入血循環(huán) 與蛋白結(jié)合 (99.95%及99.5%以上) (80%-90%與TBG，其余與白蛋白) T4 T3 rT3 (80-90%) 定義定義 臨床綜合征，病因多種 分類分類 甲狀腺性甲亢 垂體性甲亢 異源TSH綜合征 卵巢甲狀腺腫 僅有甲亢癥狀而甲狀腺功能 高(甲狀腺炎、藥源性甲亢) 診診 斷斷 典型病例典型病例 T3、T

2、4分泌過多癥狀群 甲狀腺腫 診斷 眼征 不典型病例不典型病例(輕癥、小兒、老年等) 易誤診 (1)老年病人可以心臟病表現(xiàn)為主， 如心衰、房纖 (2)胃腸道癥狀為主，如厭食、腹瀉、 消瘦等(淡漠 型甲亢) (3)周期性麻庳、重癥肌無力、嚴(yán)重肌萎縮 (4)單側(cè)突眼 (5)合并DM、妊娠等 須輔以必要的甲狀腺功能檢查方可確診須輔以必要的甲狀腺功能檢查方可確診 實驗室檢查實驗室檢查 一、血清甲狀腺激素測定血清甲狀腺激素測定 1、FT3、FT4 不受血中TBG的影響，直接反 映甲狀腺功能(生物活性成份) 2、TT4 受TBG的影響 3、TT3 常與TT4平行，但較敏感，甲亢與復(fù) 發(fā)早期、T3型甲亢、治程

3、中觀察較好 淡漠型和久病者可不高 TBGTBG 妊娠、雌激素、病毒性肝炎 升高 雄激素、低蛋白血癥、糖皮質(zhì)激素 下降 4、rT3 無生物活性，與T4及T3維持一定比例， 甲亢或復(fù)發(fā)早期僅有rT3升高 T3T3型甲亢型甲亢 (1) TT3、FT3升高，131I升高且不受抑制 (2) FT4、TT4正?；蚪档?(3) 見于早期、病程中、復(fù)發(fā)早期 T4T4型甲亢型甲亢 1) TT4、FT4升高，rT4 升高 2) FT3、TT3可不高 3) 見于淡漠型甲亢、伴其它嚴(yán)重疾病時 二、甲狀腺功能檢查二、甲狀腺功能檢查 1、甲狀腺對放射性碘的攝取率甲狀腺對放射性碘的攝取率 2uci 3、24小時， 符合率達(dá)

4、90%，攝碘率 增高，高峰前移 (1)升高：長期使用女性避孕藥、缺碘性甲狀 腺腫(T3抑制試驗) (2)降低：食物及藥物影響:抗甲狀腺藥物、 溴劑、保 泰松 亞急性甲狀腺炎、醫(yī)源性甲亢、甲狀腺腫 樣卵巢瘤 孕婦及哺乳期禁用 不能反映病情嚴(yán)重程度與治療中病情變化 2 2、甲狀腺顯象、甲狀腺顯象三、下丘腦三、下丘腦- -垂體垂體- -甲狀腺軸功能估計甲狀腺軸功能估計 1、TSH： 甲狀腺性甲亢時降低，與垂體性甲亢鑒別 2、TRH興奮試驗： IV 200ug TRH， TSH升高可排除甲亢， 不升 高則支持甲亢。副作用少，對冠心病或甲亢心者較安全 3 3、T3T3抑制試驗：抑制試驗：甲狀腺素60mg

5、, tid8天 如吸碘率下降50%甲亢 意義： 鑒別甲亢或單純性甲狀腺腫、停藥 指征之一 禁忌： 冠心病、甲亢心 4 4、甲狀腺抗體測定、甲狀腺抗體測定 TG、TM：明顯升高則考慮合橋本病，手術(shù)后易復(fù)發(fā)，但又易甲低，不考慮手術(shù)及同位素 TSAb(甲狀腺刺激性抗體)：早期診斷、判 斷病情、復(fù)發(fā)、停藥 病因診斷病因診斷 治治 療療一、一般治療 休息、飲食、情緒安定 避免含碘豐富食物。二、甲亢的治療 抗甲狀腺藥物及輔助藥物 放射性碘 手術(shù)治療 1 1、抗甲狀腺藥物治療、抗甲狀腺藥物治療 最常用、基礎(chǔ)治療，但復(fù)發(fā)率高常用藥物：常用藥物： 硫脲類(PTU、MTU)、咪唑類(他巴唑、 甲亢平)作用機制：作

6、用機制： (1)抑制甲狀腺激素合成: 抑制甲狀腺過 氧化物酶，阻斷碘氧化成活性碘，阻斷酪氨酸碘化及碘化酪氨酸偶聯(lián)。 顯效需412周 禁補碘及含碘豐富食物 PTU半衰期2小時，他巴唑46小時 (2)PTU可抑制外周T4轉(zhuǎn)變?yōu)門3：重癥及甲亢危象 (3)抑制免疫球蛋白合成(TSAb下降)：需較長時間達(dá) 到，主張長療程適應(yīng)證適應(yīng)證 (1)病情輕、甲狀腺小 (2)20歲、孕婦或不能手術(shù)者 (3)術(shù)前準(zhǔn)備 (4)術(shù)后復(fù)發(fā) (5)放射性碘的輔助治療。 劑量和療程劑量和療程 ： 初治期、減量期、維持期 總療程約2-2.5年 加用甲狀腺素問題加用甲狀腺素問題: 阻斷替代治療 目的: 提高長期緩解率? 方法:

7、抗甲狀腺藥物用至維持量時加用 L-T4，50100ug/d( 抑制垂體)， 當(dāng)抗甲狀腺藥物1年半后，單用L-T41年半。 機制: 1)L-T4抑制TSH，使TRAb減少 2)L-T4直接抑制B細(xì)胞產(chǎn)生TRAb 3)L-T4直接抑制甲狀腺抗原物質(zhì)的產(chǎn)生(TSH受體或其它) Tapazol Tapazol 初治期初治期: : 10mg(個別可用至150mg)，tid，約6-8周，臨床癥狀明顯減輕或消失，血T3、T4恢復(fù)正常。 減量期減量期: 每2-4周減一次，每次5-10mg，至5-10mg/日。 維持量期維持量期: 5-10mg/日(甚至2.5mg/日)，約維持2年。 在期間酌情加用甲狀腺素(尤

8、其甲狀腺腫大、突眼加重時)。 停藥與復(fù)發(fā)停藥與復(fù)發(fā) (1)甲狀腺大小 (2)T4與T3的比例 (3)TG、TM (4)維持劑量的大小 (5)T3抑制試及TRH興奮試驗正常 (6)用藥時間 (7)血TSAb明顯下降或陰轉(zhuǎn)(關(guān)鍵) 副作用副作用 (1)(1)粒細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏粒細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏 多見于初 用藥2-3個月或復(fù)治的頭2-3周，也可以見于任何時間，急驟減少或漸減少 定期復(fù)查血白細(xì)胞，如3109/L或 粒細(xì)胞 5109/L則停藥。 如白細(xì)胞減少，可換用另一種藥物 如粒細(xì)胞缺乏，則不能再用 如發(fā)熱、咽痛、關(guān)節(jié)痛則應(yīng)查白細(xì)胞 治療前血WBC低的處理 處理: 1)停用抗甲狀腺藥物 2)如

9、白細(xì)胞30歲、中度甲亢 (2)不能使用抗甲亢藥物或不宜手術(shù) (3)術(shù)后復(fù)發(fā)禁忌證：絕對：妊娠、哺乳 相對：兒童、胸骨后甲狀腺腫和或巨大甲狀腺、重度浸潤性突眼、甲狀腺攝碘功能不好 劑量與用法劑量與用法 先抗甲狀腺藥物治療，癥狀控制后停藥3-5天 服后2-4周癥狀減輕，3-6個月療效高峰癥狀未 控制者輔以藥物治療 并發(fā)癥并發(fā)癥 (1)甲減： 國內(nèi)頭一年約5%，以后每年1-2% 亞臨床甲減 發(fā)生與 (A)劑量(笫一年發(fā)生率有關(guān)，遠(yuǎn)期無關(guān)) (B)甲狀腺大小 (C)TM升高 (D)I131前抗甲狀腺藥物治療早期發(fā)生率下降，對晚發(fā)甲低發(fā)生率無明顯影響，一旦發(fā)生須用甲狀腺激素治療 (2)放射性甲狀腺炎：可

10、誘發(fā)甲亢危象，一般認(rèn)為與年令大、 病程長、病情重或伴嚴(yán)重全身疾病有關(guān)妊娠合并甲亢的診治 妊娠期甲狀腺功能的改變?nèi)焉锲诩谞钕俟δ艿母淖僒BG的代謝改變：TBG半衰期延長TT3、 TT4增加，F(xiàn)T3、FT4多數(shù)不變碘缺乏：碘清除增加、碘向胚胎轉(zhuǎn)運增多 胎兒與母爭碘母占優(yōu)勢人絨毛膜促性腺激素：具有與TSH相同的 亞單位、相似的亞單位和受體妊早期類似 甲亢改變甲狀腺激素的脫碘：胎盤內(nèi)滅活T3、T4的型 脫碘酶使妊后期T3、T4水平下降妊娠婦女甲狀腺功能的生化評價妊娠婦女甲狀腺功能的生化評價 評價母親甲狀腺功能：測FT3、FT4 決定是否改變劑量：主要依據(jù)FT4 妊后期T4下降，可伴TSH增高： 增加了

11、母體自我儲備 型脫碘酶增加使細(xì)胞內(nèi)T4向T3轉(zhuǎn)化增強 母體甲功對胎兒甲功的影響母體甲功對胎兒甲功的影響胎兒10周前腦發(fā)育依賴母體的T4在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)為T3碘化物可透過胎盤胎兒甲狀腺第7周有聚碘功能，第10周 開始產(chǎn)生甲狀腺激素，此后母體T4很少到達(dá)胎兒妊娠36周胎兒FT4、TT4達(dá)成人水平，但 T3水平低（由于外周T4向T3轉(zhuǎn)化不足和 胎盤的T3脫碘）妊娠劇吐妊娠劇吐短暫的生化甲狀短暫的生化甲狀 腺毒癥腺毒癥hCG刺激TSH受體所致40%患者可出現(xiàn)FT4和/或TSH， 嘔吐消失后恢復(fù)正常自限性治療：糾正嘔吐引起的代謝紊亂 無需使用抗甲狀腺藥物注意排除真正的甲狀腺功能亢進(jìn)妊娠甲狀腺毒癥的發(fā)病率和特點

12、妊娠甲狀腺毒癥的發(fā)病率和特點 約12/1000，其中95%為Graves病 典型Graves病的表現(xiàn)出現(xiàn)在妊早期 和產(chǎn)褥期， 妊中晚期緩解，約30%可終止抗甲 狀腺藥物治療 產(chǎn)后大多數(shù)患者需增加劑量或開始 治療 妊娠期首次發(fā)現(xiàn)的妊娠期首次發(fā)現(xiàn)的GravesGraves病病 的診斷的診斷正常妊娠可有代謝亢進(jìn)和臨床表 現(xiàn)， 應(yīng)與甲亢鑒別應(yīng)測FT3、FT4禁忌作甲裝腺掃描或攝碘率檢查妊娠期甲狀腺疾病活動性的評價較困難甲狀腺疾病癥狀與妊娠期表現(xiàn)的重疊 妊娠 甲亢 甲低 怕熱 食欲增加 惡心 心悸 心動過速 顫抖 出汗 手掌溫暖 甲狀腺腫大 閉經(jīng) 體重增加 水潴留 便秘 注意力減低 疲乏 妊娠甲狀腺功能

13、亢進(jìn)的治療妊娠甲狀腺功能亢進(jìn)的治療妊娠期未控制的甲亢的危險性：母嬰并發(fā)癥高 一、胎兒低出生體重危險性 妊娠甲亢的回顧性分析（N=118） 與正常對照組比較 甲狀腺功能正常（N=34）：OR為1.0 甲亢但妊娠期得到控制（N=90）：OR為2.4 甲亢但妊娠期未得到控制（N=57）：OR為9.2 二、其它危險 與組一相比：組2早產(chǎn)OR為2.8 組3早產(chǎn)OR為 16.5，子癇OR4.7妊娠期甲亢未控制甲亢的危險性妊娠期甲亢未控制甲亢的危險性另一報道（Davis）： 未經(jīng)治療甲亢婦女的胎兒50%為死胎 36例治療后甲功正常的婦女生產(chǎn)的胎兒 無一例死胎 62%未經(jīng)治療的甲亢妊婦發(fā)生充血性心 故建議甲亢

14、控制后才受孕故建議甲亢控制后才受孕 妊娠期甲亢也應(yīng)積極治療妊娠期甲亢也應(yīng)積極治療一、放射性碘治療 妊娠期、哺乳期、最近準(zhǔn)備懷孕的婦女禁止此治療 已行放射性碘治療者建議至少半年內(nèi)（有建議2年內(nèi)）不懷孕二、手術(shù)：極少用 常在妊娠中期進(jìn)行 適用于：藥手治療失敗 甲狀腺腫大壓迫 疑（確）診為甲狀腺癌三、藥物治療 一般認(rèn)為妊娠期應(yīng)用ATD是安全的，不會增加胎兒畸形的發(fā)生率， 至少由此造成的先天異常的機會比未控制或部份控制甲亢要少選擇選擇PTUPTU或或MMIMMI？人類和動物試驗 胎兒或臍血藥水平和母親血藥濃度 MMI為0.7-1.0 PTU為0.27-0.35 PTU通過胎盤率較低 藥物與白蛋白結(jié)合率

15、：PTUMMI 藥物脂溶性有關(guān)但最近有研究顯示但最近有研究顯示PTUPTU和和MMIMMI在通過胎盤方面無在通過胎盤方面無差異差異可能與藥物相關(guān)的先天畸形可能與藥物相關(guān)的先天畸形尚未發(fā)現(xiàn)與PTU相關(guān)的先天畸形MMI可能與以下先天畸形有關(guān) 真皮發(fā)育不良 后鼻孔閉 塞 氣管-食管漏等 首首選選PTUPTU何時開始何時開始ATDATD治療治療僅FT4輕微增高，無明顯臨床癥狀者不用抗甲狀腺藥物，但應(yīng)嚴(yán)密隨訪FT4水平高于正常上限較明顯時則 應(yīng)開始治療（如FT4正常上限為 2.5ng/dl,如高于2.5ng/dl）如何用藥如何用藥？診斷中或重度甲亢時， PTU100mg, tid如妊前使用MMI者， 妊

16、前或妊娠前三個 月改用PTU基礎(chǔ)心率最好不80次/分每月監(jiān)測甲功一次， 以FT4維持在正常 上限水平TSH正?？赡苄铚p量甲功改善后，PTU漸減量PTU減至50-100mg/d， 而TSH正常時， 可停用PTU。PTU引起胎兒甲低的風(fēng)險與藥物的 劑量相關(guān)不強，故如母親甲狀控制 不好時應(yīng)加大PTU的劑量 PTU劑量偏大可導(dǎo)致胎兒甲狀腺腫 大和甲低 約10-20%的新生兒出現(xiàn)短暫無癥狀 的甲低， 第5天緩解，1-2%的新生 兒有較小的甲狀腺腫， 迅速消失是否需要是否需要PTU+PTU+甲狀腺激素？甲狀腺激素？ 薈萃分析 聯(lián)合治療的新生兒甲狀腺腫發(fā)生 率低于單獨PTU者另一項研究 聯(lián)合治療或單獨PTU

17、治療的新生兒臍血T4、T3作TSH之間無差異 無必要采用聯(lián)合治療無必要采用聯(lián)合治療 還可能會無意使還可能會無意使PTUPTU過量過量 - -受體阻滯劑受體阻滯劑 多不主張應(yīng)用：增加子宮張力，引 起胎盤過小及胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩， 出生時可有心動過緩和低血糖 還可增加子宮活動，延緩宮頸擴張， 分娩前慎用新生兒新生兒GravesGraves病病 活動性Graves病母親的TRab可通過胎盤， 偶引起新生兒的Graves病， 發(fā)病風(fēng)險約2-10%，常在生后7-10天出現(xiàn)癥狀 輕者無需治療，3-10周自行消退。中重度者：PTU5-10mg/kg/d。 哺乳期能否應(yīng)用哺乳期能否應(yīng)用ATDATD治療？治療？ 乳汁中PTU排泌量為母服用劑量的 0.025%（為同時血清的濃度的10%） 即母每天服PTU300mg/d，相當(dāng)于給嬰 兒149g的PTU，即對于4KG的嬰兒， 劑量等同于70KG成人