兒童用藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)

1、發(fā)布日期 20041214 欄目 化藥藥物評(píng)價(jià)>>非臨床安全性和有效性評(píng)價(jià) 標(biāo)題 兒童用藥物非臨床安全性評(píng)價(jià) 作者 王慶利 彭健 胡曉敏 部門 正文內(nèi)容 審評(píng)二部 藥理毒理組 王慶利, 彭 健, 胡曉敏聲明 本文僅代表作者的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，不能被理解為藥品審批的管理要求。    目前，大多數(shù)藥物的說(shuō)明書中缺少充分的兒童用藥信息，由美國(guó)兒科學(xué)會(huì)進(jìn)行的調(diào)查顯示，醫(yī)師案頭手冊(cè)（Physicians Desk References, PDR）中的大部分藥物缺少兒童用藥的安全性和（或）有效性信息。到目前為止，主要是由成年動(dòng)物和成人研究的安全性資料支持兒童用藥，但并不足

2、以能評(píng)估藥物對(duì)兒童人群特定發(fā)育過(guò)程中可能存在的影響，而且有些影響難以在臨床試驗(yàn)中或通過(guò)常規(guī)的上市后監(jiān)督來(lái)發(fā)現(xiàn)，因而需要進(jìn)行幼年動(dòng)物的非臨床安全性評(píng)價(jià)。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）已經(jīng)發(fā)布了供企業(yè)參考的兒童用藥物非臨床安全性評(píng)估企業(yè)指導(dǎo)原則草案（FDA. Guidance for Industry：Nonclinical safety evaluation of pediatric drug products (Draft). 2003），歐洲醫(yī)藥評(píng)價(jià)署（European Medicines Agency，EMEA）也開(kāi)始重視該問(wèn)題，

3、擬于近期發(fā)布相關(guān)考慮要點(diǎn)（見(jiàn)：EMEA. EMEA/CPMP/SWP/3404/01: Concept paper on the development of a committee for proprietary medicinal products (CPMP) note for guidance on the need for preclinical testing of human pharmaceuticals in juvenile animals. 2001）。本文參考FDA的指導(dǎo)原則草案，對(duì)幼年動(dòng)物安全性評(píng)價(jià)的一般性考慮、與臨床研究對(duì)應(yīng)的幼年動(dòng)物研究的時(shí)間安排、試驗(yàn)設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)等

4、方面進(jìn)行討論，以期為我國(guó)兒童用藥物非臨床安全性研究與評(píng)價(jià)提供參考，為將來(lái)制定我國(guó)的相關(guān)指導(dǎo)原則積累經(jīng)驗(yàn)。    幼年動(dòng)物非臨床安全性評(píng)價(jià)重要性的一般考慮 對(duì)于何種情況下需要進(jìn)行幼年動(dòng)物的非臨床安全性評(píng)價(jià)，國(guó)際上尚未達(dá)成科學(xué)共識(shí)。目前認(rèn)為，對(duì)于已批準(zhǔn)在成人中使用而擬用于兒童病人的“老藥”，或一開(kāi)始即為兒童應(yīng)用開(kāi)發(fā)的新藥，如果出現(xiàn)無(wú)法在兒童臨床試驗(yàn)中充分、安全并合乎倫理學(xué)地進(jìn)行評(píng)估的安全性問(wèn)題，或已有的非臨床或臨床資料不足以支持兒童病人安全用藥時(shí)，進(jìn)行幼年動(dòng)物毒理學(xué)研究是重要的。1 兒童與成人間藥物安全性特征的差異 一些用于成人的藥物，在兒童中應(yīng)用時(shí)會(huì)顯示不同的安全性

5、特征。兒童和成人間內(nèi)在的差異，可能導(dǎo)致兒童中出現(xiàn)一些在成人中觀察不到的毒性或耐受力，這可能與多種因素有關(guān)。如出生后生長(zhǎng)和發(fā)育，可影響藥物的處置和作用，相反，發(fā)育過(guò)程易于受到藥物的影響或破壞。對(duì)乙酰氨基酚和氯霉素是成人和兒童中出現(xiàn)藥物毒性差異的典型例子，由于兒童谷胱甘肽循環(huán)的速度較快，硫酸化作用較強(qiáng)，使得幼童對(duì)對(duì)乙酰氨基酚急性毒性的敏感性要遠(yuǎn)低于成人。因此，兒童對(duì)過(guò)量對(duì)乙酰氨基酚代謝和解毒的能力較成人強(qiáng)。與此相反，由于新生兒中氯霉素的半衰期(t1/2 = 26 h) 長(zhǎng)于成人(t1/2 = 4 h)，使得新生兒的暴露量增加而導(dǎo)致嬰兒死亡（見(jiàn)：Hardman J G, et al. Goodman

6、 & Gilmans The Phamacological Basis of Therapeutics, 9th Edition. New York: McGraw-Hill, 1996. 1124-1153.）。由于成人和兒童間存在的差異可能會(huì)影響到藥物安全性，因此用于評(píng)估藥物對(duì)兒童潛在毒性的動(dòng)物資料具有重要價(jià)值。2 幼年動(dòng)物研究的預(yù)測(cè)能力 幼年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)是評(píng)估受試物對(duì)動(dòng)物出生后生長(zhǎng)和發(fā)育的影響，而非臨床發(fā)育毒性研究通常關(guān)注出生前發(fā)育，對(duì)出生后的影響僅進(jìn)行有限的評(píng)估。一些幼年動(dòng)物（如嚙齒類動(dòng)物，家兔、犬、非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物）的發(fā)育特征總體上與兒童相似，是評(píng)估藥物對(duì)兒童人群影響的合適模型。在

7、出生后發(fā)育明顯的器官系統(tǒng)，被認(rèn)為是兒童中最易受藥物毒性影響的器官系統(tǒng)。因此，對(duì)出生后的發(fā)育毒性是主要的擔(dān)憂。兒童在生長(zhǎng)和發(fā)育成熟過(guò)程中，許多器官系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能特征與成人明顯不同，這些器官系統(tǒng)包括：(1) 大腦，在青春期腦中神經(jīng)發(fā)育持續(xù)進(jìn)行1; (2) 腎臟，大約在1 a時(shí)功能達(dá)到成人水平（見(jiàn)：Macleod S M, Radde I C. Textbook of Pediatric Clinical Pharmacology. Littleton: PSG Publishing Co., 1985. 17-43.）; (3) 肺臟，大多數(shù)肺泡在2 a前成熟（見(jiàn)：McNoald J A. Lu

8、ng Growth and Development. New York: Marcel Dekker, Inc., 1997. 1-35.）; (4)免疫系統(tǒng)，分別在5 a和12 a后IgG和IgA抗體反應(yīng)才達(dá)到成人水平（見(jiàn)：Miyawaki T, et al. Immunol Rev, 1981, 57:61-87.）; (5) 生殖系統(tǒng)，直到青春期后才發(fā)育成熟。    有證據(jù)表明幼年動(dòng)物研究可用于預(yù)測(cè)兒童年齡相關(guān)的毒性。如：(1) 通過(guò)觀察苯巴比妥對(duì)幼年嚙齒類動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的影響，可預(yù)測(cè)其對(duì)兒童認(rèn)知功能的影響（見(jiàn)：Farwell JR, et al. N Eng

9、l J Med,1990, 322:364-369.）; (2) 未發(fā)育成熟的動(dòng)物心臟對(duì)鈣通道阻滯劑敏感性增加，可預(yù)測(cè)嬰兒對(duì)維拉帕米誘導(dǎo)的心血管并發(fā)癥的易感性增加（見(jiàn)：Boucek JR RJ, et al. Pediat Res, 1984,18:948-952.）;（3）哌甲酯影響幼年大鼠生長(zhǎng)和內(nèi)分泌功能（見(jiàn)：Mattes JA, et al. Arch Gen Psychiatry, 1983, 40:317-321； 見(jiàn)：Croche AF, et al. Pediatrics, 1979, 63(6): 847-850）；（4）未成年動(dòng)物給予喹諾酮類藥物可導(dǎo)致軟骨毒性。雖然這些研究結(jié)

10、果對(duì)人意義尚不確定，但是有證據(jù)提示某些影響與兒童具有相關(guān)性，特別是哌甲酯（見(jiàn)：Boucek JR RJ, et al. Pediat Res, 1984,18:948-952.）和喹諾酮類藥物2，3。    幼年動(dòng)物非臨床安全性研究的時(shí)間安排 非臨床安全性研究應(yīng)參考對(duì)應(yīng)的臨床研究的療程進(jìn)行設(shè)計(jì)。由于兒童期不同階段的發(fā)育速率不同，因此不同年齡兒童群體療程的定義是不同的，應(yīng)根據(jù)兒童發(fā)育敏感期的持續(xù)時(shí)間來(lái)確定。如青春期前兒童的發(fā)育變化時(shí)間較長(zhǎng)，而相對(duì)來(lái)說(shuō)新生兒的發(fā)育時(shí)間明顯較短，因此，在青春期早期的幾周治療可能不認(rèn)為是長(zhǎng)期用藥，但對(duì)于新生兒來(lái)說(shuō)可能就是長(zhǎng)期用藥了。以下為

11、根據(jù)不同的情況，分述幼年動(dòng)物非臨床安全性研究的階段性問(wèn)題。1 長(zhǎng)期給藥 幼年動(dòng)物研究主要用于解決在發(fā)育關(guān)鍵時(shí)期長(zhǎng)期給藥時(shí)的相關(guān)安全性問(wèn)題。如果兒童臨床研究包括長(zhǎng)期用藥，應(yīng)在長(zhǎng)期臨床研究開(kāi)始前完成對(duì)幼年動(dòng)物的研究。如果適應(yīng)證需要長(zhǎng)期用藥，而臨床試驗(yàn)為短期試驗(yàn)，在提交上市申請(qǐng)時(shí)應(yīng)完成對(duì)幼年動(dòng)物的研究。2 短期給藥 如果兒童臨床研究不包括長(zhǎng)期用藥，在開(kāi)始兒童臨床研究前沒(méi)有必要先完成幼年動(dòng)物研究。但由于幼年動(dòng)物研究可能會(huì)發(fā)現(xiàn)潛在的毒性，對(duì)所發(fā)現(xiàn)的這些毒性進(jìn)行臨床相關(guān)性評(píng)估，對(duì)于確定人體風(fēng)險(xiǎn)的程度可能是很重要的。較早地完成幼年動(dòng)物研究，可將長(zhǎng)期毒性的結(jié)果提供給臨床研究人員作為參考。3 啟動(dòng)兒童研究所需的

12、臨床資料不足 通常，當(dāng)有了相當(dāng)?shù)某扇私?jīng)驗(yàn)后，臨床試驗(yàn)將開(kāi)始入組兒童病人。已有的成人臨床資料或經(jīng)驗(yàn)不足時(shí)，無(wú)論臨床試驗(yàn)是否包括長(zhǎng)期用藥，在兒童臨床試驗(yàn)開(kāi)始前應(yīng)完成對(duì)幼年動(dòng)物的研究。當(dāng)在兒童病人中用于未經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)證，而出現(xiàn)了不良反應(yīng)報(bào)告，且無(wú)充分的資料用于評(píng)估藥物和該不良反應(yīng)間的關(guān)系時(shí)，應(yīng)在兒童臨床試驗(yàn)開(kāi)始前完成對(duì)幼年動(dòng)物的研究。    試驗(yàn)設(shè)計(jì) 在幼年動(dòng)物中進(jìn)行兒童用藥物的非臨床安全性評(píng)估，主要應(yīng)關(guān)注先前的非臨床和臨床研究中未研究或已發(fā)現(xiàn)的對(duì)生長(zhǎng)和發(fā)育的影響。兒童用新藥的安全性評(píng)估應(yīng)集中于藥物活性部分的毒理學(xué)評(píng)估。但在一些情況下，特別是當(dāng)無(wú)活性成分改變了活性藥物的

13、藥效動(dòng)力學(xué)或分布時(shí)，采用臨床兒童用制劑等進(jìn)行研究是很重要的。    幼年動(dòng)物研究，可采用專門為幼年動(dòng)物設(shè)計(jì)的試驗(yàn)方案，也可采用對(duì)常規(guī)毒性試驗(yàn)經(jīng)修改的試驗(yàn)方案。專門針對(duì)幼年動(dòng)物的的試驗(yàn)方案主要是為解決基于已知的藥物特點(diǎn)、產(chǎn)品的種類或其他信息的擔(dān)憂而設(shè)計(jì)的。經(jīng)修改的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)可以提供對(duì)潛在危害的更為廣泛的篩查，通?？尚薷脑囼?yàn)開(kāi)始時(shí)動(dòng)物的年齡，處理時(shí)間、評(píng)價(jià)終點(diǎn)等。這種情況下，除了確保藥物的充分暴露外，進(jìn)行組織病理學(xué)檢查并研究對(duì)幼仔影響的特殊指標(biāo)(如肺臟的發(fā)育)是十分重要的。在進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)考慮藥物在兒童中擬用或可能的用途、給藥時(shí)間相當(dāng)于兒童人群和幼年動(dòng)物

14、生長(zhǎng)和發(fā)育的時(shí)期、成熟和未成熟體系間可能存在的藥理學(xué)和毒理學(xué)的差異。    在大多數(shù)情況下，不需要在幼年動(dòng)物中測(cè)定藥物的代謝情況。當(dāng)觀察到不良反應(yīng)可能與成年動(dòng)物和幼年動(dòng)物間代謝差異有關(guān)時(shí)，毒代動(dòng)力學(xué)（Toxicokinetics）研究可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果分析提供有用的信息。1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物1.1 種屬 幼年動(dòng)物種屬應(yīng)適合于評(píng)價(jià)對(duì)兒童病人較為重要的毒性終點(diǎn)，在一個(gè)種屬幼年動(dòng)物中的試驗(yàn)應(yīng)能充分評(píng)價(jià)在成人和成年動(dòng)物中已經(jīng)建立的毒理學(xué)終點(diǎn)。大鼠和犬是傳統(tǒng)上所選用的嚙齒類和非嚙齒類動(dòng)物。然而在某些情況下，其他的種屬可能更為合適 (如，當(dāng)擔(dān)心藥物的代謝特征可能與人類不同時(shí))。在確定合

15、理的動(dòng)物種屬時(shí)應(yīng)考慮某些特定的因素，如藥物的藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、毒理學(xué)特征以及所關(guān)心的主要器官在幼年動(dòng)物和兒童病人中相應(yīng)的發(fā)育階段。1.2 年齡 在開(kāi)始給藥時(shí)動(dòng)物的年齡，應(yīng)根據(jù)所關(guān)注的出生后發(fā)育指標(biāo)來(lái)確定。動(dòng)物的發(fā)育階段應(yīng)與擬用兒童人群相當(dāng)。在非嚙齒類動(dòng)物中，建議以幼年動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，該實(shí)驗(yàn)應(yīng)包括相應(yīng)的兒童人群的發(fā)育期?？蓞⒄崭奖磉M(jìn)行選擇。1.3 性別和動(dòng)物數(shù) 應(yīng)采用兩種性別的動(dòng)物進(jìn)行研究。動(dòng)物的數(shù)量應(yīng)足以明確地分析有無(wú)影響。2 給藥2.1 給藥途徑 如果可行的話，應(yīng)采用臨床擬用的給藥途徑，但如果非臨床研究顯示其他給藥途徑與人類臨床應(yīng)用更相關(guān)時(shí)除外。如果臨床擬多途徑給藥，采用多途徑給藥進(jìn)行毒理評(píng)價(jià)是

16、合理的。當(dāng)不同的途徑可能產(chǎn)生不同的全身或局部暴露，而該暴露的程度可能會(huì)影響到出生后毒性的發(fā)生時(shí)，多途徑試驗(yàn)可能會(huì)有所幫助。由于這些研究的主要目的是確定潛在的危害，因此通?？烧J(rèn)為給藥途徑所帶來(lái)暴露量和分布的改變較小時(shí)并不重要。2.2 給藥頻率 給藥的頻率應(yīng)與藥物臨床擬用情況相關(guān)，但要根據(jù)藥物代謝和動(dòng)力學(xué)等因素進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。在某些情況下，由于對(duì)所使用的動(dòng)物模型技術(shù)方面的考慮，使用與臨床擬用頻率相似的給藥頻率可能并不可行。2.3 給藥持續(xù)時(shí)間 給藥的持續(xù)時(shí)間至少應(yīng)包括與所選擇種屬出生后發(fā)育明顯相關(guān)的時(shí)期。應(yīng)考慮設(shè)計(jì)恢復(fù)期，以評(píng)價(jià)不良反應(yīng)的可逆性。2.4 劑量選擇 如果可能的話，在幼年動(dòng)物中所產(chǎn)生的不

17、良影響應(yīng)與所選擇的劑量間具有明顯的量效關(guān)系。高劑量能產(chǎn)生明顯的發(fā)育毒性或一般毒性，中劑量應(yīng)產(chǎn)生一些毒性，低劑量應(yīng)產(chǎn)生很少或沒(méi)有毒性，如可能，應(yīng)確定未觀察到毒性反應(yīng)的劑量?？筛鶕?jù)在受試動(dòng)物中產(chǎn)生藥效的劑量來(lái)考慮和修改所用的中低劑量。3 觀察指標(biāo)及監(jiān)測(cè)時(shí)間 毒理學(xué)評(píng)估應(yīng)包括對(duì)出生后生長(zhǎng)與發(fā)育影響的分析，考慮預(yù)期兒童人群的發(fā)育狀態(tài)，預(yù)測(cè)相關(guān)的全身和局部毒性。建議根據(jù)已知的藥物藥理學(xué)和毒理學(xué)特征以及病人群體特征，在幼年動(dòng)物研究或其他研究方法中考慮特殊的毒理學(xué)問(wèn)題。如果成人中已經(jīng)確定的靶器官毒性，該器官在出生后發(fā)育顯著，這時(shí)進(jìn)行幼年動(dòng)物研究，設(shè)計(jì)具有針對(duì)性的觀察指標(biāo)特別重要。  &#

18、160; 在幼年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中選擇作為監(jiān)測(cè)指標(biāo)的毒理學(xué)終點(diǎn)，對(duì)評(píng)價(jià)藥物對(duì)發(fā)育和生長(zhǎng)的影響是十分關(guān)鍵的。實(shí)驗(yàn)應(yīng)檢測(cè)藥物對(duì)出生后器官系統(tǒng)的總體生長(zhǎng)的影響 (如骨骼、腎臟、肺臟、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和生殖系統(tǒng))。實(shí)驗(yàn)至少應(yīng)包括生長(zhǎng)檢測(cè) (如頂臀長(zhǎng)度、脛骨長(zhǎng)度、單位時(shí)間生長(zhǎng)速度或其他適當(dāng)?shù)闹笜?biāo))、體重、臨床觀察、器官重量、大體檢查和顯微鏡檢查。對(duì)于發(fā)育過(guò)程中的神經(jīng)毒性評(píng)價(jià)，應(yīng)采用成熟的方法監(jiān)測(cè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要功能區(qū)，包括對(duì)個(gè)體反射發(fā)育、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能、運(yùn)動(dòng)能力、反應(yīng)性、學(xué)習(xí)和記憶功能的評(píng)價(jià)。    檢測(cè)毒理學(xué)終點(diǎn)和藥物暴露量間的關(guān)系是很有幫助的(如藥前、藥后、達(dá)到血藥濃度峰值時(shí))

19、。每日藥后立即對(duì)某些終點(diǎn)指標(biāo)進(jìn)行測(cè)定，以區(qū)分對(duì)發(fā)育的長(zhǎng)期影響和短期影響的差別。在實(shí)驗(yàn)中加入附加實(shí)驗(yàn)組，增加一段恢復(fù)期進(jìn)行毒理學(xué)評(píng)價(jià)，有助于確定藥物引起的影響是否是可逆的。    幼年動(dòng)物的安全性評(píng)價(jià)在新藥臨床研究和產(chǎn)品上市中的應(yīng)用1 在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用 為支持兒童受試者臨床試驗(yàn)的安全性而設(shè)計(jì)的非臨床毒理學(xué)研究，應(yīng)能確定對(duì)該特定人群的危害。這些試驗(yàn)也應(yīng)為限制或監(jiān)測(cè)已確定的不良反應(yīng)提供有用的信息，如在非臨床研究中可以確定不良反應(yīng)的生物標(biāo)志，可將其用于臨床試驗(yàn)中監(jiān)測(cè)受試者。在非臨床毒理學(xué)研究出現(xiàn)不良反應(yīng)的劑量和暴露時(shí)間將有助于臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施。在某些情況下，如果在幼

20、年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到明顯毒性，可能提示，與有效劑量相比較，不能提供兒童臨床試驗(yàn)充分的安全范圍。在幼年動(dòng)物中出現(xiàn)的毒性， (1)可能在兒童病人中出現(xiàn)，(2) 在臨床上無(wú)法監(jiān)測(cè)，(3) 治療的潛在后果不能接受，這時(shí)，進(jìn)行兒童的臨床試驗(yàn)可能不安全。如果證實(shí)在幼年動(dòng)物中出現(xiàn)不可恢復(fù)的不良反應(yīng)，不應(yīng)在兒童受試者中進(jìn)行臨床研究。2 在產(chǎn)品上市申請(qǐng)中的應(yīng)用 在幼年動(dòng)物模型的非臨床毒理學(xué)研究中如出現(xiàn)了不良反應(yīng)，申辦者應(yīng)考慮上市后應(yīng)進(jìn)行那些工作，兒童用藥說(shuō)明書如何書寫，以及確定該藥物是否可批準(zhǔn)用于兒童。兒童病人臨床試驗(yàn)的周期可能不足以顯示在幼年動(dòng)物中觀察到的不良反應(yīng)，因此，根據(jù)不良反應(yīng)的特點(diǎn)和嚴(yán)重程度以及效益/危

21、害的關(guān)系，通過(guò)長(zhǎng)期的上市后隨訪進(jìn)行人體安全性研究是十分重要的。根據(jù)非臨床研究的結(jié)果，可能將藥物限定用于嚴(yán)重的適應(yīng)證，即使已發(fā)現(xiàn)的不良影響在臨床試驗(yàn)中未觀察到，說(shuō)明書中也應(yīng)包括非臨床研究中觀察到的相關(guān)不良反應(yīng)。    人和動(dòng)物器官系統(tǒng)發(fā)育階段的比較 以下有關(guān)發(fā)育時(shí)間的比較是FDA建立該指導(dǎo)原則草案時(shí)的內(nèi)容1，目前可能有所改變，應(yīng)以最新的進(jìn)展為準(zhǔn)。在設(shè)計(jì)合理的幼年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以了解有關(guān)兒童人群的潛在危害時(shí)，應(yīng)考慮這些信息，有的新信息也應(yīng)一并考慮。由于遺傳變異和檢驗(yàn)終點(diǎn)的不同，人類和動(dòng)物的數(shù)據(jù)均不能代表精確的發(fā)育時(shí)間。 表1 人和動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育階段比較 Tab 1 Com

22、parison of human to animal development stages of nervous system 發(fā)育事件 出生后發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn) 人/a大鼠/d  谷氨酸受體(最大結(jié)合)  12 皮層達(dá)最大; 216 逐漸降低到成人水平28 達(dá)最大; 28 后逐漸降低到成年水平  單胺系統(tǒng) 2 4 達(dá)最大受體密度21 30 達(dá)成年水平  視神經(jīng)  0 321 35  小腦永久性外向出芽層  0.6 2 0 21   髓鞘形成末快速相  2 25 30  表2 人和動(dòng)物生

23、殖系統(tǒng)發(fā)育階段比較 Tab 2 Comparison of human to animal development stages of reproductive system 發(fā)育事件 出生后發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn) 人/a恒河猴/a小鼠/d犬/d大鼠/d 性成熟開(kāi)始時(shí)間 12545315100 表3 人和動(dòng)物骨骼系統(tǒng)發(fā)育階段比較 Tab 3 Comparison of human to animal development stages of skeletal system發(fā)育事件 出生后發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn) 人/a犬/a大鼠/a獼猴/a  骺鄂閉合  12 25 0.6 0.9 終

24、生融合5.5 6.5  表4 人和動(dòng)物呼吸系統(tǒng)發(fā)育階段比較 Tab 4 Comparison of human to animal development stages of pulmonary system齒槽突起形成 出生后發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn) 人/d大鼠/d小鼠/d 開(kāi)始時(shí)間 出生前1 41 2 完成時(shí)間   7302828 表5 人和動(dòng)物免疫系統(tǒng)發(fā)育階段比較 Tab 5 Comparison of human to animal development stages of immune system發(fā)育事件 出生后發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)  人/d小鼠/d

25、B-細(xì)胞形成  出生前出生前  T-細(xì)胞形成  出生前出生前  NK-細(xì)胞形成  出生前21  T-細(xì)胞依賴性抗體反應(yīng)  014; 41 56 達(dá)成年水平   T-細(xì)胞非依賴性抗體反應(yīng)  45 900; 14 21 達(dá)成年水平   成人水平的IgG   1,82542 56 表6 人和動(dòng)物腎臟發(fā)育階段比較 Tab 5 Comparison of human to animal development stages of renal system發(fā)育事件  出生后發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)     人/d大鼠/d   血管小球發(fā)生-/腎臟發(fā)生  出生前8 14   達(dá)成年腎小球?yàn)V過(guò)率和腎小管分泌  45 18015 21  表7 人和動(dòng)物I相、II相代謝的發(fā)育調(diào)節(jié) Tab 7 Developmental modulation of phase I and II metabolism in human and animal     酶