多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病與國(guó)人特點(diǎn)

1、多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病與國(guó)人特點(diǎn)?886?CHINESEJOURNALOFPRACTICALINTERNALMEDICINEJun2006Vo1.26No?12多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病與國(guó)人特點(diǎn)邱錄貴【文章編號(hào)】loo52'942OO6)12一o88603【中圈分類號(hào)】R5搿一甜赫糍糕,-邱錄貴,男,42歲.教授,主任醫(yī)師,博士生導(dǎo)師.1991年畢業(yè)于中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué),l9961999年作為高級(jí)訪問(wèn)學(xué)者在美國(guó)進(jìn)修.現(xiàn)為中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)血液學(xué)研究所血液病醫(yī)院移植中心副主任,血液腫瘤科主任,并兼任天津市臍帶血造血干細(xì)胞庫(kù)主任.主要研究方向:造血干細(xì)胞移植臨床與相關(guān)基礎(chǔ)研究,惡性淋巴系統(tǒng)

2、增殖性疾病的臨床與基礎(chǔ)研究.多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種比較常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤.MM在我國(guó)尚未受到應(yīng)有的重視,迄今沒(méi)有本病的確切流行病學(xué)資料,對(duì)其發(fā)病的病因,病理機(jī)制缺乏系統(tǒng)深入研究,臨床上多數(shù)患者得不到早期診斷和規(guī)范治療,療效和預(yù)后較差.本文主要介紹MM的流行病學(xué),臨床表現(xiàn),診斷和預(yù)后及發(fā)病機(jī)制等發(fā)病學(xué)研究進(jìn)展,并比較國(guó)內(nèi)外資料分析中國(guó)人MM的特點(diǎn).1流行病學(xué)在西方國(guó)家MM大約占所有惡性腫瘤的1%,占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%,在美國(guó)已經(jīng)上升成為僅次于非霍奇金淋巴瘤(NHL)的第二大常見血液系統(tǒng)惡性腫瘤.MM的發(fā)病率因國(guó)家,人種的不同而有較大差別.根據(jù)WHO2000年發(fā)布的資料,1993-1

3、995年間年齡標(biāo)準(zhǔn)化(074歲)后的MM年發(fā)病率(以每l0萬(wàn)男性人群計(jì),下同):按地理分布發(fā)病率最高的是北美(3.54.5),作者單位:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)血液學(xué)研究所血液病醫(yī)院,天津300020Email:drqiu99medmail.COIII 其次是西歐和北歐及南太平洋地區(qū)(2.53.5),而亞洲國(guó)家(以色列除外)最低(0.52.0).按人種分析,發(fā)病率最高的北美黑人達(dá)到7.0以上(無(wú)非洲資料),其次是北美白人為4.05.5,歐洲和其它地區(qū)的白人略低,而亞洲人種最低(0.52.0).最能說(shuō)明人種差異的是美國(guó)MM的發(fā)病率,美國(guó)非西班牙裔白人發(fā)病率為3.94.0,西班牙裔白人為4.

4、25.6,黑人為7.17.5,亞裔的發(fā)病率分別為:華人1.7,菲律賓人3.3,日本人2.9,朝鮮人2.0.美國(guó)主要亞裔的MM發(fā)病則高于其原根國(guó)家,表明MM的發(fā)病除了人種差異外,與生活環(huán)境和生活方式亦有重要關(guān)系.我國(guó)尚無(wú)MM發(fā)病率的確切流行病學(xué)調(diào)查資料,一般估計(jì)與周邊的東南亞和日本的發(fā)病率相近,約為1/10萬(wàn).MM屬于中老年性疾病.在歐美國(guó)家發(fā)病高峰為6575歲,中位發(fā)病年齡為68歲,男性多于女性.我國(guó)目前,臨床報(bào)告的MM的發(fā)病高峰年齡明顯低于歐美.J.例如,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院統(tǒng)計(jì)的432例MM的中位發(fā)病年齡為57歲(2087歲),發(fā)病年齡高峰為5565歲,其中40歲以下占10.8%,顯著

5、高于歐美文獻(xiàn)報(bào)告,男女之比為2.35:1,與歐美報(bào)告相似.我國(guó)MM發(fā)病年齡明顯較歐美國(guó)家低的可能因素:(1)人均壽命較歐美低510歲.(2)由于受經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療條件的限制,部分甚至大部分(特別在農(nóng)村)老年患者未能得到診斷.(3)人種和自然環(huán)境的差異.2臨床發(fā)病學(xué)特點(diǎn)2.1臨床表現(xiàn)MM的主要臨床表現(xiàn)包括:(1)骨骼疼痛和病理性骨折.主要為溶骨性病變所致,也可因瘤體壓迫脊柱或神經(jīng)以及或淀粉樣物質(zhì)沉積所致.以此為首發(fā)表現(xiàn)者往往先就診于骨科,誤診和誤治率極高.(2)惡性漿細(xì)胞的克隆性增生取代正常骨髓后導(dǎo)致的造血異常包括貧血,白細(xì)胞,血小板減少等.其中以貧血引起的乏力和頭暈為最常見的臨床表現(xiàn).(3)由于中性

6、粒細(xì)胞減少,正常免疫球蛋白減少和B,T淋巴細(xì)胞的發(fā)育缺陷造成的免疫缺陷等導(dǎo)致的反復(fù)感染,特別是老年肺炎,也是MM一中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志2OO6年6月第26卷第12期常見的臨床表現(xiàn),患者往往在感染或呼吸科就診,也易被延誤診治.(4)多余的輕鏈從尿中排出及高鈣和高尿酸血癥等導(dǎo)致的蛋白尿和腎功能不全,是MM的主要臨床特征.部分無(wú)骨痛及貧血癥狀,而僅表現(xiàn)為蛋白尿和(或)腎功能不全的患者,易被誤診為"腎炎"而延誤診治.(5)異常漿細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白或輕鏈(M成分)的大量沉積引起的高黏血癥,高球蛋白血癥,淀粉樣變和出,凝血功能的異常等表現(xiàn).(6)高鈣和高尿酸血癥等.我們回顧性總結(jié)分析的4

7、32例患者中,乏力與骨痛是首診時(shí)最常見的主訴(分別占60.9%和54.9%),其次為出血和發(fā)熱(分別占20.8%和16.0%),伴有肝,脾和淋巴結(jié)腫大的分別為15.7%,9.7%和8.3%.初診時(shí)8l%患者有貧血(Hb100g/L),高黏血癥,高鈣血癥,高尿酸血癥及腎功能不全及淀粉樣變等并發(fā)癥的比例分別為60.1%,9.1%,39.4%,21.1%和1.1%一.2.2診斷MM的診斷是針對(duì)有癥狀的進(jìn)展期患者而言.目前MM的診斷推薦WHO制定的診斷標(biāo)準(zhǔn),確定MM的診斷至少需要一個(gè)主要指標(biāo)和一個(gè)次要指標(biāo),或者至少包括;(1)和(2)的3個(gè)次要指標(biāo)J.主要指標(biāo):(1)骨髓中漿細(xì)胞明顯增多(&g

8、t;30%).(2)組織活檢證實(shí)為骨髓瘤.(3)單克隆免疫球蛋白(M蛋白)的出現(xiàn):IgG>35g/L,IgA>20L,24h尿中出現(xiàn)大量單一(單克隆)輕鏈(本周蛋白)>1.0g.次要指標(biāo):(1)骨髓中漿細(xì)胞增多(10%一30%).(2)血清中有單克隆免疫球蛋白(M蛋白)的出現(xiàn),但未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn).(3)出現(xiàn)溶骨性病變.(4)免疫球蛋白水平降低(<50%正常值),Igc<6g/L;gA<1g/L;IgI<0.5L.典型的llbl診斷并不困難.但在診斷MM時(shí)應(yīng)注意以下幾點(diǎn):(1)MM細(xì)胞分布不均,應(yīng)進(jìn)行

9、多部位骨髓穿刺,應(yīng)盡可能進(jìn)行骨痛部位穿刺.(2)血清M蛋白的量對(duì)于診斷有時(shí)是不可靠的,但如果血清M蛋白質(zhì)量濃度>20L則強(qiáng)烈提示惡性漿細(xì)胞病.(3)有一部分24h尿中輕鏈>1g的患者,如果沒(méi)有進(jìn)展為其他的漿細(xì)胞的征象則不能診為MM,可診斷為特發(fā)性本周蛋白尿癥.須特別提出的是由于國(guó)內(nèi)本病的發(fā)病率相對(duì)較低,一般臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)不足,極易使本病漏診,誤診,尤其易因骨痛,蛋白尿和腎功能損害而在骨科和腎病科誤診為骨肉瘤,骨轉(zhuǎn)移瘤和腎病.本病被誤診的其他疾病還有慢性腎炎,頸椎病,腰椎間盤突出,腰肌勞損,營(yíng)養(yǎng)不良性貧血等.國(guó)內(nèi)有報(bào)告MM的誤診率高達(dá)69.1%J.2.3分型和分期完整的

10、MM診斷應(yīng)該包括分型和分期.MM按M蛋白類型分為IgC,IgA,IgD,Igll,IgE,輕鏈,未分泌,雙克隆等亞型,國(guó)外報(bào)告IgC型約占50%一6O%,IgA型和輕鏈型各占20%,IgD和未分泌型各占l%左右,而IgE型僅個(gè)案報(bào)告.北京協(xié)和醫(yī)院和我院系列臨床分析顯示:IgD型的比例顯著高于國(guó)外報(bào)告,分別?887?為11.7%和5.2%4-5.IgG型多具有典型MM特點(diǎn),預(yù)后相對(duì)較好;IgA型易出現(xiàn)高鈣血癥和高黏滯血癥,髓外浸潤(rùn)較常見,預(yù)后較IgG型差;輕鏈型特點(diǎn)是瘤細(xì)胞僅合成免疫球蛋白輕鏈而不合成重鏈,大量輕鏈自尿中排除,尿中出現(xiàn)大量本周蛋白.因此,易并發(fā)腎功能不全,骨骼損害嚴(yán)重,病程進(jìn)展較

11、迅速,預(yù)后較IgC型和IgA型差;IgD型患者發(fā)病年齡偏輕,以50歲以下男性多見,易出現(xiàn)肝脾腫大,淀粉樣變常見,易合并高鈣血癥和腎功能不全,骨質(zhì)硬化多見,生存期短,預(yù)后不良.MM的臨床分期目前仍主要采用DurieSalmon分期系統(tǒng),依據(jù)血紅蛋白質(zhì)量濃度,血清鈣質(zhì)量濃度,M蛋白水平,溶骨性病變的程度等參數(shù)對(duì)總體腫瘤負(fù)荷作出評(píng)估,將MM分為I,期.每期又可根據(jù)腎功能水平再分為A組(正常)和B組(異常).根據(jù)血清B:一MG水平與骨髓瘤的預(yù)后密切相關(guān),血清白蛋白水平與骨髓瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)因子IL一6呈負(fù)相關(guān).IIIF(國(guó)際MM基金會(huì))提出了一個(gè)較為簡(jiǎn)便的分期系統(tǒng)(Bataille分期),即:I期,血清1

12、32一MG<6.0mg/L,血清白蛋白>30g/L;期血清132一MG6.0me,/L,血清白蛋白>30g/L;期血清132一MG6.0me,/L,血清白蛋白30g/L.MM起病緩慢隱匿,早期臨床表現(xiàn)不明顯,易被忽視,就診時(shí)常為中晚期.在我院初診的360例患者的Dur-ieSalmon分期為:I期11例(3.1%),A期46例(12.8%),B期l3例(3.6%),A期144例(40%),IllB87例(24.1%).其中期患者接近2/3,明顯高于國(guó)外報(bào)道的40%一50%J.表明我國(guó)多數(shù)患者缺乏系統(tǒng)的醫(yī)療保健不能及時(shí)發(fā)現(xiàn),就診時(shí)已進(jìn)入疾病晚期.3MM的

13、臨床預(yù)后因素不同MM患者的病程和預(yù)后各異,在診斷時(shí)了解和分析患者的各種預(yù)后因素,對(duì)預(yù)后和生存期作出評(píng)估,有助于制定個(gè)體化的治療方案.3.1年齡和臨床分期年輕患者預(yù)后相對(duì)較好.患者年齡>65歲是預(yù)后不良明顯因素.早期診治是MM的一個(gè)重要的預(yù)后良好因素,而B期的患者中位生存期則不到2年.我院的資料顯示,雖然我國(guó)MM患者的中位年齡較歐美國(guó)家年輕約l0歲,但中位生存期只有27個(gè)月,低于歐美的多數(shù)報(bào)道.分析造成這一結(jié)果的主要原因是我國(guó)對(duì)MM的認(rèn)識(shí)不夠,多數(shù)(60%以上)患者診斷時(shí)已處于疾病晚期,其中A占4o%,B占24.1%;另外,可能是我國(guó)多數(shù)患者因經(jīng)濟(jì)原因得不到規(guī)范治療.3.2腫瘤負(fù)荷

14、骨髓/外周血中瘤細(xì)胞(漿細(xì)胞)百分比和血清13:一MG水平是反應(yīng)腫瘤負(fù)荷的兩個(gè)有重要預(yù)后意義的指標(biāo),特別是:一MG作為MM的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素已得到多數(shù)研究的證實(shí)和多數(shù)學(xué)者的認(rèn)可,已作為判斷?888?CHINESEJOURNALOFPRACTICALINTERNALMEDICINEJun2006Vo1.26Nn12MM預(yù)后(危險(xiǎn)分級(jí))的主要指標(biāo).此外,血清LDH水平也與腫瘤負(fù)荷有一定的相關(guān)性,LDH顯著升高也是MM的一個(gè)不良預(yù)后因素.3.3漿細(xì)胞特征漿細(xì)胞的形態(tài)和增殖率是一個(gè)重要的預(yù)后因素.我院的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示骨髓組織活檢為漿母細(xì)胞型是一個(gè)獨(dú)立的不良預(yù)后因素.漿細(xì)胞的增殖率可以通過(guò)漿細(xì)胞的標(biāo)記指數(shù)

15、(PCLI)來(lái)估計(jì),PCLI增高生存期縮短.PCLI與B:一MG相結(jié)合被認(rèn)為對(duì)判斷MM預(yù)后最具價(jià)值.有報(bào)道利用B:一MG和PCLI可將患者分為3組:(1)低危組:血清B2一MG<4.0ms/L,PCLI<0.4%,預(yù)期中位生存期48個(gè)月.(2)中危組:血清B:一MG<4.0ms/L,0.4%<PCu<1%,預(yù)期中位生存期29個(gè)月.(3)高危組:血清B2一MG4.0ms/L,PCLI>1%,預(yù)期中位生存期期望值12個(gè)月.3.4細(xì)胞遺傳學(xué)MM患者存在大量染色體的異常.常見的染色體結(jié)構(gòu)上的異常如13單體和13q缺失,

16、t14q32等強(qiáng)烈提示預(yù)后不利.染色體數(shù)量上的異常包括低倍體與假二倍體.高二倍體MM患者染色體出現(xiàn)結(jié)構(gòu)異常的數(shù)目(平均為5.1)要明顯低于低倍體組(平均為9.1),FISH檢測(cè)結(jié)果也表明高倍體組細(xì)胞發(fā)生14q32的幾率(不足4|D%)遠(yuǎn)低于而非高倍體(接近84%)組,這部分患者相對(duì)高倍體組預(yù)后更差.3.5細(xì)胞因子活性近年來(lái),對(duì)IL一6在骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用及預(yù)后影響表明,IL一6對(duì)于MM細(xì)胞的增殖和生存具有重要作用,與PCLI呈正相關(guān).一些研究報(bào)告IL一6或其slL一6R水平增高預(yù)示預(yù)后較差,有學(xué)者認(rèn)為IL一6可替代復(fù)雜的PCLI作為判斷MM預(yù)后的獨(dú)立因素.IL一1B可能通過(guò)間接誘導(dǎo)IL一6的

17、表達(dá)使MGUS向MM的轉(zhuǎn)化,因此其增高亦可能為一不利預(yù)后.而IL一2可以反應(yīng)LAK細(xì)胞抗MM細(xì)胞的能力,其水平升高則預(yù)示預(yù)后較好.3.6其他C一反應(yīng)蛋白(CGP)與IL一6具有直接相關(guān)性,CRP反應(yīng)IL一6活性,高CRP水平同短生存期有關(guān).我們最近對(duì)120余例患者的多因素預(yù)后分析也顯示CGP>8.0ms/L是MM的一個(gè)獨(dú)立不良預(yù)后因素.白蛋白水平同疾病進(jìn)展有關(guān),因此也是一個(gè)重要的預(yù)后因素.綜合多數(shù)研究的多因素分析顯示在上述各種預(yù)后因素中,B:一MG水平,CRP,白蛋白,PCLI以及13號(hào)染色體異常是MM患者主要預(yù)后的因素.4MM的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展由于骨髓瘤細(xì)胞通常表達(dá)CD138,

18、CD38和其他一些長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞的表面標(biāo)志,而且具有Ig(免疫球蛋白)重排,所以目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為MM惡性克隆起源于濾泡中心后B細(xì)胞.在這些B細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中,由于遺傳學(xué)上的某些改變,以及與環(huán)境的異常作用,最終導(dǎo)致惡性改佞小檬一原發(fā)Ig易位繼發(fā)Ig易位(.一MYc及其它)13q14缺失或13單體活化NRAS.KRAS,FGFR3突變TP53突變注:已證實(shí)未證實(shí)線條覆蓋范圍代表各種異常的芨生階段圖1多發(fā)性骨髓瘤分子發(fā)病機(jī)制模式圖假設(shè)核型不穩(wěn)是MM發(fā)病的始動(dòng)事件,在漿細(xì)胞發(fā)育的生發(fā)中心階段,類別轉(zhuǎn)換或高頻突變過(guò)程的錯(cuò)誤導(dǎo)致原發(fā)Ig易位,使某個(gè)癌基因異常表達(dá),漿細(xì)胞永生化.繼發(fā)易位使疾病進(jìn)展.但有相當(dāng)一部分腫瘤不具備Ig易位,其發(fā)病機(jī)制可能是由于DNA修飾過(guò)程影響了某些非Ig定位區(qū)域,導(dǎo)致癌基因激活或抑癌基因失活,最終發(fā)生疾病表型.RAS或FGFR3的活化突變與MGUS向MM進(jìn)展有關(guān).這一進(jìn)展過(guò)程中的某一分子事件可以通過(guò)加強(qiáng)瘤細(xì)胞生長(zhǎng),破骨細(xì)胞生成和血管新生等途徑介導(dǎo)溶骨性損害.p53突變和導(dǎo)致cMYC異常的繼發(fā)易位可能與MM向髓外進(jìn)展有關(guān).參考文獻(xiàn)1邱錄貴,麥玉潔.多發(fā)性骨髓瘤M/郝玉書.白細(xì)胞疾病基礎(chǔ)理論與臨床.上海:上海科學(xué)技術(shù)出版社,2006:789812.2GuidoT.MultiplemyelomaandotherplasmacelldisordersM/