長(zhǎng)沙醫(yī)學(xué)院教案

1、長(zhǎng) 沙 醫(yī) 學(xué) 院 教 案課程名稱醫(yī)學(xué)免疫學(xué)授課題目（章節(jié)或主題）第十四章固有免疫系統(tǒng)及其介導(dǎo)的免疫應(yīng)答授課教師所屬系（部）基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院所屬教研室病原生物學(xué)與免疫學(xué)職稱講師授課時(shí)間年 月 日第 周星期 第 節(jié)第 次課授課時(shí)數(shù)1學(xué)時(shí)授課班級(jí) 專業(yè)（本科 ?？疲?級(jí) 班教學(xué)課型 理論課 實(shí)驗(yàn)課 見(jiàn)習(xí)課 習(xí)題課 討論課 其它教材名稱、作者、出版社及出版時(shí)間醫(yī)學(xué)免疫學(xué)，曹雪濤，人民衛(wèi)生出版社，2013年3月教學(xué)目的要求：1掌握：（1）參與固有免疫的組織、細(xì)胞和免疫效應(yīng)分子的種類及其作用。（2）固有免疫應(yīng)答的特點(diǎn)2熟悉： 固有免疫應(yīng)答的作用時(shí)相。重點(diǎn)與難點(diǎn)：1重點(diǎn)：參與固有免疫的組織屏障及其作用；參與固有

2、免疫的細(xì)胞及其主要作用；參與固有免疫的效應(yīng)分子及其主要作用；固有免疫應(yīng)答的特點(diǎn)。2難點(diǎn)：固有免疫細(xì)胞的識(shí)別特點(diǎn)。3解決方法： 對(duì)模式識(shí)別受體（PRR）及其相應(yīng)配體（即病原相關(guān)分子模式，PAMP）的概念和常見(jiàn)種類采用對(duì)比式、啟發(fā)式講解，并配以圖表進(jìn)行說(shuō)明。 對(duì)模式識(shí)別受體（Toll樣受體）介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)合生物化學(xué)的相關(guān)知識(shí)并采用圖示的方式并進(jìn)行講解。教學(xué)方法（請(qǐng)打選擇）：講授法 討論法 啟發(fā)式 自學(xué)輔導(dǎo)法 練習(xí)法(習(xí)題或操作) 讀書(shū)指導(dǎo)法 （以問(wèn)題為中心的教學(xué)法） 其他教學(xué)手段（請(qǐng)打選擇）：板書(shū) 實(shí)物 標(biāo)本 掛圖 模型 投影 幻燈 錄像 CAI（計(jì)算機(jī)輔助教學(xué)）教學(xué)過(guò)程設(shè)計(jì)和教學(xué)內(nèi)容：第十四章

3、 固有免疫系統(tǒng)及其介導(dǎo)的免疫應(yīng)答概  述固有免疫應(yīng)答在機(jī)體非特異性抗感染免疫過(guò)程中具有重要意義，在適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)、調(diào)節(jié)和效應(yīng)階段也起重要作用。參與固有免疫應(yīng)答的物質(zhì)主要包括：組織屏障，固有免疫細(xì)胞，固有免疫分子如補(bǔ)體、細(xì)胞因子及具有抗菌作用的多肽、蛋白和酶類物質(zhì)。  第一節(jié)  參與固有免疫的組織、細(xì)胞和效應(yīng)分子一、組織屏障及其作用(一)皮膚黏膜及其附屬成分的屏障作用1.物理屏障  由致密上皮細(xì)胞組成的皮膚和黏膜組織具有機(jī)械屏障作用，在正常情況下可有效阻擋病原體侵入體內(nèi)。黏膜物理屏障作用相對(duì)較弱，但是黏膜上皮細(xì)胞纖毛的定向擺動(dòng)及黏膜表面分泌液的沖洗作

4、用，均有助于清除黏膜表面的病原體。2.化學(xué)屏障 皮膚和黏膜分泌物中含有多種殺菌、抑菌物質(zhì)，主要包括：皮脂腺分泌的不飽和脂肪酸，汗腺分泌的乳酸，胃液中的胃酸及唾液、淚液、呼吸道、消化道和泌尿生殖道黏液中的溶菌酶、抗菌肽和乳鐵蛋白等。這些抗菌物質(zhì)在皮膚黏膜表面形成抵御病原體的化學(xué)屏障。3.微生物屏障 寄居在皮膚和黏膜表面的正常菌群，可通過(guò)與病原體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合上皮細(xì)胞和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的作用方式，或通過(guò)分泌某些殺、抑菌物質(zhì)對(duì)病原體產(chǎn)生抵御作用。例如：正常菌群可對(duì)局部細(xì)菌的生長(zhǎng)產(chǎn)生拮抗作用，臨床不適當(dāng)?shù)卮罅亢烷L(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素，可因消化道正常菌群大部分被殺傷或抑制，致使耐藥性金黃色葡萄球菌和白色念珠菌大量生長(zhǎng)，而

5、引發(fā)葡萄球菌性腸炎和白色念珠菌性腸炎；口腔中的唾液鏈球菌能產(chǎn)生H202，對(duì)白喉?xiàng)U菌和腦膜炎球菌具有殺傷作用；腸道中大腸桿菌產(chǎn)生的細(xì)菌素對(duì)某些厭氧菌和G+菌具有抑制和殺傷作用。(二)血-腦屏障     由軟腦膜、脈絡(luò)叢的毛細(xì)血管壁和包在壁外的星形膠質(zhì)細(xì)胞形成的膠質(zhì)膜，其組織結(jié)構(gòu)致密，能阻擋血液中的病原體和其他大分子物質(zhì)進(jìn)入腦組織及腦室，從而對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生保護(hù)作用。嬰幼兒血-腦屏障尚未發(fā)育完善，故易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。(三)血-胎屏障  由母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞共同構(gòu)成。血-胎屏障不妨礙母子間營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的交換，正常情況下可防止母體內(nèi)

6、病原體和有害物質(zhì)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，從而保護(hù)胎兒免遭感染、使之正常發(fā)育。妊娠早期(3個(gè)月內(nèi))血-胎屏障發(fā)育尚未完善，此時(shí)孕婦若感染風(fēng)疹和巨細(xì)胞等病毒，可導(dǎo)致胎兒畸形或流產(chǎn)。二、固有免疫細(xì)胞及其主要作用已對(duì)體內(nèi)執(zhí)行非特異性免疫功能的固有免疫細(xì)胞已經(jīng)作了較全面的介紹。主要的細(xì)胞有以下一些：1.吞噬細(xì)胞  吞噬細(xì)胞包括中性粒細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞，這些細(xì)胞是執(zhí)行固有免疫的效應(yīng)細(xì)胞，可及時(shí)清除入侵體內(nèi)的病原微生物，在機(jī)體早期抗感染免疫過(guò)程中發(fā)揮重要作用。感染發(fā)生時(shí)，在局部某些細(xì)菌或其產(chǎn)物(如LPS)、某些補(bǔ)體裂解片段(如C3a、C5a)和促炎細(xì)胞因子(如IL一1、IL一8、MCP一1、TNF等)作用

7、下，血液中的中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及組織中的巨噬細(xì)胞可穿越血管內(nèi)皮細(xì)胞和組織間隙，遷移募集至感染部位，對(duì)侵入的病原微生物形成“圍殲”之勢(shì)。這些聚集在炎癥部位的吞噬細(xì)胞可通過(guò)表面模式識(shí)別受體(pattern recognition receptor，PRR)與病原微生物表面相應(yīng)配體，即病原相關(guān)分子模式(pathogen associated PAMP)結(jié)合，或通過(guò)表面調(diào)理性受體與IgG抗體和C3b結(jié)合的病原微生物結(jié)合，而迅速產(chǎn)生吞噬殺菌效應(yīng)，使病原微生物在胞內(nèi)氧依賴氧非依賴殺菌系統(tǒng)和多種蛋白水解酶的作用下，被殺傷破壞、消化降解。中性粒細(xì)胞壽命短，發(fā)揮吞噬殺菌效應(yīng)后裂解破壞。巨噬細(xì)胞兼?zhèn)渫淌蓺⒕涂?/p>

8、原加工提呈作用；活化后具有殺瘤效應(yīng)，同時(shí)還可釋放一系列細(xì)胞因子和其他炎性介質(zhì)產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用或介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。2.自然殺傷細(xì)胞  自然殺傷細(xì)胞(NK)屬固有免疫細(xì)胞，是執(zhí)行機(jī)體免疫監(jiān)視作用的重要效應(yīng)細(xì)胞。它們無(wú)需抗原預(yù)先致敏，就可直接殺傷某些腫瘤、病毒或胞內(nèi)寄生菌感染的靶細(xì)胞；也可通過(guò)ADCC效應(yīng)定向殺傷IgG抗體特異性結(jié)合的腫瘤和病毒感染的靶細(xì)胞。NK細(xì)胞對(duì)上述靶細(xì)胞的識(shí)別機(jī)制與CD8+CTL不同，但它們殺傷靶細(xì)胞的作用機(jī)制基本相同，即通過(guò)釋放穿孔素、顆粒酶和表達(dá)FasL使靶細(xì)胞溶解破壞和發(fā)生凋亡。NK細(xì)胞可被IFN-、IL-12和IL-18等細(xì)胞因子激活，活化NK細(xì)胞不僅細(xì)胞毒作用

9、顯著增強(qiáng)，而且還可通過(guò)分泌IFN-、IL-2和TNF等細(xì)胞因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。3.T細(xì)胞  T細(xì)胞是執(zhí)行非特異免疫作用的T細(xì)胞，主要分布于黏膜和上皮組織。作用特點(diǎn)：（1）T細(xì)胞表面抗原受體缺乏多樣性，識(shí)別的抗原種類有限，主要是某些病原微生物或感染突變細(xì)胞表達(dá)的共同抗原，如感染后產(chǎn)生或表達(dá)于感染細(xì)胞表面的熱休克蛋白、CDl提呈的脂類抗原、某些磷酸化抗原和病毒蛋白等。（2）它們對(duì)抗原的識(shí)別也與儀T細(xì)胞不同，即可直接識(shí)別結(jié)合某些完整的多肽抗原，且不受MHC限制。T細(xì)胞生物學(xué)功能：是皮膚黏膜局部抗病毒感染的重要效應(yīng)細(xì)胞，對(duì)腫瘤細(xì)胞也有一定的殺傷作用，其殺傷機(jī)制與CD8+CTL基本相同。此外

10、，活化T細(xì)胞還可通過(guò)分泌多種細(xì)胞因子參與免疫調(diào)節(jié)。4.NKT細(xì)胞  NKT細(xì)胞是指表面具有N K1.1和TCR-CD3復(fù)合受體分子的T細(xì)胞，主要分布于肝、骨髓和胸腺。作用特點(diǎn)：NKT細(xì)胞TCR缺乏多樣性，抗原識(shí)別譜窄，可識(shí)別不同靶細(xì)胞表面CDl分子提呈的共有脂類和糖脂類抗原，且不受MHC限制。NKT細(xì)胞的主要生物學(xué)功能是：非特異性殺傷腫瘤、病毒或胞內(nèi)寄生菌感染的靶細(xì)胞，其殺傷機(jī)制與CD8+CTL類似；分泌IL-4、IFN-7和MCP-1和MIP-1等細(xì)胞因子參與免疫調(diào)節(jié)和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。5.B1細(xì)胞 B1細(xì)胞是指表面具有CD5和單體IgM分子的B細(xì)胞(CD5+mIgM+B細(xì)胞)，來(lái)源于

11、胚肝，主要存在于腹腔、胸腔和腸壁固有層，具有自我更新能力。作用特點(diǎn)：B1細(xì)胞抗原受體缺乏多樣性，抗原識(shí)別譜較窄，主要識(shí)別某些細(xì)菌表面共有的多糖類抗原。B1細(xì)胞接受相應(yīng)多糖抗原刺激后，4 8小時(shí)內(nèi)即可產(chǎn)生以IgM為主的低親和力抗體，但不發(fā)生Ig類別轉(zhuǎn)換，也不產(chǎn)生免疫記憶。三、固有免疫效應(yīng)分子及其主要作用(一)補(bǔ)體系統(tǒng)  補(bǔ)體系統(tǒng)是參與固有免疫應(yīng)答的最重要的一類免疫效應(yīng)分子。研究證實(shí)，多種病原微生物逾越屏障，侵人機(jī)體后，可通過(guò)旁路途徑和MBL途徑迅速激活補(bǔ)體系統(tǒng)，并由此而產(chǎn)生溶菌或病毒溶解作用。此外，某些補(bǔ)體裂解產(chǎn)物(如C3a、C5a)具有趨化和致炎作用，可吸引吞噬細(xì)胞到達(dá)感染部位，發(fā)揮

12、吞噬殺菌作用和引起炎癥反應(yīng)；有些補(bǔ)體裂解產(chǎn)物(如C3b，C4b)具有調(diào)理和免疫黏附作用，可促進(jìn)吞噬細(xì)胞對(duì)病原體的吞噬清除。上述作用可在特異性抗體產(chǎn)生之前，即病原體侵人機(jī)體后迅速產(chǎn)生，因此，在機(jī)體早期抗感染免疫應(yīng)答中具有十分重要的意義。當(dāng)病原體特異性抗體產(chǎn)生后，侵人體內(nèi)的病原體與相應(yīng)抗體結(jié)合后，也可通過(guò)經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體，產(chǎn)生溶菌和促進(jìn)病原體清除等抗感染免疫效應(yīng)。(二)細(xì)胞因子  病原體感染機(jī)體后，可刺激免疫細(xì)胞和感染的組織細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，參與多種免疫功能。1.誘導(dǎo)產(chǎn)生抗病毒作用的細(xì)胞因子  炎癥起始由漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞(plasmacytoid DC)產(chǎn)生IFN-/，隨

13、后由活化的NK細(xì)胞等等產(chǎn)生IFN-。干擾素的生物學(xué)功能：干擾素是誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗病毒作用的主要細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，并通過(guò)干擾病毒蛋白合成的作用方式，抑制病毒增殖或擴(kuò)散；亦可通過(guò)激活NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的作用方式，殺傷破壞病毒感染的靶細(xì)胞，間接發(fā)揮抗病毒作用。2.誘導(dǎo)和促進(jìn)炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子 由活化的MoM中產(chǎn)生的IL-1、IL-6、TNF-和趨化性細(xì)胞因子IL-8、MCP-1等是促進(jìn)抗菌性炎癥反應(yīng)的主要細(xì)胞因子，又稱促炎細(xì)胞因子(pro-inflammatory cytokine)，可介導(dǎo)產(chǎn)生如下炎癥效應(yīng)：使局部血管擴(kuò)張，通透性增強(qiáng)，同時(shí)促進(jìn)吞噬細(xì)胞和局部血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分

14、子，增強(qiáng)二者之間的黏附作用，促進(jìn)炎性細(xì)胞穿越毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，到達(dá)炎癥部位；介導(dǎo)炎性細(xì)胞聚集于感染部位，并使之活化，增強(qiáng)其吞噬殺傷能力；刺激骨髓干細(xì)胞生成并釋放大量中性粒細(xì)胞人血，以提高機(jī)體抗感染免疫應(yīng)答能力；刺激肝細(xì)胞合成分泌多種急性期蛋白，其中C-反應(yīng)蛋白(C-reaction profein，CRP)和甘露聚糖結(jié)合凝集素(MBL)作為一種分泌型模式識(shí)別受體(PRR)能與某些病原微生物表面相應(yīng)配體(PAMP)結(jié)合，并通過(guò)激活補(bǔ)體產(chǎn)生調(diào)理作用和溶菌效應(yīng)；IL-1、IL-6和TNF作為內(nèi)源性致熱原，可作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞引起發(fā)熱。3.誘導(dǎo)和增強(qiáng)抗腫瘤作用的細(xì)胞因子  巨噬細(xì)胞本身

15、殺瘤作用較弱，但經(jīng)細(xì)菌脂多糖和某些細(xì)胞因子如IFN-和GM-CSF等作用激活后，能有效殺傷腫瘤細(xì)胞；INF、IL-1和IL-12能促進(jìn)NK細(xì)胞增殖并使之活化，可有效增強(qiáng)其殺瘤作用。(三)防御素     防御素(defensin)是一組耐受蛋白酶的一類富含精氨酸的小分子多肽，對(duì)細(xì)菌、真菌和某些有包膜病毒具有直接殺傷作用。人和哺乳動(dòng)物體內(nèi)存在的a-防御素為陽(yáng)離子多肽，主要由中性粒細(xì)胞和小腸潘尼細(xì)胞產(chǎn)生，可通過(guò)以下作用機(jī)制殺傷某些細(xì)菌和有包膜的病毒：通過(guò)與病原體帶負(fù)電荷的成分如G-菌的脂多糖、G+菌的磷壁酸和病毒包膜脂質(zhì)等的靜電作用，使病原體膜屏障破壞、通透性增加，導(dǎo)致

16、病原體死亡；誘導(dǎo)病原體產(chǎn)生自溶酶，干擾DNA和蛋白質(zhì)合成；具有致炎和趨化作用，可增強(qiáng)吞噬細(xì)胞對(duì)病原體的吞噬殺傷和清除作用。(四)溶菌酶  溶菌酶是一種不耐熱的堿性蛋白質(zhì)，廣泛存在于各種體液、外分泌液和吞噬細(xì)胞溶酶體中。作用機(jī)制：溶菌酶能夠裂解G+菌細(xì)胞壁中N-乙酰葡萄糖胺與N-乙酰胞壁酸之間的-1,4糖苷鍵，使細(xì)胞壁的重要組分肽聚糖破壞，從而導(dǎo)致菌細(xì)胞溶解破壞。G-菌由于在其肽聚糖外還有脂多糖和脂蛋白包裹，所以對(duì)溶菌酶不敏感。但在相應(yīng)抗體和補(bǔ)體存在條件下，G-菌也可被溶菌酶溶解破壞。    (五)乙型溶素  乙型溶素是血清中一種對(duì)熱較穩(wěn)定的堿性

17、多肽，在血漿凝固時(shí)由血小板釋放，故血清中乙型溶素的濃度顯著高于血漿中的水平。乙型溶素可作用于G+菌的細(xì)胞膜，產(chǎn)生非酶性破壞效應(yīng)，但對(duì)G-菌無(wú)效。第二節(jié)  固有免疫應(yīng)答的作用時(shí)相一、瞬時(shí)固有免疫應(yīng)答階段即刻固有免疫應(yīng)答發(fā)生于感染O4小時(shí)之內(nèi)。（1）皮膚黏膜及其分泌液中的抗菌物質(zhì)和正常菌群作為物理、化學(xué)和微生物屏障，可阻擋外界病原體對(duì)機(jī)體的入侵，具有即刻免疫防御作用。（2）當(dāng)少量病原體突破機(jī)體屏障結(jié)構(gòu)，進(jìn)人皮膚或黏膜下組織后，可被局部存在的巨噬細(xì)胞迅速吞噬清除。有些病原體如G-菌可通過(guò)直接激活補(bǔ)體旁路途徑而被溶解破壞；補(bǔ)體活化產(chǎn)物C3bCb可介導(dǎo)調(diào)理作用，顯著增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬殺菌能力；

18、C3aC5a則可直接作用于組織中肥大細(xì)胞，使之脫顆粒釋放組胺、白三烯和前列腺素D2等血管活性胺類物質(zhì)和炎性介質(zhì)，導(dǎo)致局部血管擴(kuò)張通透性增強(qiáng)。（3）中性粒細(xì)胞是機(jī)體抗細(xì)菌、抗真菌感染的主要效應(yīng)細(xì)胞，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)是細(xì)菌感染性炎癥反應(yīng)的重要特征。在感染部位組織細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子(IL-8、IL-1和TNF等)和其他炎性介質(zhì)作用下，局部血管內(nèi)中性粒細(xì)胞可被活化，并迅速穿過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入感染部位，發(fā)揮強(qiáng)大吞噬殺菌效應(yīng)，通常絕大多數(shù)病原體感染終止于此時(shí)相。二、早期固有免疫應(yīng)答階段早期固有免疫應(yīng)答發(fā)生于感染后49 6小時(shí)之內(nèi)。此時(shí)，在某些細(xì)菌成分如脂多糖(LPS)和感染部位組織細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-、M

19、IP-1和GM-CSF等細(xì)胞因子作用下，感染周圍組織中的巨噬細(xì)胞被募集到炎癥反應(yīng)部位，并被活化，以增強(qiáng)局部抗感染免疫應(yīng)答能力。與此同時(shí)，活化巨噬細(xì)胞又可產(chǎn)生大量促炎細(xì)胞因子和其他低分子量炎性介質(zhì)如白三烯、前列腺素和血小板活化因子等，進(jìn)一步增強(qiáng)擴(kuò)大機(jī)體固有免疫應(yīng)答能力和炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生以下主要反應(yīng)：在低分子量炎性介質(zhì)作用下，使局部血管擴(kuò)張，通透性增強(qiáng)，有助于血管內(nèi)補(bǔ)體、抗體等免疫效應(yīng)分子和吞噬細(xì)胞進(jìn)人感染部位發(fā)揮抗感染免疫作用；在MIP-1a和MCP-1等趨化性細(xì)胞因子作用下，使血管內(nèi)單核細(xì)胞和周圍組織中更多的吞噬細(xì)胞聚集至感染部位，使局部抗感染免疫作用顯著增強(qiáng)；TNF和血小板活化因子可使局部血管

20、內(nèi)皮細(xì)胞和血小板活化，引起血凝形成血栓封閉血管，從而有效阻止局部病原體進(jìn)人血流向全身擴(kuò)散；促炎細(xì)胞因子TNF-、IL-1和IL-6作為內(nèi)熱源，可作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞引起發(fā)熱，對(duì)體內(nèi)病原體的生長(zhǎng)產(chǎn)生抑制作用；促炎細(xì)胞因子也是引發(fā)急性期反應(yīng)的主要物質(zhì)，可促進(jìn)骨髓細(xì)胞生成并釋放大量中性粒細(xì)胞入血，以提高機(jī)體抗感染免疫應(yīng)答能力；還可刺激肝細(xì)胞合成分泌一系列急性期蛋白，如C-反應(yīng)蛋白(CPR)、甘露聚糖結(jié)合凝集素(MBL)和脂多糖結(jié)合蛋白(LPS-binding protein，LBP)等，其中CPR和MBL可激活補(bǔ)體，進(jìn)一步增強(qiáng)調(diào)理作用和產(chǎn)生溶菌效應(yīng)。此外，B1細(xì)胞接受某些細(xì)菌共有多糖抗原，如脂多

21、糖、莢膜多糖等刺激后；可在48小時(shí)之內(nèi)產(chǎn)生相應(yīng)以IgM為主的抗菌抗體，此種抗體在血清補(bǔ)體協(xié)同作用下，可對(duì)少數(shù)進(jìn)人血流的表達(dá)上述共有多糖抗原的病原菌產(chǎn)生殺傷溶解作用；NK細(xì)胞、T細(xì)胞和NKT細(xì)胞則可對(duì)某些病毒感染和胞內(nèi)寄生菌感染的細(xì)胞產(chǎn)生殺傷破壞作用，在早期抗感染免疫過(guò)程中發(fā)揮作用。三、適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段發(fā)生于感染9 6小時(shí)之后。此時(shí)，活化巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞作為專職抗原提呈細(xì)胞，可將攝人的病原體等外源性抗原或內(nèi)源性抗原加工處理為具有免疫原性的小分子多肽，并以抗原肽-M HC分子復(fù)合物的形式表達(dá)于細(xì)胞表面，同時(shí)表面協(xié)同刺激分子(如B7和ICAM等)表達(dá)上調(diào)，為特異性免疫

22、應(yīng)答的啟動(dòng)做好準(zhǔn)備；然后經(jīng)淋巴、血液循環(huán)進(jìn)人外周免疫器官，通過(guò)與抗原特異性淋巴細(xì)胞之間的相互作用，誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答。第三節(jié)  固有免疫應(yīng)答的特點(diǎn)及其與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系一、固有免疫應(yīng)答的特點(diǎn)固有免疫應(yīng)答由固有免疫細(xì)胞和分子介導(dǎo)，其主要特點(diǎn)是：固有免疫細(xì)胞識(shí)別多種“非己”異物共同表達(dá)的分子，而不是抗原表位，因而，對(duì)多種病原微生物或其產(chǎn)物均可應(yīng)答，并迅速產(chǎn)生免疫效應(yīng)。(一)固有免疫細(xì)胞的識(shí)別特點(diǎn)  固有免疫細(xì)胞不表達(dá)特異性抗原識(shí)別受體，但固有免疫細(xì)胞亦是經(jīng)其細(xì)胞表面受體，識(shí)別表達(dá)于多種病原體表面的模式分子而活化，經(jīng)特殊的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，在未經(jīng)克隆擴(kuò)增的情況下，產(chǎn)生效應(yīng)分子

23、，迅速產(chǎn)生免疫效應(yīng)。1.模式識(shí)別受體和病原相關(guān)分子模式(1)模式識(shí)別受體(pattern recognition receptor，PRR)：主要是指存在于固有免疫細(xì)胞表面的一類能夠直接識(shí)別結(jié)合病原微生物或宿主凋亡細(xì)胞表面某些共有的特定分子結(jié)構(gòu)的受體。表達(dá)于固有免疫細(xì)胞膜表面的PRR稱為膜型PRR，來(lái)自不同組織部位的同一類型固有免疫細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞)均表達(dá)相同的PRR，具有相同的識(shí)別特性。這與抗原特異性TB淋巴細(xì)胞一個(gè)克隆表達(dá)一種受體的情況不同。固有免疫細(xì)胞表面PRR是胚系基因直接編碼(未經(jīng)重排)的產(chǎn)物，較少多樣性，其種類主要包括：甘露糖受體、清道夫受體和Toll樣受體。(2)病原相關(guān)分子模式

24、(pathogen associated m01ecular pattern，PAMP)：是模式識(shí)別受體(PRR)識(shí)別結(jié)合的配體分子，主要是指病原微生物表面某些共有的高度保守的分子結(jié)構(gòu)，也包括宿主凋亡細(xì)胞表面某些共有的特定分子結(jié)構(gòu)。膜型PRR識(shí)別結(jié)合的配體分子(PAMP)數(shù)量有限，但這些配體分子在病原微生物中分布廣泛，配體分子種類主要包括：G-菌的脂多糖，G+菌的肽聚糖和脂磷壁酸，分枝桿菌和螺旋體的脂蛋白和脂肽、細(xì)菌和真菌的甘露糖，細(xì)菌非甲基化DNA CpG序列，病毒雙股RN A(dsRNA)以及宿主凋亡細(xì)胞表面的磷脂酰絲氨酸等。上述PAMP中，除細(xì)菌非甲基化CpG序列和病毒dsRNA能以游離

25、形式存在外，其余通常只表達(dá)于某些特定病原微生物和宿主凋亡細(xì)胞表面_而不存在于正常宿主細(xì)胞表面。借此，固有免疫細(xì)胞可通過(guò)表面PRR區(qū)分“自身”與“非己”成分，并對(duì)表達(dá)上述配體分子(PAMP)的病原微生物和宿主凋亡細(xì)胞，以及作為PAMP的某些病原微生物的產(chǎn)物發(fā)生應(yīng)答。存在于血清中的PRR稱為分泌型PRR，主要包括某些急性期蛋白如甘露聚糖結(jié)合凝集素和C反應(yīng)蛋白。上述分泌型PRR分別能與病原微生物表面的甘露糖殘基和磷酸膽堿結(jié)合，并通過(guò)激活補(bǔ)體產(chǎn)生溶菌和調(diào)理作用。(二)固有免疫細(xì)胞的應(yīng)答特點(diǎn)  固有免疫細(xì)胞(如吞噬細(xì)胞)表面具有多種趨化性細(xì)胞因子或趨化因子(如C3a，C5a)的受體。(1)在感

26、染部位趨化因子作用下，吞噬細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞受趨化并聚集在感染部位，并通過(guò)細(xì)胞表面PRR直接與病原微生物或宿主凋亡細(xì)胞表面相應(yīng)配體分子(PAMP)結(jié)合而被激活。(2)活化固有免疫細(xì)胞與抗原特異性TB淋巴細(xì)胞不同，它們未經(jīng)克隆擴(kuò)增，即可迅速產(chǎn)生免疫效應(yīng)。(3)此外，固有免疫細(xì)胞壽命較短，在對(duì)病原微生物的應(yīng)答過(guò)程中不產(chǎn)生免疫記憶，通常也不會(huì)形成免疫耐受。二、固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系(一)固有免疫應(yīng)答啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答  巨噬細(xì)胞作為重要的固有免疫細(xì)胞，在吞噬和殺傷清除病原微生物等異物的同時(shí)，也啟動(dòng)了抗原加工和提呈的過(guò)程?？乖岢始?xì)胞將抗原降解為小分子肽段，并以抗原肽-MHC復(fù)合

27、物的形式表達(dá)于細(xì)胞表面，供T細(xì)胞識(shí)別從而產(chǎn)生T細(xì)胞活化第一信號(hào)。與此同時(shí)，巨噬細(xì)胞通過(guò)表面PRR(如T0ll樣受體)識(shí)別結(jié)合病原微生物后，其表面協(xié)同刺激分子B7和ICAM等表達(dá)增加，結(jié)合T細(xì)胞表面的協(xié)同刺激分子(CD28，LFA-1)，為T細(xì)胞活化提供第二信號(hào)。在上述兩種信號(hào)作用下，T細(xì)胞被活化并啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。單核細(xì)胞亦可吞噬處理病原微生物及其組成成分，并在GM-CSF及IL-4等細(xì)胞因子誘導(dǎo)下，分化為樹(shù)突狀細(xì)胞，提呈抗原活化T細(xì)胞應(yīng)答。(二)固有免疫應(yīng)答影響特異性免疫應(yīng)答的類型  固有免疫細(xì)胞通過(guò)表面PRR對(duì)不同種類病原體的識(shí)別，可啟動(dòng)不同類型的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。研究表明，不同

28、的固有免疫細(xì)胞通過(guò)表面PRR接受不同的配體分子(PAMP)刺激后，可產(chǎn)生不同的細(xì)胞因子。這些不同的細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)特異性免疫細(xì)胞的分化方向，從而決定了適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型。如巨噬細(xì)胞接受胞內(nèi)寄生菌刺激后，可產(chǎn)生以IL-12和IFN-為主的細(xì)胞因子，此類細(xì)胞因子可誘導(dǎo)初始T細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞；Th1細(xì)胞分泌IL-2、IFN-7和LT為主的型細(xì)胞因子，此類細(xì)胞因子可誘導(dǎo)活化Th細(xì)胞和CTL細(xì)胞增殖分化為效應(yīng)T細(xì)胞，產(chǎn)生細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。NKT細(xì)胞和肥大細(xì)胞接受某些寄生蟲(chóng)刺激后，可產(chǎn)生以IL-4為主的細(xì)胞因子，此種細(xì)胞因子可誘導(dǎo)初始T細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞；Th2細(xì)胞分泌IL-4、IL-5、IL-6

29、、IL-1O為主的型細(xì)胞因子，此類細(xì)胞因子可誘導(dǎo)活化B細(xì)胞增殖分化，產(chǎn)生抗體介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。(三)固有免疫應(yīng)答協(xié)助適應(yīng)性免疫應(yīng)答發(fā)揮免疫效應(yīng)  B細(xì)胞增殖分化為漿細(xì)胞后，通過(guò)分泌抗體產(chǎn)生免疫效應(yīng)。但抗體本身不能直接殺菌和清除病原體的作用。只有在固有免疫細(xì)胞(如吞噬細(xì)胞和NK細(xì)胞)和固有免疫分子(如補(bǔ)體)參與下，通過(guò)調(diào)理吞噬、ADCC等機(jī)制，才能有效殺傷清除病原體等異物。CD4+效應(yīng)Th1細(xì)胞通過(guò)分泌IL-2、IFN-、TNF-13等細(xì)胞因子和表達(dá)FasL誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞免疫效應(yīng)。其中除FasL和少數(shù)細(xì)胞因子如TNF-13可直接誘導(dǎo)胞內(nèi)寄生菌感染的靶細(xì)胞或其他細(xì)胞發(fā)生凋亡外，多數(shù)細(xì)胞因子是通過(guò)活化吞噬細(xì)胞和NK細(xì)胞，使其吞噬殺傷功能增強(qiáng)，從而有效清除入侵的