出血性與血栓性疾病診斷和治療

1、出血性與血栓性疾病出血性與血栓性疾病的診斷和治療的診斷和治療Hematology :the diagnosis, treatment, prevention, and investigation of disorders of the hematopoietic, hemostatic and lymphatic systems and disorders of the interaction of the blood and blood vessel wall. 血液學研究血液學研究:從事造血、止血和淋巴系統(tǒng)疾病以及從事造血、止血和淋巴系統(tǒng)疾病以及血液與血管壁相互作用異常性疾病血液與血管壁相

2、互作用異常性疾病的診斷、治療、預防研究的診斷、治療、預防研究Hmatologie Clinique （臨床血液學）臨床血液學）Hmatologie Biologique （實驗血液學）實驗血液學）初期止血機制初期止血機制 TXA2 ADP纖維蛋白原纖維蛋白原凝血酶凝血酶 PF4 -TGPDGF纖維蛋白纖維蛋白PGI2聚集聚集白色血栓白色血栓釋放釋放粘附粘附 v WFECSEBoneu et al. Sang Thrombose Vaisseaux. 1998;10:291-313.XaIIVIIa組織因子組織因子Ca2+XIa內(nèi)源性途徑內(nèi)源性途徑外源性途徑外源性途徑XIXXIIIaXIXIIX

3、IIa可溶性可溶性纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白凝塊纖維蛋白凝塊XaVaPLCa2+VII凝血酶凝血酶IIaIXaVIIIaCa2+PL二期止血二期止血 ( (凝血過程凝血過程) ) 凝凝血瀑布中血瀑布中- -因子因子XaXa的核心作用的核心作用血小板膜糖蛋白與血小板的止血功能血小板膜糖蛋白與血小板的止血功能活化活化 聚集聚集粘附粘附（FnFn：纖維結(jié)合蛋白，纖維結(jié)合蛋白，CollColl：膠原，膠原，EcEc：內(nèi)皮細胞）內(nèi)皮細胞）粘附粘附 SZ 1 GPIX 中國科學中國科學1986, Blood 1987 SZ 2 GPIb 中國科學中國科學1986, Blood 1987聚

4、集聚集 SZ 21 GPIIIa Thromb. Hemostas. 1987 中華內(nèi)科雜志中華內(nèi)科雜志 1987 SZ 22 GPIIb Thromb. Hemostas. 1987 中華血液雜志中華血液雜志 1987 活化活化 SZ 51 GMP140 ( P-Selectin ) Nouv. Rev. Fr. Hematol.1990 （一）遺傳性血管壁功能異常：（一）遺傳性血管壁功能異常： 遺傳性毛細血管擴張癥、艾遺傳性毛細血管擴張癥、艾- -唐氏綜合癥（唐氏綜合癥（Ehlers-Ehlers-DanlosDanlos綜合癥）綜合癥） ( (二）二） 血小板異常：血小板異常： 血小板減

5、少血小板減少: : 先天性純巨核細胞生成障礙先天性純巨核細胞生成障礙 血小板功能異常血小板功能異常: : 巨大血小板綜合征巨大血小板綜合征( (BSSBSS, , GPIbGPIb-IX-V-IX-V缺乏缺乏) ) 血小板無力癥（血小板無力癥（GT, GT, GPIIb-IIIaGPIIb-IIIa缺乏缺乏） 血管性血友?。ㄑ苄匝巡。╒WD, VWD, VWFVWF異常異常） ( (三三) ) 遺傳性凝血功能異常：遺傳性凝血功能異常： 血友病血友病A A、血友病、血友病B B、( (血管性血友病血管性血友病) ) 因子因子V V缺乏癥、因子缺乏癥、因子X X缺乏癥、因子缺乏癥、因子VIIV

6、II缺乏癥、缺乏癥、 先天性低（無）纖維蛋白原血癥、因子先天性低（無）纖維蛋白原血癥、因子XIIIXIII缺乏癥等缺乏癥等 ( (四四) ) 遺傳性纖維蛋白溶解亢進：遺傳性纖維蛋白溶解亢進： 遺傳性遺傳性2-PI2-PI缺乏癥、先天性纖溶酶原活化抑制物缺乏癥缺乏癥、先天性纖溶酶原活化抑制物缺乏癥遺傳性出血性疾病遺傳性出血性疾病 血小板無力癥(GT)GPIIb-IIIa content（SZ-21） DFFND: daughterF: fatherN: normalNormal alleleMet Ala Phe Leu ArgATG GCC TTC CTT CGA Mutant alleleM

7、et Ala Phe Leu StopATG GCC TTC CTT TGA血小板無力癥的基因缺陷病例病例 類型類型 受影響的受影響的 缺陷缺陷 GPIIb-IIIaGPIIb-IIIa 亞單位亞單位 含量含量UCSF IUCSF I型型 GPIIIaGPIIIa 插入（插入（7.2Kb7.2Kb） 無無Iraqi-Jewish IIraqi-Jewish I型型 GPIIIaGPIIIa 丟失（丟失（11Kb11Kb） 缺如缺如MilwankeeMilwankee I I型型 GPIIIaGPIIIa 丟失（丟失（13Kb13Kb） 缺如缺如Suzhou ISuzhou I型型 GPIIbG

8、PIIb 無義點突變無義點突變 無無 （C1751-TC1751-T）（）（IIbIIb：Arg584-Arg584-終止碼）終止碼）Guamanian Guamanian 變異型變異型 GPIIIaGPIIIa 錯義點突變錯義點突變 正常正常 （G373-TG373-T） （IIIaIIIa：Asp119-TyrAsp119-Tyr）Paris I Paris I 變異型變異型 GPIIIaGPIIIa 錯義點突變錯義點突變 50%50% （T2259-CT2259-C） ( (IIIaIIIa：Ser752-ProSer752-Pro）Ruan C, et al: 25th Congres

9、s of ISH, La Rev. Invest. Clinica 1994, Suppl: 153-162血小板無力癥分子基礎血小板無力癥分子基礎血小血小 板板GPIIbGPIIIa29 種種 GPIIb 基因缺陷基因缺陷21 種種 GPIIIa 基因缺陷基因缺陷R584XHot spot國際血栓與止血大會資料國際血栓與止血大會資料國內(nèi)湖南、法國、日本、印度等隨后證實該突變國內(nèi)湖南、法國、日本、印度等隨后證實該突變血管性血友病血管性血友病l病例病例1 1 女，女，7 7歲，皮膚瘀斑、反復鼻衄歲，皮膚瘀斑、反復鼻衄5 5年余。年余。lWBC 6.11WBC 6.11109/L109/L，RBC

10、599RBC599109/L109/L，PltPlt 402 402109/L109/L。lAPTT 58.1sAPTT 58.1s，PT 11.6sPT 11.6s，TT 18.9sTT 18.9s，F(xiàn)gFg 2.18 g/L 2.18 g/L；lF:C 2%F:C 2%，:C 83%:C 83%l診斷：甲型血友?。ㄝp型）診斷：甲型血友?。ㄝp型）lAPTT 76sAPTT 76s，PT 13.7sPT 13.7s，TT 16.9sTT 16.9s，F(xiàn)gFg 2.6 g/L 2.6 g/L；lF:C 2%; F:C 2%; vWF:AgvWF:Ag 2% 2%lBT 20 minBT 20 m

11、in。l血小板聚集：血小板聚集：ADP 90%ADP 90%，RistoRisto 1% 1%。l診斷：血管性血友病（診斷：血管性血友?。? 3型）型）v 血管性血友病是由于血管性血友病是由于VWFVWF質(zhì)或量異常導致的一類質(zhì)或量異常導致的一類 遺傳性出血性疾病遺傳性出血性疾病v 發(fā)病率：發(fā)病率： 23 23110/110/百萬人口百萬人口v 出血原因：血小板黏附功能降低、或凝血因子出血原因：血小板黏附功能降低、或凝血因子 VIIIVIII濃度降低濃度降低v 出血癥狀具有異質(zhì)性出血癥狀具有異質(zhì)性v VWFVWF是由血管內(nèi)皮細胞和巨核細胞合成，是由血管內(nèi)皮細胞和巨核細胞合成， VWFVWF 多多

12、聚體分子量大小聚體分子量大小500 500 kDakDa到到20,000 20,000 kDakDa，血漿濃血漿濃度為度為 7-10 7-10 g/mlg/mlv VWF VWF 介導血小板黏附于損傷的血管壁介導血小板黏附于損傷的血管壁. .v VWF VWF 是凝血因子是凝血因子VIIIVIII載體，穩(wěn)定和保護因子載體，穩(wěn)定和保護因子VIIIVIII. .病例病例2 2, , 病例病例1 1 VWFVWF多聚物，血小板黏附多聚物，血小板黏附 能力能力下降下降VWFVWF多聚物，與血小板多聚物，與血小板VWFVWF多聚物分布正常，血小板黏附能力下降多聚物分布正常，血小板黏附能力下降VWFVWF

13、多聚物分布正常，多聚物分布正常，(1992-1995) (1995-1999) 1型 75% 41.2% 61.5 % 2型 20-25% 38.8% 28.6% 3型 20分鐘分鐘 ，APTT 44.7， PT 11.7，TT15.2ADP（2um) 53.4, 53.2, 59.8Risto(1,25) 12.7, 10.1, 15.3 (2.5) 48.3 51.6 53.9vWF:Ag 21.7% ,血漿中存在各種分子量的多聚物。血漿中存在各種分子量的多聚物。VWDVWD臨床表現(xiàn)特征臨床表現(xiàn)特征1. 1. 自幼發(fā)病，以皮膚、粘膜出血為主，表現(xiàn)為瘀點、淤斑、自幼發(fā)病，以皮膚、粘膜出血為主

14、，表現(xiàn)為瘀點、淤斑、 鼻出血和牙齦出血，女性月經(jīng)增多；關(guān)節(jié)、肌肉血腫少鼻出血和牙齦出血，女性月經(jīng)增多；關(guān)節(jié)、肌肉血腫少 見；重者可發(fā)生內(nèi)臟出血。見；重者可發(fā)生內(nèi)臟出血。2. 2. 可有自發(fā)性出血或外傷、手術(shù)后過度出血?？捎凶园l(fā)性出血或外傷、手術(shù)后過度出血。3. 3. 不同的病理類型，出血程度不一致。不同的病理類型，出血程度不一致。4. 4. 有或無出血表現(xiàn)家族史，符合常染色體顯性或隱形遺傳有或無出血表現(xiàn)家族史，符合常染色體顯性或隱形遺傳 規(guī)律。規(guī)律。女性月經(jīng)增多從月經(jīng)初潮時即有此現(xiàn)象并可導致缺鐵性貧血。有報道，女性月經(jīng)增多從月經(jīng)初潮時即有此現(xiàn)象并可導致缺鐵性貧血。有報道，13%13%月經(jīng)過多婦

15、女的病因為月經(jīng)過多婦女的病因為VWDVWD。部分女性部分女性VWDVWD患者發(fā)生出血性卵巢囊腫或黃體破裂出血，引起急腹癥患者發(fā)生出血性卵巢囊腫或黃體破裂出血，引起急腹癥 。 VWDVWD婦女出血、流產(chǎn)的發(fā)生率增高，尤其是妊娠頭三個月。婦女出血、流產(chǎn)的發(fā)生率增高，尤其是妊娠頭三個月。 20%-25%20%-25%的的VWDVWD產(chǎn)婦可發(fā)生延遲性產(chǎn)后出血過多。產(chǎn)婦可發(fā)生延遲性產(chǎn)后出血過多。VWDVWD實驗室檢查實驗室檢查1 1出血篩選檢查出血篩選檢查 1.1 1.1 全血細胞計數(shù)全血細胞計數(shù) 1.2 APTT/ PT1.2 APTT/ PT 1.3 1.3 血漿纖維蛋白原測定血漿纖維蛋白原測定 2

16、 VWD2 VWD診斷實驗診斷實驗 2.1 2.1 血漿血漿VWF VWF 抗原測定（抗原測定（VWF:AgVWF:Ag） 2.2 2.2 血漿血漿VWF VWF 瑞斯托霉素輔因子活性（瑞斯托霉素輔因子活性（VWF:RCoVWF:RCo） 2.3 2.3 血漿因子血漿因子VIIIVIII凝血活性（凝血活性（FVIII:CFVIII:C）3 VWD3 VWD分型診斷實驗分型診斷實驗 3.1 血漿VWF多聚體分析 3.2 3.2 瑞斯托霉素誘導的血小板聚集（瑞斯托霉素誘導的血小板聚集（RIPARIPA） 3.3 3.3 血漿血漿VWFVWF膠原結(jié)合試驗（膠原結(jié)合試驗（VWF:CBVWF:CB） 3

17、.4 3.4 血漿血漿VWFVWF因子因子VIIIVIII結(jié)合活性（結(jié)合活性（VWF:FVIIIBVWF:FVIIIB）我院近年來已發(fā)現(xiàn)了我院近年來已發(fā)現(xiàn)了150150例例VWDVWD患者，（患者，（1 1型型vWDvWD 占占62.6%62.6%），），與同期診斷的血友病與同期診斷的血友病患者數(shù)相比約為患者數(shù)相比約為0.8:10.8:1。 vWFvWF定量測定定量測定(SZ-29,-34)(SZ-29,-34)vWFvWF多聚體凝膠電泳多聚體凝膠電泳(SZ-29)(SZ-29)vWFvWF與因子與因子的結(jié)合試驗的結(jié)合試驗vWFvWF與膠原的結(jié)合試驗與膠原的結(jié)合試驗血漿血漿VWFVWF多聚物凝

18、膠電泳圖多聚物凝膠電泳圖VWF多聚物 N 2B 2AVWDVWD治療治療 VWDVWD治療原則是：治療原則是： 刺激血管內(nèi)皮細胞釋放刺激血管內(nèi)皮細胞釋放VWFVWF的藥物；的藥物； 替代治療使用血源性或重組替代治療使用血源性或重組VWFVWF制劑；制劑； 其他止血藥物和促進傷口愈合藥物。其他止血藥物和促進傷口愈合藥物。1 1， 1-1-去氨基去氨基-8-8-右旋右旋- -精氨酸血管加壓素（精氨酸血管加壓素（DDAVPDDAVP）2 2， 選用血源性含選用血源性含VWFVWF制劑或重組制劑或重組VWFVWF制劑，制劑， 如條件限制可使用冷沉淀物或新鮮血漿如條件限制可使用冷沉淀物或新鮮血漿 。3

19、3， 抗纖溶藥物抗纖溶藥物 6-6-氨基己酸和氨甲環(huán)酸（氨基己酸和氨甲環(huán)酸（tranexamictranexamic acid acid） ， 局部使用凝血酶或纖維蛋白凝膠局部使用凝血酶或纖維蛋白凝膠 血栓性血小板減少性紫癜血栓性血小板減少性紫癜血栓性血小板減少性紫癜血栓性血小板減少性紫癜 (TTP)(TTP)VWFVWF裂解紊亂裂解紊亂l經(jīng)典五聯(lián)癥經(jīng)典五聯(lián)癥: :微血管性溶血性貧血血小板減少性紫癜l(fā)如未及時搶救如未及時搶救, ,病死率病死率90%90%l血漿置換治療血漿置換治療, ,病死率可病死率可20%20%l妊娠可誘發(fā)本病妊娠可誘發(fā)本病。 近年來發(fā)現(xiàn)，近年來發(fā)現(xiàn)，TTP的發(fā)病與的發(fā)病與v

20、WF裂解蛋白酶裂解蛋白酶（ADAMTS13）活性嚴重降低有關(guān)。）活性嚴重降低有關(guān)。l發(fā)病率發(fā)病率: : 約約4/1004/100萬萬l多見于成年人多見于成年人, ,尤以女性多見尤以女性多見l 中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀腎臟損害發(fā)熱VWFVWF裂解蛋白酶裂解蛋白酶(VWF-CP,ADAMTS13)(VWF-CP,ADAMTS13)SPMetalloproteaseDisintegrinThrombospondin 1A Disintegrin-like And Metalloproteasewith ThromboSpondin-1 repeats在在ADAMTS家族中該酶排于第家族中該酶排于第13位位遺

21、傳性遺傳性TTPTTP： ADAMTS13ADAMTS13基因突變?；蛲蛔儭＠^發(fā)性繼發(fā)性TTPTTP： 發(fā)生于造血干細胞移植后、或有藥物服用、發(fā)生于造血干細胞移植后、或有藥物服用、中毒、妊娠、流產(chǎn)、感染及自身免疫病等病史。中毒、妊娠、流產(chǎn)、感染及自身免疫病等病史。獲得性獲得性TTPTTP： 產(chǎn)生抗產(chǎn)生抗ADAMTS13ADAMTS13自身抗體。自身抗體。Exon/IntronExon/Intron mutation type mutation type mutation mutation positionposition AAAA domaindomainExonExon 6 6 misse

22、ncemissence 577C577CT TR193WR193WMetalloproteaseMetalloproteaseIntron12 Intron12 insertioninsertion1435+2G1435+2GT TSpliceSpliceCysteineCysteine-rich-richExonExon 21 21 missencemissence2708C2708CT TS903LS903LTSP1-5TSP1-5Exon 25 missence3283CTR1095WTSP1-8 The ADAMTS13 mutation discovered in JIHThe AD

23、AMTS13 mutation discovered in JIH診斷要點診斷要點1.1. 有微血管病性溶血的臨床及實驗室證據(jù)；有微血管病性溶血的臨床及實驗室證據(jù)；2. 2. 有血小板減少與出血傾向，骨髓中巨核細胞正?；蛟龆啵挥醒“鍦p少與出血傾向，骨髓中巨核細胞正常或增多；3. 3. 有神經(jīng)、精神異常；有神經(jīng)、精神異常；4. 4. 有腎臟損害的表現(xiàn)；有腎臟損害的表現(xiàn)；5. 5. 發(fā)熱。發(fā)熱。 典型者具備以上五連征。典型者具備以上五連征。 具備前三項且能除外具備前三項且能除外DICDIC等疾病時，應高度懷疑本等疾病時，應高度懷疑本 病，需與病，需與HUSHUS、DICDIC、妊高癥等鑒別。、妊

24、高癥等鑒別。 我們已經(jīng)開展血漿我們已經(jīng)開展血漿ADAMTS13ADAMTS13活性及其抑制物測定，有助于活性及其抑制物測定，有助于臨床診斷。臨床診斷。TTP治療治療1. 1. 治療原則治療原則 本病較兇險，死亡率高。在診斷明確或高度懷疑本病時，不論輕型本病較兇險，死亡率高。在診斷明確或高度懷疑本病時，不論輕型或重型都應盡快開始積極治療。輕型患者可首選藥物和新鮮冰凍血或重型都應盡快開始積極治療。輕型患者可首選藥物和新鮮冰凍血漿輸注，重型患者除藥物治療外應盡早行血漿置換等療法，以降低漿輸注，重型患者除藥物治療外應盡早行血漿置換等療法，以降低死亡率。死亡率。2. 2. 治療方案治療方案 （1 1）血

25、漿置換療法：為首選治療，應采用新鮮血漿、新鮮冰凍血漿作）血漿置換療法：為首選治療，應采用新鮮血漿、新鮮冰凍血漿作血漿置換。血漿置換。 （2 2）免疫抑制治療：口服潑尼松或靜脈滴入氫化可的松或地塞米松。）免疫抑制治療：口服潑尼松或靜脈滴入氫化可的松或地塞米松。也可以靜注或靜脈滴注長春新堿，或選用其他免疫抑制劑。也可以靜注或靜脈滴注長春新堿，或選用其他免疫抑制劑。 （3 3）靜脈滴注免疫球蛋白：不作為第一線療法，適用于血漿置換無效）靜脈滴注免疫球蛋白：不作為第一線療法，適用于血漿置換無效或多次復發(fā)的病例。或多次復發(fā)的病例。 （4 4）脾切除：用于血漿置換無效或多次復發(fā)的病例。）脾切除：用于血漿置換

26、無效或多次復發(fā)的病例。內(nèi)源性凝血途徑內(nèi)源性凝血途徑 外源性凝血途徑外源性凝血途徑 共同凝血途徑共同凝血途徑接觸激活接觸激活FXIFXIaFXIIaHMWKFIXFIXa組織因子組織因子PLFVIIaTFPITFPICa2+ PL*FVIIIaAT-IIIFXCa2- PLAT-IIIFIIFIIaFg FM FXIIIFXIIIacFbCa2+Ca2+AT-IIIAT-III二期止血二期止血( (凝血過程凝血過程) )示意圖示意圖FXa*FVa* Pc, Ps動脈血栓動脈血栓l定義定義 ( (病理生理學病理生理學):):在動脈粥樣硬化血管內(nèi)形成一個富含血在動脈粥樣硬化血管內(nèi)形成一個富含血小板的

27、血栓小板的血栓 l臨床后果臨床后果: : 累及多處動脈血管床累及多處動脈血管床 ( (如如, PAD, PAD患者發(fā)患者發(fā)生心梗和中風的危險性增高生心梗和中風的危險性增高) )導致心肌梗死、缺血性中風、血管性死導致心肌梗死、缺血性中風、血管性死亡的主要原因亡的主要原因動脈血栓動脈血栓: : 病理過程病理過程動脈粥樣硬化血栓形成動脈粥樣硬化血栓形成* *是是 全世界的主導死因全世界的主導死因111. 世界衛(wèi)生報告世界衛(wèi)生報告 2001. 日內(nèi)瓦日內(nèi)瓦: WHO; 2001.死亡率死亡率 (%)*心血管疾病、缺血性心臟病和腦血管疾病心血管疾病、缺血性心臟病和腦血管疾病全世界的定義是全世界的定義是W

28、HO成員國的各區(qū)域成員國的各區(qū)域 (非洲、美洲、中東、歐洲、東南亞和西太平洋非洲、美洲、中東、歐洲、東南亞和西太平洋)動脈動脈血栓栓子的形成血栓栓子的形成抗血小板藥物抗血小板藥物 藥物藥物 作用環(huán)節(jié)作用環(huán)節(jié) 第一代第一代 阿司匹林阿司匹林 環(huán)氧酶抑制劑環(huán)氧酶抑制劑 臨床應用臨床應用 Ticlopidine ,波立維波立維 ADP活化抑制劑活化抑制劑 臨床應用臨床應用第二代第二代 Reopro,PLAT GPIIb-IIIa受體抑制劑受體抑制劑 臨床應用臨床應用第三代第三代 JAQ1, SZ118 GPVI受體抑制劑受體抑制劑 動物實驗動物實驗 AjvW2, SZ-2 “vWF-GPIb”抑制劑

29、抑制劑 動物實驗動物實驗 82D6A3, SZ123 “vWF-膠原膠原” 抑制劑抑制劑 動物實動物實驗驗腎上腺素腎上腺素膠原膠原凝血酶凝血酶ADP花生四稀酸花生四稀酸血栓烷血栓烷A2GPIIb-IIIa受體受體GPIIb-IIIa拮抗劑拮抗劑 (Reopro)第一、第二代抗血小板藥物的作用機制第一、第二代抗血小板藥物的作用機制噻氯吡啶噻氯吡啶氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林阿司匹林 SZ 1 GPIX Science in China 1986, Blood 1987 SZ 2 GPIb Science in China 1986, Blood 1987 SZ 21 GPIIIa Thromb. H

30、emostas. 1987 普萊普萊 (PLAT)單抗單抗 中華內(nèi)科雜志中華內(nèi)科雜志 19871987 SZ 22 GPIIb Thromb. Hemostas. 1987 Chinese J of Hematology 1987 SZ 51 GMP140 ( P-Selectin ) Nouv. Rev. Fr. Hematol. 1990普萊單抗普萊單抗(PLAT,SZ-21)(PLAT,SZ-21)對對CFRsCFRs的抑制作用的抑制作用普萊單抗普萊單抗 (mg/Kg)CFRs抑制率抑制率 “十一五十一五” 863863計劃生物和醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域重大項目計劃生物和醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域重大項目 疫苗與

31、抗體工程疫苗與抗體工程 抗體抗體臨床研究項目臨床研究項目(11(11項項) )1. 1. 腫瘤抗體藥物腫瘤抗體藥物2. 2. 心血管疾病抗體藥物心血管疾病抗體藥物 抗血小板糖蛋白抗血小板糖蛋白IIb/IIIaIIb/IIIa抗體抗體 (2006AA02A247) (2006AA02A247) 3. 3. 自身免疫病抗體藥物自身免疫病抗體藥物抗自身免疫病拮抗劑抗自身免疫病拮抗劑 抗血小板藥物抗血小板藥物 藥物藥物 作用環(huán)節(jié)作用環(huán)節(jié) 第一代第一代 阿司匹林阿司匹林 環(huán)氧酶抑制劑環(huán)氧酶抑制劑 臨床應用臨床應用 TiclopidineTiclopidine , ,波立維波立維 ADPADP活化抑制劑活

32、化抑制劑 臨床應用臨床應用第二代第二代 Reopro,PLATReopro,PLAT GPIIb-IIIaGPIIb-IIIa受體抑制劑受體抑制劑 臨床應用臨床應用第三代第三代 JAQ1, SZ118 GPVIJAQ1, SZ118 GPVI受體抑制劑受體抑制劑 動物實驗動物實驗 AjvW2, SZ-2 “ AjvW2, SZ-2 “vWF-GPIbvWF-GPIb”抑制劑抑制劑 動物實動物實驗驗 82D6A3, SZ123 “82D6A3, SZ123 “vWFvWF- -膠原膠原” ” 抑制劑抑制劑 動物實動物實驗驗靜脈血栓栓塞癥靜脈血栓栓塞癥靜脈血栓栓塞癥定義：靜脈血栓栓塞癥定義： 由于

33、抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等的由于抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等的遺傳遺傳性性分子缺陷或存在分子缺陷或存在獲得性獲得性血栓形成危險因素引發(fā)靜脈血栓形成危險因素引發(fā)靜脈系統(tǒng)血栓栓塞性疾病。系統(tǒng)血栓栓塞性疾病。 靜脈血栓栓塞癥（靜脈血栓栓塞癥（VTEVTE）形式表現(xiàn)，包括深靜脈形式表現(xiàn)，包括深靜脈血栓形成（血栓形成（DVTDVT）和肺血栓栓塞癥（和肺血栓栓塞癥（PTEPTE）。）。同一疾病同一疾病, ,不同發(fā)病部位不同發(fā)病部位, ,不同階段的不同表不同階段的不同表現(xiàn)現(xiàn) VTEVTE的危險因素的危險因素 1 1） 抗凝血酶抗凝血酶III III 缺乏缺乏 7 7）凝血酶原凝血酶原202102021

34、0A A基因突變基因突變2 2）先天性異常纖維蛋白原血癥）先天性異常纖維蛋白原血癥 8 8）XIIXII因子缺乏因子缺乏3 3）蛋白蛋白C C缺乏缺乏 9 9）纖溶酶原缺乏）纖溶酶原缺乏4 4）蛋白蛋白S S缺乏缺乏 1010）纖溶酶原不良血癥）纖溶酶原不良血癥5 5）V V因子因子LeidenLeiden突變突變 1111）纖溶酶原激活物抑制）纖溶酶原激活物抑制 （活性蛋白（活性蛋白C C抵抗）抵抗） 12 12）抗心脂抗體綜合征）抗心脂抗體綜合征6 6）高同型半胱氨酸血癥高同型半胱氨酸血癥There are remarkable difference in inherited risk f

35、actors between Caucasian and Chinese VTE patients. 50%10%40%10%50%40%AnticoagulantdeficiencyOther/UnknownOther/UnknownAnticoagulantdeficiencyAPC-R(Genetic defect?)FV LeidenProthrombin G20210AIn Chinese VTEIn Caucasian VTEVTEVTE的危險因素的危險因素 繼發(fā)性繼發(fā)性創(chuàng)傷創(chuàng)傷/ /骨折骨折外科手術(shù)后外科手術(shù)后腦卒中腦卒中腎病綜合征腎病綜合征中心靜脈插管中心靜脈插管吸煙吸煙妊娠妊

36、娠/ /產(chǎn)褥期產(chǎn)褥期急性心肌梗死急性心肌梗死惡性腫瘤惡性腫瘤肥胖肥胖長途航空或乘車旅行長途航空或乘車旅行口服避孕藥口服避孕藥真性紅細胞增多癥真性紅細胞增多癥高齡高齡獲得性易栓癥往往是獲得性易栓癥往往是遺傳性易栓癥患者血遺傳性易栓癥患者血栓事件的誘發(fā)因素栓事件的誘發(fā)因素幾種幾種獲得性獲得性易栓癥并存易栓癥并存易發(fā)生血栓易發(fā)生血栓l骨折創(chuàng)傷患者的骨折創(chuàng)傷患者的DVTDVT發(fā)生率：發(fā)生率：12.4%12.4% 1606例骨科住院患者例骨科住院患者DVT的總體發(fā)生率在的總體發(fā)生率在20%以上以上。 PE其實如此多見Country/Region Extrapolated Incidence Popula

37、tion Estimated Used Pulmonary embolism in Aisa (Extrapolated Statistics)China 3,103,863 1,298,847,624India 2,545,205 1,065,070,6072Japan 304,288 127,333,0022Hong Kong 16,381 6,855,125診治診治n“多發(fā)而少見多發(fā)而少見”: : 高漏診率高漏診率, , 高誤診率高誤診率漏誤診率幾達九成漏誤診率幾達九成首診漏診或誤診后首診漏診或誤診后, , 多次復診仍誤診多次復診仍誤診 n不規(guī)范診治現(xiàn)象依然存在不規(guī)范診治現(xiàn)象依然存在:

38、: 抗凝不足抗凝不足, ,溶栓過濫溶栓過濫雖然較前已有明顯改觀雖然較前已有明顯改觀n未能積極開展預防未能積極開展預防藥物類型藥物類型給藥途徑給藥途徑 Alban. Eur J Clin Invest. 2005;35(suppl 1):12. 注射時疼痛且注射時疼痛且不方便不方便治療窗窄治療窗窄療效不可預測療效不可預測能引起肝素誘能引起肝素誘導的血小板減導的血小板減少癥少癥出血發(fā)生率高出血發(fā)生率高長期應用有導長期應用有導致骨質(zhì)疏松的致骨質(zhì)疏松的風險風險治療窗窄治療窗窄療效不可預測療效不可預測需要監(jiān)測需要監(jiān)測出血發(fā)生率高出血發(fā)生率高與許多藥物、食與許多藥物、食物之間存在相互物之間存在相互作用作用

39、注射時疼痛且注射時疼痛且不方便不方便能引起肝素誘能引起肝素誘導的血小板減導的血小板減少癥少癥長期應用有導長期應用有導致骨質(zhì)疏松的致骨質(zhì)疏松的風險風險長期抗凝治療長期抗凝治療者需加用華法者需加用華法林林注射時疼痛且不方注射時疼痛且不方便便長期抗凝治療者需長期抗凝治療者需加用華法林加用華法林可能增加大出血風可能增加大出血風險險傳統(tǒng)抗凝藥物存在臨床使用局限性傳統(tǒng)抗凝藥物存在臨床使用局限性 諸多臨床局限性！諸多臨床局限性！普通肝素普通肝素維生素維生素K K拮抗劑拮抗劑低分子肝素低分子肝素間接間接XaXa因子抑制劑因子抑制劑腸道外給藥腸道外給藥口服口服腸道外給藥腸道外給藥腸道外給藥腸道外給藥1930s1980s1940s2000s三種新口服抗凝藥的特性和研究狀態(tài)三種新口服抗凝藥的特性和研究狀態(tài)利伐沙班RECORD III期系列臨床研究全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE預防l全球全球12,734名患者，每日