《腫瘤遺傳學(xué)》ppt課件

1、NTMCGenetics 腫瘤是一類(lèi)嚴(yán)重危害人類(lèi)安康的疾病，大量的證聽(tīng)闡明，腫瘤的發(fā)生與遺傳和環(huán)境有親密的關(guān)系。大部分腫瘤與基因突變相關(guān)；腫瘤易感性與多基因相關(guān)。一、腫瘤發(fā)生與遺傳要素相關(guān)的證據(jù)一、腫瘤發(fā)生與遺傳要素相關(guān)的證據(jù)1、種族差別 日本人松果體瘤發(fā)病率比其他民族高十幾倍。 80%的鼻咽癌發(fā)生在中國(guó)，比印度人高30倍；比日本人高60倍。而在中國(guó)，廣東人發(fā)病最高。 歐美人的乳腺癌發(fā)病高于日本人和中國(guó)人。 腫瘤的發(fā)病率并不由于移民而發(fā)生顯著變化。NTMCGenetics2、家族聚集癌家族家系中腫瘤的發(fā)病高于群體，且發(fā)病年齡早，部分腫瘤表現(xiàn)孟德?tīng)柺竭z傳。家族性癌家族內(nèi)多個(gè)成員患同一種腫瘤。如結(jié)

2、腸癌病人有12%-25%有家族史，因此結(jié)腸癌可以為是家族性癌。 家族性大多不表現(xiàn)孟德?tīng)柺竭z傳，但患者的一級(jí)親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于人群3-5倍。 雙生子調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，同卵雙生發(fā)病的一致率非常高。3、遺傳性腫瘤 少數(shù)腫瘤表現(xiàn)孟德?tīng)柺竭z傳，如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(AD)，神經(jīng)母細(xì)胞瘤(AD)，神經(jīng)纖維瘤(AD)，Wilms瘤(AD)等。NTMCGenetics4、遺傳缺陷、染色體畸變與腫瘤 研討發(fā)現(xiàn)，具有某些遺傳缺陷的病人，其腫瘤的發(fā)病率比群體發(fā)病高。如克氏征者易患男性乳腺癌，21三體者白血病的發(fā)病率高于群體20倍，共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥者易患各種腫瘤。 腫瘤組織染色體檢查發(fā)現(xiàn)了大量染色體異常，包括斷裂、重排

3、、雙著絲粒、環(huán)形等。腫瘤染色體NTMCGenetics二、染色體異常與腫瘤二、染色體異常與腫瘤 1941年，Boveri提出了腫瘤的染色體實(shí)際，證明腫瘤細(xì)胞來(lái)源于正常細(xì)胞，染色體畸變是引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的主要緣由。 腫瘤組織既可以單克隆來(lái)源，也可以多克隆來(lái)源。單克隆來(lái)源的腫瘤可以演化為多克隆性。占主要細(xì)胞系的克隆成為腫瘤干系，其他細(xì)胞系稱(chēng)為旁系。干系的染色體數(shù)目成為眾數(shù)。 大多數(shù)腫瘤細(xì)胞染色體數(shù)目異常的同時(shí)，還有構(gòu)造異常。異常類(lèi)型表現(xiàn)出“無(wú)規(guī)律性。 標(biāo)志染色體腫瘤細(xì)胞中構(gòu)成的特殊構(gòu)造染色體。如能穩(wěn)定遺傳，那么構(gòu)成了特異性標(biāo)志染色體。NTMCGeneticsPh染色體 95%慢性粒細(xì)胞性白血病(C

4、ML)細(xì)胞中存在Ph染色體(費(fèi)城染色體) 。為9號(hào)染色體與22號(hào)染色體易位后重組的22號(hào)染色體。Ph染色體NTMCGeneticst(9;22)(9pter9q34:22q1122qter)(22pter22q11:9q349qter)Ph Ph染色體初次證明了一種染色體畸變與一種特異性腫瘤的恒定關(guān)系。Ph染色體是慢性粒細(xì)胞性白血病典型的特異性標(biāo)志染色體。易位方式：NTMCGenetics 9號(hào)染色體上有一個(gè)c-abl基因原癌基因，產(chǎn)生一145kD的多肽，22號(hào)染色體上有一個(gè)bcr基因，易位后在22號(hào)染色體上構(gòu)成一交融基因，產(chǎn)生一210kD的交融多肽。Ph染色體致病的分子機(jī)制：c-ablIgb

5、crc-cis922c-ablIgbcrc-cis交融基因NTMCGenetics9q22q1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 14 15 19 20C-bcr基因(130kb)C-abl基因(280kb)(145kD蛋白1b 1a 2 3 4 5 6 7 8 9 10 111-112-11210kD蛋白NTMCGenetics其他標(biāo)志染色體:Burkett淋巴瘤 t(8;14)(q24;q32)腦膜瘤22q-; -22視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤13q14-Wilms瘤del(11p1314)甲狀腺瘤inv(10)(q11q21)大多數(shù)染色體異常不屬于某種腫瘤所特有。某種染色體異?？沙鋈缃癫煌[瘤中

6、。大多數(shù)實(shí)體瘤中很少有恒定的標(biāo)志染色體。 染色體異常將導(dǎo)致不同分子事件的發(fā)生，包括基因激活、失活、轉(zhuǎn)錄異常、擴(kuò)增等，繼而導(dǎo)致細(xì)胞代謝、生長(zhǎng)、分化、增殖等功能的失常而引發(fā)腫瘤。NTMCGenetics三、癌基因三、癌基因可以使細(xì)胞癌變的基因統(tǒng)稱(chēng)為癌基因。癌基因是正常細(xì)胞中的基因，是細(xì)胞的必需基因。1、病毒癌基因與原癌基因 逆轉(zhuǎn)錄病毒中，可以引發(fā)腫瘤的基因片段。這個(gè)片段來(lái)源于宿主基因組而非原病毒基因組，宿主RNA逆轉(zhuǎn)錄后插入病毒中，作為病毒的一部分。此插入片段的編碼蛋白是腫瘤的強(qiáng)誘導(dǎo)劑。 對(duì)應(yīng)宿主細(xì)胞的基因片段稱(chēng)為原癌基因。 目前已發(fā)現(xiàn)的癌基因有100多種，大多已定位在染色體上。這些癌基因參與了細(xì)

7、胞分裂、分化、凋亡、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等多項(xiàng)生命活動(dòng)。NTMCGeneticsNTMCGeneticsNTMCGenetics3、癌基因激活1 1點(diǎn)突變點(diǎn)突變2 2病毒誘導(dǎo)與啟動(dòng)子插入病毒誘導(dǎo)與啟動(dòng)子插入3 3基因擴(kuò)增基因擴(kuò)增4 4染色體斷裂與重排染色體斷裂與重排可構(gòu)成染色體均質(zhì)區(qū)(HSR)或雙微體(DMs)。交融基因NTMCGenetics四、腫瘤抑制基因四、腫瘤抑制基因位于13q14，經(jīng)過(guò)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的研討發(fā)現(xiàn)。最有名氣的腫瘤抑制基因是P53基因，與許多腫瘤的發(fā)生相關(guān)。NTMCGenetics1、P53基因 P53基因定位于17p13.1，含11個(gè)外顯子，編碼53kD蛋白，393個(gè)氨基酸。 P53

8、基因的變異與50%的腫瘤發(fā)生相關(guān)。 P53基因的4個(gè)功能區(qū)：1N-端調(diào)控活性區(qū)行使功能的區(qū)域，既介導(dǎo)蛋白質(zhì)相互作用的區(qū)域，由73個(gè)氨基酸構(gòu)成。2序列特異性結(jié)合區(qū)中心區(qū)，具有特異性DNA結(jié)合功能，此區(qū)域含有大量的突變熱點(diǎn)。3寡聚區(qū)介導(dǎo)P53蛋白本身構(gòu)成4聚體。4C-端DNA非特異性結(jié)合區(qū) P53為核內(nèi)磷酸化蛋白，作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控其他蛋白的活性，到達(dá)細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡的控制。P53蛋白的失活導(dǎo)致細(xì)胞維護(hù)功能的喪失而導(dǎo)致細(xì)胞周期的紊亂。NTMCGenetics2、Rb基因 Rb基因稱(chēng)號(hào)來(lái)自Retinoblastoma,視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤. Rb基因位于13q14.1，27個(gè)外顯子，編碼928個(gè)氨基酸的1

9、10kD蛋白質(zhì)。 30%的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中可見(jiàn)包括Rb基因在內(nèi)的DNA缺失，甚至染色體片段的缺失。 Rb蛋白是核蛋白，其功能是經(jīng)過(guò)與轉(zhuǎn)錄因子E2F結(jié)合而抑制細(xì)胞周期。多種病毒的產(chǎn)物可以與Rb蛋白結(jié)合而釋放E2F因子。E2F也是轉(zhuǎn)錄因子，它具有促進(jìn)其他細(xì)胞分裂相關(guān)基因表達(dá)的作用。NTMCGenetics五、腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)說(shuō)五、腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)說(shuō)1、單克隆來(lái)源學(xué)說(shuō)： 腫瘤細(xì)胞群體來(lái)自單一細(xì)胞的克隆。 最初一個(gè)關(guān)鍵基因或一系列事件導(dǎo)致某一細(xì)胞向腫瘤方向轉(zhuǎn)化，構(gòu)成不可控制的細(xì)胞增殖，最后構(gòu)成腫瘤。學(xué)說(shuō)的證明：1、女性G6PD基因在腫瘤中表現(xiàn)出均失活或均不失活。2、同一腫瘤一切細(xì)胞具有一樣的標(biāo)志染色體。NTMCGenetics2、二次突變論學(xué)說(shuō)： 細(xì)胞必需發(fā)生兩次突變才干構(gòu)成腫瘤。遺傳性腫瘤的第一次突變發(fā)生在生殖細(xì)胞內(nèi)，并遺傳給后代，后代體細(xì)胞又一次發(fā)生突變，使細(xì)胞轉(zhuǎn)化。學(xué)說(shuō)的證明：遺傳性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤遺傳性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤分發(fā)性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤分發(fā)性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤雙側(cè)早發(fā)家族性單側(cè)晚發(fā)分發(fā)性二次突變論在其他腫瘤的研討