慢性腎臟病CKD的定義-愛腎醫(yī)療

1、慢性腎臟病的多靶點干預慢性腎臟病的多靶點干預-腎康注射液在延緩慢性腎臟病進展中的作用腎康注射液在延緩慢性腎臟病進展中的作用解放軍總醫(yī)院腎臟病國家重點學科解放軍總醫(yī)院腎臟病國家重點學科 解放軍腎臟病研究所暨重點實驗室解放軍腎臟病研究所暨重點實驗室謝院生內內 容容 提提 要要vCKDCKD（慢性腎臟病）概述（慢性腎臟?。└攀鰒CKDCKD的進展因素及進展機制的進展因素及進展機制vCKDCKD進展的單靶點干預進展的單靶點干預vCKDCKD進展的多靶點干預進展的多靶點干預v腎康注射液的基礎研究與臨床應用腎康注射液的基礎研究與臨床應用慢性腎臟病慢性腎臟病(CKD)(CKD)的定義的定義v腎損害腎損害 3

2、個月個月 血血/尿成分異常尿成分異常 影像學檢查異常影像學檢查異常 病理學檢查異常病理學檢查異常v 腎小球濾過率腎小球濾過率60ml/min/1.73m2 3個月。個月。腎臟的結構和功能損害超過腎臟的結構和功能損害超過3 3個月個月腎臟損傷腎臟損傷 腎臟損傷的定義腎臟損傷的定義: 病理學檢查異?；虺霈F腎臟損傷的指病理學檢查異常或出現腎臟損傷的指標，包括血、尿成分異?；蛴跋駥W檢查異常。標，包括血、尿成分異常或影像學檢查異常。 持續(xù)蛋白尿是腎臟損傷的主要標志。持續(xù)蛋白尿是腎臟損傷的主要標志。 3個時點尿樣中有兩次白蛋白個時點尿樣中有兩次白蛋白/肌酐比值大于肌酐比值大于30mg/g即被即被認為是異常

3、。認為是異常。Levey AS, et al. Kidney Int. 2005; 67: 2089-2100. 慢性腎臟病的分期慢性腎臟病的分期分期分期描述描述腎小球濾過率腎小球濾過率（ml/min/1.73m2）1腎損害，腎小球濾過率正常或增加腎損害，腎小球濾過率正常或增加902腎損害，腎小球濾過率輕度下降腎損害，腎小球濾過率輕度下降 60-893腎小球濾過率中度下降腎小球濾過率中度下降30-594腎小球濾過率重度下降腎小球濾過率重度下降15-295腎衰竭（尿毒癥）腎衰竭（尿毒癥） 15（或透析）（或透析）對慢性腎臟病的認識對慢性腎臟病的認識 CKD具有患病率高、合并心腦血管疾病的具有患病

4、率高、合并心腦血管疾病的發(fā)生率高、預后不良、醫(yī)療費用大的特點。發(fā)生率高、預后不良、醫(yī)療費用大的特點?，F已成為全球性的公共健康問題。現已成為全球性的公共健康問題。 CKD是常見的、有害的、可以防治的。是常見的、有害的、可以防治的。 CKD早期癥狀少、晚期并發(fā)癥多。早期癥狀少、晚期并發(fā)癥多。Levey AS, et al. Ann Intern Med. 2003; 139: 137-147. 慢性腎臟病進展因素分類慢性腎臟病進展因素分類根據是因果關系還是伴隨關系分為根據是因果關系還是伴隨關系分為：危險因素危險因素（risk factors)：因果關系因果關系危險標志危險標志（risk marke

5、rs)：伴隨關系伴隨關系根據是否可以調控或變更分為根據是否可以調控或變更分為：不可控性的因素不可控性的因素（Non-modifiable factors)可控性的因素可控性的因素（ Modifiable factors）Meguid El Nahas A, Bello AK. Lancet. 2005; 365: 331-40 不可控性的因素不可控性的因素 不可控性的因素包括遺傳、種族、年不可控性的因素包括遺傳、種族、年齡和性別等。齡和性別等。老年人、男性、非洲美老年人、男性、非洲美 國人慢性腎臟國人慢性腎臟病患者的進展比較快。病患者的進展比較快。 腎臟本身的不可控性的因素包括全球腎臟本身的不

6、可控性的因素包括全球硬化和腎間質纖維化。硬化和腎間質纖維化。Meguid El Nahas A, Bello AK. Lancet. 2005; 365: 331-40 可控性的進展因素可控性的進展因素腎缺血腎缺血腎中毒腎中毒感感 染染妊妊 娠娠高血壓高血壓Hsu SI, et al. Kidney Int .2000;57:181835.Donadio JV, et al. Nephrol Dial Transplant .2002;17:1197203.Rauta V, et al. Clin Nephrol .2002; 58: 8594.Bonnet F,et al.Am J Kidn

7、ey Dis 2001;37:72027.蛋白尿蛋白尿糖、脂等代謝紊亂糖、脂等代謝紊亂不良的生活習慣不良的生活習慣細胞增殖細胞增殖炎細胞浸潤炎細胞浸潤RAS異?；罨惓；罨庖哐装Y細胞增殖免疫炎癥細胞增殖終末期終末期腎病腎病腎臟固有細胞腎臟固有細胞腎臟間質腎臟間質慢性腎臟病的進展機制慢性腎臟病的進展機制間質間質纖維化纖維化腎小球腎小球硬化硬化血管血管病變病變積聚積聚正常正常細胞因子細胞因子化學因子化學因子生長因子生長因子粘附分子粘附分子硬化因子硬化因子凝血纖溶異?；罨w溶異常活化氧化應激及代謝紊亂氧化應激及代謝紊亂致病因素致病因素進展因素進展因素遺傳遺傳+環(huán)境環(huán)境腎小管腎小管萎縮萎縮凝血纖

8、溶異常凝血纖溶異常 RAS異常活化異?；罨?ECM ECM 積聚積聚 腎小球硬化腎小球硬化 腎小管萎縮腎小管萎縮 間質纖維化間質纖維化 腎血管硬化腎血管硬化 慢性腎臟病慢性腎臟病 免疫炎癥細胞增殖免疫炎癥細胞增殖氧化應激代謝紊亂氧化應激代謝紊亂1.1.激素激素2.2.免疫抑制劑免疫抑制劑3.3.抗氧化劑抗氧化劑新療法新療法2：尿激酶：尿激酶 聯合聯合ACEI 4.4.抗血小板聚集抗血小板聚集 抗凝促纖溶抗凝促纖溶5.5. ACEI/ARB 6.6.中藥復方中藥復方 通過疾病進展機制指導臨床治療通過疾病進展機制指導臨床治療慢性腎功能不全慢性腎功能不全尿毒癥尿毒癥減少毒素的產生減少毒素的產生 促進

9、毒素的排泄促進毒素的排泄 減少并發(fā)癥的產生減少并發(fā)癥的產生 提高患者生活質量提高患者生活質量 ACEI霉酚酸酯治療慢性腎臟病霉酚酸酯治療慢性腎臟病l連續(xù)連續(xù) 3 3 年發(fā)表于年發(fā)表于 J Am Soc Nephrol (1999-2001)。 l應邀在應邀在3535屆美國腎臟病年會進屆美國腎臟病年會進行專題報告。行專題報告。 炎癥反應炎癥反應 細胞增殖細胞增殖 降低蛋白尿 穩(wěn)定腎功能 012345治療前治療前治療治療1212周周治療治療2424周周時間點蛋白尿（蛋白尿（g/24hg/24h）* * * *# 霉酚酸酯霉酚酸酯 強地松強地松IgAIgA腎病霉酚酸酯治療腎病霉酚酸酯治療6 6月蛋白

10、尿（月蛋白尿（g/24hg/24h）變化）變化* * *p0.05p0.05，與治療前相比；，與治療前相比； # p0.05# p0.05，與對照組相比，與對照組相比淋巴淋巴細胞細胞MMF 氯吡格雷治療慢性腎病，具有抗血小板活化和氯吡格雷治療慢性腎病，具有抗血小板活化和抗炎的腎保護作用，聯合伊貝沙坦效果更好抗炎的腎保護作用，聯合伊貝沙坦效果更好SHMNXCLOIRB聯合聯合腎小球腎小球400倍倍小管間質小管間質2 200倍倍 慢性腎病慢性腎病 纖維化纖維化 腎功不全腎功不全 炎癥炎癥CLOIRR各組尿蛋白的變化各組尿蛋白的變化 ED-1MCP-128RNA Tu X, Chen X, Xie

11、Y. J ASN. 2007Effects of co-administration of urokinase and benazepril on severe IgA nephropathyChen X, Qiu Q, Tang L, Liu S, Cai G, Liu H, Xie Y.Nephrol Dial Transplant. 2004 ;19(4):852-7.尿激酶聯合苯那普利對重癥尿激酶聯合苯那普利對重癥IgAIgA腎病的影響腎病的影響重癥重癥IgAIgA腎病腎病 凝血纖溶異常凝血纖溶異常 血管緊張血管緊張 素素IIII活化活化 + 尿激酶尿激酶 ACEI 治療治療6 6個月

12、和個月和1212個月，兩組尿蛋白均較基線水平有個月，兩組尿蛋白均較基線水平有所下降，聯合用藥組比單獨用藥組下降更明顯所下降，聯合用藥組比單獨用藥組下降更明顯* Compared with baseline, P0.05* Compared with baseline, P0.01#Comparison between UK+BZ group and BZ-alone group, P0.05 ACEI ACEI 尿激酶+ACEI +ACEI 治療效果：治療效果： l 減少蛋白尿減少蛋白尿 l 穩(wěn)定腎功能穩(wěn)定腎功能 l 減輕腎臟病變減輕腎臟病變 能否多靶點干預腎臟病的進展？能否多靶點干預腎臟病的

13、進展？腎小球硬化腎小球硬化凝血異常凝血異常RASRAS活化活化細胞細胞-細胞細胞 / 細胞細胞-基質基質信號轉導信號轉導 /TIMP-1異常異常免疫炎癥免疫炎癥細胞增殖細胞增殖間質纖維化間質纖維化腎血管硬化腎血管硬化尿毒癥尿毒癥治療方法治療方法慢性腎臟病慢性腎臟病氧化應激氧化應激代謝紊亂代謝紊亂中藥的系統(tǒng)性中藥的系統(tǒng)性中藥有效性的物質基礎是其中所含的化學成分中藥有效性的物質基礎是其中所含的化學成分,也正是這些同類及不同也正是這些同類及不同類的化學成分相互配合才表現出了四氣、五味、歸經、升降浮沉、毒性類的化學成分相互配合才表現出了四氣、五味、歸經、升降浮沉、毒性等藥性。組方后等藥性。組方后,單味

14、藥的活性成分重新組合單味藥的活性成分重新組合,或生成新的有效物質或生成新的有效物質,或相或相互協同而增加療效互協同而增加療效,或相互拮抗而降低療效或相互拮抗而降低療效,或減小毒性或減小毒性,或增加毒副作用或增加毒副作用等等等等,從而構成了新的更高一層的系統(tǒng)從而構成了新的更高一層的系統(tǒng),并在與人體作用時并在與人體作用時,其活性成分與其活性成分與靶系統(tǒng)之間發(fā)揮強大的系統(tǒng)與系統(tǒng)的作用。靶系統(tǒng)之間發(fā)揮強大的系統(tǒng)與系統(tǒng)的作用。西方人對中醫(yī)的看法西方人對中醫(yī)的看法腎康注射液藥物組方腎康注射液藥物組方大黃大黃紅紅花花黃黃芪芪丹丹參參成都中醫(yī)藥大學成都中醫(yī)藥大學 葉傳惠教授治療慢性腎功能不全葉傳惠教授治療慢性

15、腎功能不全 處方處方西安嘉惠藥業(yè)有限公司西安嘉惠藥業(yè)有限公司 生產生產腎康注射液是在中醫(yī)理論指導下，根據慢性腎功能不全腎康注射液是在中醫(yī)理論指導下，根據慢性腎功能不全濕濁血瘀證以邪實為主、標急于本的病機，以祛邪為主、濕濁血瘀證以邪實為主、標急于本的病機，以祛邪為主、標本兼顧為治療原則進行選藥組方，全方由大黃、黃芪、標本兼顧為治療原則進行選藥組方，全方由大黃、黃芪、丹參、紅花組成，具有降逆泄?jié)?、益氣活血之功效?？傻ⅰ⒓t花組成，具有降逆泄?jié)帷⒁鏆饣钛π??？捎糜诟鞣N慢性腎臟病所致的慢性腎功能不全。用于各種慢性腎臟病所致的慢性腎功能不全。腎康注射液的組方依據及功能主治腎康注射液的組方依據及功能主

16、治 大黃的藥理作用大黃的藥理作用 影響氮質代謝影響氮質代謝：大黃通腑泄?jié)嶙饔眉訌娏四c道排泄毒性物質的能力。 緩解腎組織的高代謝狀態(tài)緩解腎組織的高代謝狀態(tài)：大黃治療可明顯減少氧耗量和糖異生量，降低殘余腎的高代謝異常。 抑制腎小球系膜細胞增殖抑制腎小球系膜細胞增殖：拮抗生長因子對系膜細胞增殖的興奮作用，大黃還抑制IL-2的產生間接地加強了它對系膜增殖的抑制。大黃中的鞣質對血管緊張素轉換酶有特異性的抑制作用。 其他作用其他作用：大黃除上述作用外，對脂質代謝、 血液流變學、消炎、免疫調節(jié)等方面也有作用。黃芪的藥理作用黃芪的藥理作用 益氣升陽、補陽，利尿消腫。益氣升陽、補陽，利尿消腫。 提高超氧化物歧化

17、酶（提高超氧化物歧化酶（SOD）的活性，清除氧自）的活性，清除氧自由基的作用。由基的作用。 調節(jié)細胞能量代謝和機體免疫功能，改善高凝狀調節(jié)細胞能量代謝和機體免疫功能，改善高凝狀態(tài)，改善腎功能，從而對腎細胞具有保護作用。態(tài)，改善腎功能，從而對腎細胞具有保護作用。 減少尿蛋白排出，并可增加血蛋白合成率，降低減少尿蛋白排出，并可增加血蛋白合成率，降低分解率，從而提高血漿蛋白水平分解率，從而提高血漿蛋白水平 。丹參的藥理作用丹參的藥理作用 抑制纖維細胞增生。抑制纖維細胞增生。 抗氧自由基，改善細胞功能，流通血脈，抗氧自由基，改善細胞功能，流通血脈，改善局部瘀滯狀態(tài)，改善腎臟血流，防止改善局部瘀滯狀態(tài)，

18、改善腎臟血流，防止血栓形成。血栓形成。 改善毛細血管的通透性，從而有利于利尿改善毛細血管的通透性，從而有利于利尿消腫消腫 。紅花的藥理作用紅花的藥理作用 改善微循環(huán)、減輕缺血改善微循環(huán)、減輕缺血/ /再灌注損傷再灌注損傷 降血脂，改善血液粘稠度降血脂，改善血液粘稠度 免疫調節(jié)作用免疫調節(jié)作用 通過氚標記的胸腺嘧啶核苷通過氚標記的胸腺嘧啶核苷(3H-TdR)(3H-TdR)摻入法觀察，摻入法觀察，腎康注射液能抑制脂多糖誘導的人腎小球系膜細胞增殖腎康注射液能抑制脂多糖誘導的人腎小球系膜細胞增殖毛毛 煒，葉傳蕙煒，葉傳蕙. . 中國中醫(yī)藥信息雜志中國中醫(yī)藥信息雜志, 2001; 11(8): 40-

19、, 2001; 11(8): 40-4141 基礎研究基礎研究 腎康與苯那普利對人系膜細胞增殖的影響腎康與苯那普利對人系膜細胞增殖的影響 郭立中，劉玉寧，葉傳蕙郭立中，劉玉寧，葉傳蕙 等。中國中醫(yī)藥科技，等。中國中醫(yī)藥科技， 2000; 7(5): 287-288腎康注射液對腎小球系膜細胞增殖腎康注射液對腎小球系膜細胞增殖及自分泌及自分泌FNFN的影響的影響腎康注射液（SKI）及其含藥血清能抑制體外培養(yǎng)的人腎小球系膜細胞增殖、抑制系膜細胞自分泌纖維連接蛋白。李鋒，等。第四軍醫(yī)大學學報。2003; 24(5)：433-4350 00.50.51 11.51.52 22.52.53 33.53.5

20、4 44.54.5FNFN含量含量LNLNCoIVCoIVSKISKI組組苯鈉普利組苯鈉普利組病變組病變組正常組正常組SKISKI減輕腎小管上皮細胞產生細胞外基質減輕腎小管上皮細胞產生細胞外基質FN(纖維連接蛋白）、纖維連接蛋白）、LN(層粘連蛋白層粘連蛋白)、Co(型膠原型膠原) )是構成是構成ECMECM的的重要成分，腎康注射液可顯著降低腎小管上皮細胞分泌重要成分，腎康注射液可顯著降低腎小管上皮細胞分泌ECMECM。趙宗江，陳香美，葉傳蕙。北京中醫(yī)藥大學學報趙宗江，陳香美，葉傳蕙。北京中醫(yī)藥大學學報, 2001；24（1）：）：32 - 33 中國中西醫(yī)結合腎病雜志，中國中西醫(yī)結合腎病雜志

21、，2001；2（9）：）：505 - 507 腎康注射液抑制腎小管上皮細胞腎康注射液抑制腎小管上皮細胞TGF-基因表達基因表達空白對照組、LPS 組電泳色帶明顯比加藥組增強,而腎康組隨濃度的增加而逐漸變弱,高濃度腎康組幾乎無色帶顯示,說明腎康在基因水平可以抑制TGF-的表達,并且呈濃度依賴關系。趙宗江，陳香美，葉傳蕙。中國中西醫(yī)結合雜志趙宗江，陳香美，葉傳蕙。中國中西醫(yī)結合雜志 2000 2000 ；20 (12): 931-93320 (12): 931-9330 0202040406060808010010012012024h24h72h72h120h120h空白空白大黃大黃SKI腎康注射

22、液抑制糖尿病腎病細胞外基質的合成和分泌腎康注射液抑制糖尿病腎病細胞外基質的合成和分泌王立紅，王立紅， 劉玉寧，劉玉寧， 郭立中。中國中醫(yī)藥科技，郭立中。中國中醫(yī)藥科技， 2005; 12(2): 77-78 2005; 12(2): 77-78 內皮素內皮素ET含量含量0 05050100100150150200200250250300300350350假手術組假手術組對照組對照組苯鈉普利組苯鈉普利組來適可組來適可組腎康組腎康組腎康注射液降低內皮素水平腎康注射液降低內皮素水平腎康注射液可顯著降低腎康注射液可顯著降低5/6NX5/6NX大鼠的血漿大鼠的血漿ETET水平；其作用強度優(yōu)于水平；其作用

23、強度優(yōu)于苯鈉普利組和來適可組。苯鈉普利組和來適可組。李鋒，葉傳蕙。腎康注射液對腎小球系膜細胞自分泌李鋒，葉傳蕙。腎康注射液對腎小球系膜細胞自分泌1 1、水平的影響。、水平的影響。安徽中醫(yī)學院學報，安徽中醫(yī)學院學報，20002000；19(2)19(2)：42-4442-44脂代謝紊亂脂代謝紊亂過量產生的過量產生的LDL及及OX-LDL,在刺激在刺激MC增增殖及加重細胞殖及加重細胞損傷等方面起損傷等方面起著重要的作用著重要的作用0 00.50.51 11.51.52 2含量（含量（mmol/Lmmol/L）TGTGCHCHLDLLDL腎康注射液改善脂質代謝腎康注射液改善脂質代謝 對照組對照組苯鈉

24、普利苯鈉普利組組來適可組來適可組腎康組腎康組腎康注射液可改善腎康注射液可改善5/6NX5/6NX大鼠的甘油三酯（大鼠的甘油三酯（TGTG）、膽固醇（）、膽固醇（CHCH）、低密度）、低密度脂蛋白（脂蛋白（LDLLDL）含量，其作用強度與苯鈉普利、來適可組無明顯差異。）含量，其作用強度與苯鈉普利、來適可組無明顯差異。趙宗江，陳香美，葉傳蕙。中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志，趙宗江，陳香美，葉傳蕙。中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志， 20002000；6 6（1010）：）：16-1916-19腎康注射液可減輕5/6腎切除大鼠尿蛋白 趙宗江，陳香美，葉傳蕙陳香美，葉傳蕙。中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志 2000；6（10）：16-

25、19腎康注射液可降低5/6腎切除大鼠血肌酐 趙宗江，陳香美，葉傳蕙陳香美，葉傳蕙。中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志 2000；6（10）：16-19腎康注射液可減輕5/6腎切除大鼠腎損害 趙宗江，陳香美，葉傳蕙陳香美，葉傳蕙。中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志 2000；6（10）：16-19將200 例慢性腎功能衰竭患者隨機分為治療組和對照組。 治療組靜脈滴注腎康注射液。治療28天后總結療效。黃明，孟愛軍. 中國中醫(yī)藥信息雜志, 2005; 12(1): 15-16 腎康注射液治療慢性腎功能衰竭的臨床試驗腎康注射液治療慢性腎功能衰竭的臨床試驗-1 慢性腎衰患者102例（男53 例,女49 例）; 年齡平均(46 17

26、.3) 歲, 病程平均(11 3.5)年。選擇52 例作為治療組, 50例為對照組。張福港，李曉東，卞書森. 中國中西醫(yī)結合腎病雜志, 2006; 7(7): 421-422 572腎康注射液治療慢性腎功能衰竭的臨床試驗腎康注射液治療慢性腎功能衰竭的臨床試驗-2 腎康注射液治療慢性腎功能衰竭臨床試驗腎康注射液治療慢性腎功能衰竭臨床試驗-3 魏曉娜，魏曉娜， 檀金川，檀金川， 王月華。陜西中醫(yī)，王月華。陜西中醫(yī)，2007；28（12）：）：1600-1602腎康注射液治療慢性腎衰后腎康注射液治療慢性腎衰后臨床癥狀全面改善臨床癥狀全面改善0.100.100 0惡心嘔吐惡心嘔吐 口中粘膩口中粘膩 面色晦暗面色晦暗 身重困倦身重困倦納呆納呆腹脹腹脹肌膚甲錯肌膚甲錯 肢體麻木肢體麻木 腰痛腰痛治療前治療前治療后治療后0.200.200.300.300.400.400.500.500.600.60 張某，張某，17歲，女性。歲，女性。 血尿、蛋白尿血尿、蛋白尿3年，血肌酐升高年，血肌酐升高2月月 入院時：入院時： 血壓血壓150