藥物化學(xué)第七 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

1、會(huì)計(jì)學(xué)1藥物化學(xué)第七藥物化學(xué)第七 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥1抗癲癇藥物抗癲癇藥物2抗精神病藥抗精神病藥3抗抑郁藥抗抑郁藥4鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥5神經(jīng)退行性疾病治療藥物神經(jīng)退行性疾病治療藥物61. 鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯二氮卓卓體系苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核作用機(jī)制：作用機(jī)制：當(dāng)苯二氮卓卓類藥物占據(jù)苯二氮卓卓受體時(shí)，則GABA就更易打開Cl通道，促進(jìn)Cl離子內(nèi)流，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。NNOClNNClR1R2OH2NCH3+-NHNClCH2ClR2ONHCH3HNNClCH2ClR2OHNHCH3NNNHCH3Cl

2、NONR2R1Cl苯并庚氧二嗪化合物目標(biāo)化合物氯氮卓反應(yīng)的副產(chǎn)物 較巴比妥安全 但苦地西泮o非活性必需HONNClNNNClOHNNClOHHOHNNO2NONNNNClClNNNNClNNClOClOH1. 理化性質(zhì)理化性質(zhì)(1) 水溶性、穩(wěn)定性水溶性、穩(wěn)定性微溶于水微溶于水(1:400)，遇酸或堿液，受熱易水解，遇酸或堿液，受熱易水解NNOClNNHOClOHONOClNH2ONHCl+H2NOH(Na)O酸性酸性中性中性水溶性增大水溶性增大1,2位開環(huán)位開環(huán)4,5位開環(huán)位開環(huán)7位位, 1,2位有吸電子基位有吸電子基有利于有利于4,5位開環(huán)位開環(huán)(2) 鑒定方法鑒定方法本品的稀鹽酸溶液加碘

3、化鉍鉀溶液，產(chǎn)生本品的稀鹽酸溶液加碘化鉍鉀溶液，產(chǎn)生橘紅色橘紅色沉淀，放置顏色加深。沉淀，放置顏色加深。2. 藥理活性藥理活性(1) 作用機(jī)制作用機(jī)制本品與中樞苯二氮卓受體結(jié)合而發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、本品與中樞苯二氮卓受體結(jié)合而發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌肉松弛及抗驚厥作用，增強(qiáng)催眠、肌肉松弛及抗驚厥作用，增強(qiáng) -氨基丁酸氨基丁酸神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)。神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)。(2) 吸收與代謝途徑吸收與代謝途徑本品經(jīng)胃腸道吸收，體內(nèi)代謝主要在肝臟進(jìn)行。本品經(jīng)胃腸道吸收，體內(nèi)代謝主要在肝臟進(jìn)行。NNOClNHNOClNNOClOHNHNOClOH葡萄糖醛酸結(jié)合物葡萄糖醛酸結(jié)合物葡萄糖醛酸結(jié)合物葡

4、萄糖醛酸結(jié)合物3. 構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系NNOR2ClR1用長鏈烴取代基，用長鏈烴取代基，可延長作用可延長作用七員亞胺內(nèi)酰胺環(huán)七員亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是活性必需的是活性必需的引入吸電子基明顯引入吸電子基明顯增加活性增加活性4, 5-位雙鍵被飽和并位雙鍵被飽和并入四氫惡唑環(huán)增加鎮(zhèn)入四氫惡唑環(huán)增加鎮(zhèn)靜，抗抑郁作用靜，抗抑郁作用引入吸電子基明顯引入吸電子基明顯增加活性增加活性NClO(CH3)2SO4CH3C6H5NClO+.CH3SO4_Fe, HClC2H5OHNClOHClCH2COClC6H12NClOOCl(CH2)6N4 . HClCH3OHNNClONNNNRXNNNNR-.+X. -HClMeO

5、HRNH2NNClNOHNNO2NOHNNClOHHOHNNNNClNNNNClClNNClOClOHHHNNOOOHH巴比妥酸巴比妥酸: (環(huán)丙二酰脲環(huán)丙二酰脲)5-位雙取代位雙取代: 顯活性顯活性二二. 巴比妥類巴比妥類NNOOOHH化學(xué)名化學(xué)名: 5-乙基乙基-5-(3-甲基丁基甲基丁基)- 2,4,6(1H,3H,5H)-嘧嘧啶三酮啶三酮5-ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione異戊巴比妥異戊巴比妥(Amobarbital)HHNNOOOHNNOOOHNNOOONaHNaOHAmobarbital Sodium理

6、化性質(zhì)理化性質(zhì)NNOOONaHH NNOOHH+NaHCO3H2O硫噴妥鈉綠色紫藍(lán)色吡啶/CuSO4吡啶/CuSO4本品HNNOOOCuNNOOOHNNHHNNOOOAgNO3NaCO3NNOOOHHAgNO3NNOOAgAgOHHNNOOOOHNNOOOHHNNOOOHHHHNNOOOHNNOOSNaNNOOOHHHHNNOOO構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系NNHRR1OOOR2若若R(R1)=H則無活性則無活性，為為2-5 碳鏈的取代基碳鏈的取代基或或有一苯基有活性，有一苯基有活性， R、 R1的總碳數(shù)為的總碳數(shù)為4-8最好最好R2為甲基起效快為甲基起效快氧改為硫起效快氧改為硫起效快（1）藥物作用與其解

7、離常數(shù)和油水分配系數(shù)的關(guān)系）藥物作用與其解離常數(shù)和油水分配系數(shù)的關(guān)系藥物的解離程度越小，起效越快；油溶性越大，藥物的解離程度越小，起效越快；油溶性越大，藥物的起效越快。藥物的起效越快。（2）藥物作用時(shí)間與藥物在體內(nèi)的代謝過程的關(guān)系）藥物作用時(shí)間與藥物在體內(nèi)的代謝過程的關(guān)系藥物在體內(nèi)容易代謝藥物作用時(shí)間就短，反之則藥物在體內(nèi)容易代謝藥物作用時(shí)間就短，反之則長。長。5-位取代基為直鏈烷烴或苯不易氧化消除；位取代基為直鏈烷烴或苯不易氧化消除；為支鏈烷烴或不飽和烴氧化代謝迅速。為支鏈烷烴或不飽和烴氧化代謝迅速。u第一個(gè)上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥第一個(gè)上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥 u目前已成為歐美國家

8、的主要鎮(zhèn)靜催眠藥目前已成為歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥 u常用酒石酸鹽常用酒石酸鹽u選擇性地與苯二氮選擇性地與苯二氮 1 1受體亞型結(jié)合受體亞型結(jié)合 與與 2 2 、 3 3受體亞型親和力很差受體亞型親和力很差 在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性 咪唑并吡啶類咪唑并吡啶類：酒石酸唑吡坦：酒石酸唑吡坦 zolpidem tartrateNNH3CCH3NOCH3H3CHOCOOHCOOHHO1/2N,N,6-三甲基三甲基-2-(4-甲基苯基甲基苯基)-咪唑并咪唑并1,2-a吡啶吡啶-3-乙酰胺酒石酸鹽乙酰胺酒石酸鹽N,N,6-Trimethyl-

9、2-p-tolyl-imidazo1,2-apyridine-3-acetamide L-(+)-tartrate NNH3CCH3NOCH3H3CNNH3CCOOHNOCH3H3CNNHOOCCH3NOCH3H3CNNH3CCH3NOCH3H3CHO體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝NNH2H3CCH3BrO+NNH3CCH3HCHO, HN(CH3)2NNH3CCH3NCH3H3CNNH3CCH3NCH3H3CCH3NaCNNNH3CCH3CNNNH3CCH3COOHHCl,HOAcNNH3CCH3NOCH3H3C咪唑并吡啶類：扎來普隆咪唑并吡啶類：扎來普隆 zaleplonzaleplonu苯二氮苯二氮

10、1 1受體完全激動(dòng)劑受體完全激動(dòng)劑u鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗驚厥和抗癲癇作用鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗驚厥和抗癲癇作用u還可用作肌肉、骨骼肌松弛劑還可用作肌肉、骨骼肌松弛劑u副作用較小，沒有精神依賴性副作用較小，沒有精神依賴性吡咯酮類：佐匹克隆吡咯酮類：佐匹克隆 zopicloneu苯二氮苯二氮 1受體選擇性激動(dòng)劑受體選擇性激動(dòng)劑u無成癮性和耐受性無成癮性和耐受性u(píng)“第三代催眠藥第三代催眠藥”u1987年上市年上市(法法)Rhone-Poulenc Phar-ma） u1998年起，年起，Sepracor公司研究發(fā)現(xiàn)：消旋佐匹克隆的短效催眠作用可能由于其（公司研究發(fā)現(xiàn)：消旋佐匹克隆的短效催眠作用可能由于其（+）

11、異構(gòu)體所致，開始開發(fā)右旋佐匹克隆。）異構(gòu)體所致，開始開發(fā)右旋佐匹克隆。u2007年年07月月23日，該公司向歐盟藥品管理局提出上市申請(qǐng)日，該公司向歐盟藥品管理局提出上市申請(qǐng)u2009年被撤回年被撤回 由由Phenobarbital研究出的研究出的抗癲癇藥抗癲癇藥 NHNHR1OOOR2NHNHR1OOR2NHNR1R2OOR3NOR1R2OOR3NR1R2OOR3失去失去3，4位酰位酰胺基加胺基加3位氧位氧失去失去2位氧位氧失去失去6位羥羰基位羥羰基失去失去3，4位位酰胺基加酰胺基加3位位亞甲基亞甲基氫化嘧啶二酮類氫化嘧啶二酮類撲米酮撲米酮R1=-C2H5R2=-C6H5乙內(nèi)酰脲類乙內(nèi)酰脲類苯

12、妥因苯妥因R1= -C6H5R2=-C6H5R3=-H口口惡唑酮類惡唑酮類三甲雙酮三甲雙酮R1= -CH3R2=-CH3R3=-CH3丁二酰胺類丁二酰胺類苯琥胺苯琥胺R1= -HR2=-C6H5R3=-CH3NNONaOHNaOH+ NH3NH2OOHHNOOHONH2NHNHOONHHNOONHNOOHgClHgCl2葡萄糖醛酸結(jié)合物NHNHOOHONHNOONa肝微粒體酶肝微粒體酶NONH215化學(xué)名化學(xué)名:5H-二苯并二苯并 b, f 氮雜卓氮雜卓-5-甲酰胺甲酰胺5H-dibenzb,fazepine-5-carboxamideNONH2NONH2ONONH2NONH2NONH215鑒

13、別鑒別:(活性)NONH2ONONH2NHNONH2NONH2HOOHNOOHOHHOOOHOHN葡萄糖醛酸結(jié)合物葡萄糖醛酸結(jié)合物葡萄糖醛酸結(jié)合物OHOHFNClNH2OOHFNClNH2O載體部分活性部分SL 79-182OHFClOGABAmideGABAH2NOHOH2NNH2OpGAOHFNClOHOOHFNClNH2ONSRaNSRNSClN.HClNNS異丙嗪PromethazineNSClN.HClSNCH2CHN(CH3)2CH3增加側(cè)連的碳原子數(shù)抗組織胺作用安定作用導(dǎo)入氯原子, 使酯溶性增加更易透過血腦屏障安定作用SNCH2CH2CH2N(CH3)2 . HClCl鹽酸氯丙嗪

14、鹽酸氯丙嗪異丙嗪（非那根）異丙嗪（非那根）1. 理化性質(zhì)理化性質(zhì)(1) 水溶性、穩(wěn)定性水溶性、穩(wěn)定性本品極易溶于水，有吸潮性。本品極易溶于水，有吸潮性。注射液在日光作用下引起變質(zhì)，注射液在日光作用下引起變質(zhì)，pHpH值下降；部分病值下降；部分病人用藥后在日光強(qiáng)烈照射下發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)。人用藥后在日光強(qiáng)烈照射下發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)。NSRClNSRCl+NSRHO+ 2HClNSRClNSRCl+ +NSRClNSRClO+ 2 H+日光日光-e+eH2Oh h +2過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)H2O(2) 鑒定方法鑒定方法本品水溶液加硝酸后可能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)本品水溶液加硝酸后可能形成

15、自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯而顯紅色紅色。與三氯化鐵試液作用顯穩(wěn)定的。與三氯化鐵試液作用顯穩(wěn)定的紅色紅色。2. 藥理活性藥理活性(1)(1)作用機(jī)制作用機(jī)制本品是與多巴胺受體結(jié)合而阻斷多巴胺與受體結(jié)本品是與多巴胺受體結(jié)合而阻斷多巴胺與受體結(jié)合，從而發(fā)揮藥效。合，從而發(fā)揮藥效。(2) (2) 吸收與代謝途徑吸收與代謝途徑本品主要在肝經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化，體內(nèi)代本品主要在肝經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化，體內(nèi)代謝極為復(fù)雜。謝極為復(fù)雜。NH2NOHNHNSClONSClHO3SONSClHONSNClNSClHOONSONHSClONSOONHSClHOONSClOOHNH2ClOOHCl+Cu150, pH56

16、NClOOHHFe200NClHS, I2170NSClHClNNaOH, NSClNHClNSClN.HCl3. 構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系吩噻嗪類藥物分子的結(jié)構(gòu)吩噻嗪類藥物分子的結(jié)構(gòu)SNR NSNRXHRRABC氯丙嗪氯丙嗪多巴胺多巴胺氯丙嗪氯丙嗪順式構(gòu)順式構(gòu)象與多象與多巴胺巴胺氯丙氯丙嗪反嗪反式構(gòu)式構(gòu)象與象與多巴多巴胺胺NSRCl2-位吸電子取代基位吸電子取代基是活性必要基團(tuán)，是活性必要基團(tuán)，吸電子性越強(qiáng)，藥吸電子性越強(qiáng)，藥物活性越強(qiáng)。物活性越強(qiáng)。硫原子可由硫原子可由-C-、-C-C-、-C=C-取代，仍具有抗精取代，仍具有抗精神活性。神活性。氮原子可由氮原子可由-C-代替代替，仍保持藥效。，仍保

17、持藥效。側(cè)鏈可以改變，如用哌側(cè)鏈可以改變，如用哌嗪替代嗪替代-N(CH3)2形成新形成新的類型的類型,改變油水分配系改變油水分配系數(shù)。數(shù)。NSClNNOHNSF3CNNOHNSF3CNNOCOC6H13SNClNNNClNHSNClNNNClNHClNOHOF1-(4-氟苯基)-4-4-(4-氯苯基)4-羥基-1-1-哌啶基-1-丁酮ClNOHOFClNFOClNFOOHClNHFOOHHOO+HOOHNOHOO氧化與甘氨酸結(jié)合ONNOCH3SOOH2NHNN.HClNNNNONN HNN HO HNNO HNNO G luNN HO G luN.HClF3CONH*.HCl5H1315163

18、H2OHCl. .OHOHON14121110987643211 17 75H131516OHOHON1412111098764321+OOOHOHONOHOHONHOOHONOHOHON嗎啡嗎啡偽嗎啡偽嗎啡N-氧化嗎啡氧化嗎啡HOONONHOOHOHOHONH HC Cl l / / H H3 3P PO O4 4阿撲嗎啡阿撲嗎啡鄰醌化合物鄰醌化合物（紅色）（紅色）NHOOHOOOHCOOHHOOCOOONOHOON可待因可待因蒂巴因蒂巴因罌粟酸罌粟酸葡萄糖醛酸結(jié)合葡萄糖醛酸結(jié)合排排出出游離體排出游離體排出1OHOHONHOHOHON6 60 0% 7 70 0%2 20 0%去甲基嗎啡，去

19、甲基嗎啡，活性低，活性低，毒性大毒性大OHOHON3OHOH3CONH H3 3P PO O4 41 11 12 2H H2 2O OOHONO876OHONOCH2CH2CH3OH148761 17 71 14 4O OH HOHONO876.HClOHOHON基本結(jié)構(gòu)雙鍵可被還原，活性及成癮性均增加羥基被烴基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成癮性均增加N為鎮(zhèn)痛活性的關(guān)鍵，可被不同取代基取代，可從激動(dòng)劑轉(zhuǎn)為拮抗劑酚羥基被醚化、?；钚约俺砂a性均下降，酚羥基為必需基團(tuán)HOHOHON合成鎮(zhèn)痛藥的分類合成鎮(zhèn)痛藥的分類NHOHOHO12345678910111213141615ABCDEHONNR

20、1NHOHHNHOHHR1R2開鏈氨基酮類開鏈氨基酮類苯基哌啶類苯基哌啶類嗎啡烴類嗎啡烴類苯嗎喃類苯嗎喃類4,5-氧橋除去氧橋除去“保留保留”A,D環(huán)環(huán)保留保留A,D環(huán)環(huán)除去除去E,C環(huán)環(huán)ON.HCl4 43 36 6化學(xué)名化學(xué)名：4,4-二苯基二苯基-6-(二甲氨基二甲氨基)-3-庚酮鹽酸鹽庚酮鹽酸鹽（6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-hepatanone hydrochloride)藥用外消旋體藥用外消旋體 (左旋體活性左旋體活性右旋體右旋體)hvhvNONO. HClNONOHNOOHNOONNON HOHHNOHOONH22030NHOSOCl2, C6H5

21、CH3NCl.HClNHC6H5CH3ref .NNNN+1.2.MgBrH+, H2OON. HClNClN+Cl_R_R_RNRN主要中間體NOO.HClNONHHON() - 1,2,3,4,5,6 -六氫六氫 - 6,11 - 二甲基二甲基 - 3 - (3 - 甲基甲基 -2 - 丁烯丁烯基基) - 2,6 - 甲撐甲撐 - 3 - 苯并吖辛因苯并吖辛因 - 8 - 醇醇 HHONCH2OHCOOHHOHOHONNOONOHOHHONONHOHmorphinepentazocinemethadonepethidine有一個(gè)堿性中心有一個(gè)堿性中心含有哌啶或類似哌含有哌啶或類似哌啶的空間

22、結(jié)構(gòu)啶的空間結(jié)構(gòu)陰離子結(jié)合部位陰離子結(jié)合部位相適應(yīng)的平坦區(qū)相適應(yīng)的平坦區(qū)與哌啶環(huán)相適應(yīng)的空穴與哌啶環(huán)相適應(yīng)的空穴X與芳香環(huán)相適應(yīng)的平坦區(qū)與芳香環(huán)相適應(yīng)的平坦區(qū)與哌啶環(huán)相適應(yīng)的空穴與哌啶環(huán)相適應(yīng)的空穴電荷中心電荷中心結(jié)合位置激動(dòng)劑結(jié)合位置拮抗劑結(jié)合位置HOHONOaONHOOHe拮抗劑位置作用強(qiáng)激動(dòng)劑位置作用弱eONHOOHaONHOOH立體禁阻ONHOOHOHONHOOHOHe納洛酮納洛酮H TyrGlyGlyPheLeuOH 亮氨酸腦啡肽( L-enkephalin )H TyrGlyGlyPheMetOH 甲硫氨酸腦啡肽( M-enkephalin )Tyr = 酪氨酸, Gly = 甘氨

23、酸, Phe = 苯丙氨酸, Met = 蛋氨酸, Leu = 亮氨酸分類分類一、抗帕金森病藥物一、抗帕金森病藥物 擬多巴胺藥（左旋多巴）擬多巴胺藥（左旋多巴） 外周外周脫羧酶抑制劑（卡比多巴脫羧酶抑制劑（卡比多巴 芐絲肼）芐絲肼） 多巴胺受體激動(dòng)劑（多巴胺受體激動(dòng)劑（溴隱亭溴隱亭 羅匹尼羅）羅匹尼羅） 多巴胺加強(qiáng)劑及其他藥物（雷沙吉蘭多巴胺加強(qiáng)劑及其他藥物（雷沙吉蘭）二、抗阿爾斯海默病藥物二、抗阿爾斯海默病藥物 乙酰膽堿酯酶抑制劑（多乙酰膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊奈哌齊 塔克林）塔克林） 其他藥物（吡拉西坦）其他藥物（吡拉西坦）左旋多巴 levodopa左旋多巴乙酯（LDEE）大部分代謝為DA，主要代謝產(chǎn)物有3，4-二羥基苯乙酸和3-甲氧基-4-羥基苯乙酸，還有小部分經(jīng)-羥化酶轉(zhuǎn)化為NE或腎上腺素。作用和副作用：作用和副作用： 廣泛用于治療各類型帕金森病患者， 無論年齡、性別差異和病程長短均適用； 安全范圍小， 僅有1%3%