藥理學(xué)32.胰島素及降血糖藥

1、12/10/2021藥理學(xué)藥理學(xué)藥理學(xué)32.胰島素及降血糖藥胰島素及降血糖藥第1頁/共34頁12/10/2021第一節(jié)第一節(jié) 胰島素及口服降血糖藥胰島素及口服降血糖藥胰島素胰島素( Insulin) Sir Frederick Grant Banting第2頁/共34頁12/10/20211965年年9月月17日，首次在中國人工合成胰島素。這也是日，首次在中國人工合成胰島素。這也是世界上第一個蛋白質(zhì)的全合成。這一成果促進(jìn)了生命世界上第一個蛋白質(zhì)的全合成。這一成果促進(jìn)了生命科學(xué)的發(fā)展，開辟了人工合成蛋白質(zhì)的時代科學(xué)的發(fā)展，開辟了人工合成蛋白質(zhì)的時代 第3頁/共34頁12/10/2021來源來源1

2、.1.豬、牛胰腺提取豬、牛胰腺提取2.2.人基因在大腸桿菌表達(dá)，其純化產(chǎn)品與人基因在大腸桿菌表達(dá)，其純化產(chǎn)品與人人InsulinInsulin無區(qū)別，也稱為人無區(qū)別，也稱為人 InsulinInsulin3.3.用蘇氨酸取代豬用蘇氨酸取代豬 InsulinInsulin第第3030位的丙氨位的丙氨酸獲得人酸獲得人 InsulinInsulin豬、牛豬、牛 Insu1inInsu1in化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，僅個別氨化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，僅個別氨基酸不同，豬基酸不同，豬InsulinInsulin與人的與人的 InsulinInsulin較較接近，過敏性較少接近，過敏性較少第4頁/共34頁12/10/2021體內(nèi)

3、過程特點：體內(nèi)過程特點：1.1.popo無效，須注射給藥無效，須注射給藥2.2.主要在肝腎被水解滅活主要在肝腎被水解滅活3.3.有中、長效制劑有中、長效制劑( (均為混懸液均為混懸液) )，不能，不能iv(iv(作作用時間見表用時間見表) )第5頁/共34頁12/10/2021 藥理作用藥理作用1.1.對代謝的影響對代謝的影響 （1 1）降低血糖）降低血糖: : 加速葡萄糖的氧化和酵解；促進(jìn)糖原的合成和貯存；抑制糖原分解和異生。（2 2）能促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解：）能促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解： 減少游離脂肪酸和酮體的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，使其利用增加。（3 3）增加蛋白質(zhì)的合成，抑

4、制蛋白質(zhì)的分解。）增加蛋白質(zhì)的合成，抑制蛋白質(zhì)的分解。第6頁/共34頁12/10/2021 2.2.其他其他 可加快心率，加強(qiáng)心肌收縮力和減少可加快心率，加強(qiáng)心肌收縮力和減少腎血流。腎血流。 在伴發(fā)相應(yīng)疾病時應(yīng)予充分注意。在伴發(fā)相應(yīng)疾病時應(yīng)予充分注意。第7頁/共34頁12/10/2021 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 治療治療I I型糖尿病的最重要藥物，型糖尿病的最重要藥物，對胰島素缺乏的各型糖尿病均有效對胰島素缺乏的各型糖尿病均有效。第8頁/共34頁12/10/2021主要用于主要用于: : 1.1. I I型糖尿病。型糖尿病。2.2. IIII型糖尿病經(jīng)飲食控制或用口服降血糖藥未能型糖尿病經(jīng)飲食控制或

5、用口服降血糖藥未能控制者。控制者。 3.3. 糖尿病發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥者糖尿病發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥者, ,如酮癥酸如酮癥酸中毒及非酮癥性高滲性昏迷。中毒及非酮癥性高滲性昏迷。 4.4. 合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術(shù)的各型糖尿病。傷以及手術(shù)的各型糖尿病。5.5. 細(xì)胞內(nèi)缺鉀者，細(xì)胞內(nèi)缺鉀者，InsIns與葡萄糖同用可促使鉀內(nèi)流。與葡萄糖同用可促使鉀內(nèi)流。第9頁/共34頁12/10/2021不良反應(yīng) 1.1.過敏反應(yīng)過敏反應(yīng) 可用其它種屬動物的胰島素代替，高純度制劑或人Ins更好。2.2.低血糖癥低血糖癥 為胰島素過量所致，嚴(yán)

6、重者引起昏迷、驚厥及休克，甚至腦損傷及死亡。3.3.胰島素抵抗胰島素抵抗 可分兩型: (1)急性型:并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動等所致應(yīng)激狀態(tài)時血中拮抗Ins作用之物質(zhì)增多 (2)慢性型: 臨床指每日需用Ins 2OOu以上，且無并發(fā)癥的糖尿病人。 4.4.脂肪萎縮脂肪萎縮 見于注射部位，女性多于男性。第10頁/共34頁12/10/2021第二節(jié)第二節(jié) 口服降糖藥口服降糖藥 包括胰島素增敏劑、磺酰脲類、雙胍類、包括胰島素增敏劑、磺酰脲類、雙胍類、-葡萄糖甙酶抑制劑及餐時血糖調(diào)節(jié)劑葡萄糖甙酶抑制劑及餐時血糖調(diào)節(jié)劑瑞格列奈等。瑞格列奈等。 發(fā)展歷史：發(fā)展歷史： 1918年，胍，1926，肝毒性而

7、被終止，但雙胍類卻是在其基礎(chǔ)上誕生的。 1930年，磺胺，1940年（傷寒），1950s（泌尿）重視；1954第一個磺酰脲類。第11頁/共34頁12/10/2021一、磺酰脲類一、磺酰脲類作用作用1、對胰島直接作用(1)促進(jìn)胰島細(xì)胞釋放Insulin： 細(xì)胞顆粒、胰島Insulin、胰島細(xì)胞增生血漿Insulin (2) 胰島細(xì)胞對 Glucose的敏感度 血漿Glucose越高釋放Insulin越多第12頁/共34頁12/10/2021磺酰脲類促進(jìn)胰島素釋放機(jī)制磺酰脲類促進(jìn)胰島素釋放機(jī)制第13頁/共34頁12/10/2021 2.外周組織中 Insulin受體的作用(1)外周組織Insuli

8、n受體數(shù)目，并使其敏感性(2) 抑制 Insulin 所引起的受體數(shù)目3.Glucose轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 + Glucose進(jìn)入胞內(nèi)被代謝第14頁/共34頁12/10/2021應(yīng)用應(yīng)用有一定胰島功能的非有一定胰島功能的非Insulin依賴依賴型糖尿病且單用飲食未能控制者型糖尿病且單用飲食未能控制者對對Insulin耐受者耐受者近年來已試用與近年來已試用與Insulin聯(lián)合治療聯(lián)合治療而加強(qiáng)療效而加強(qiáng)療效第15頁/共34頁12/10/2021不良反應(yīng)不良反應(yīng) 發(fā)生率：第一代藥(36%) 第二代藥(24%)1、低血糖：較Insulin少見，氯磺丙脲與格列本脲可引起持久低血糖，老人肝、腎功能不全者易發(fā)生2、

9、胃腸反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，發(fā)生率達(dá)30%3、大劑量氯磺丙脲可引起精神錯亂、嗜睡、眩暈、共濟(jì)失調(diào)、郁積性黃疸及肝臟損害4、皮疹、對光過敏5、粒細(xì)胞、血小板、溶血性貧血等第16頁/共34頁12/10/2021藥物相互藥物相互作用作用 1SU與血漿蛋白結(jié)合量與血漿蛋白結(jié)合量保泰松、水楊酸鈉、吲哚美辛、青霉保泰松、水楊酸鈉、吲哚美辛、青霉素、雙香豆素等素、雙香豆素等 2SU在肝臟的代謝在肝臟的代謝磺胺類、保泰松、雙香豆素、氯霉素磺胺類、保泰松、雙香豆素、氯霉素第17頁/共34頁12/10/2021藥物相互作用：藥物相互作用： 3SU從腎臟排泄：從腎臟排泄：水楊酸鹽、丙磺舒、別嘌呤醇、保泰松、

10、水楊酸鹽、丙磺舒、別嘌呤醇、保泰松、磺胺類磺胺類4、拮抗、拮抗SU降糖作用降糖作用：糖皮質(zhì)激素、高血糖素、普萘洛爾、甲糖皮質(zhì)激素、高血糖素、普萘洛爾、甲狀腺素、氫氯噻嗪、口服避孕藥狀腺素、氫氯噻嗪、口服避孕藥第18頁/共34頁12/10/2021二、雙胍類二、雙胍類甲福明（甲福明（Metformine）與苯乙福明）與苯乙福明（Phenformine，苯乙雙胍），苯乙雙胍）第19頁/共34頁12/10/2021機(jī)制機(jī)制對正常人無降血糖作用，對糖尿病人有對正常人無降血糖作用，對糖尿病人有降血糖作用：降血糖作用： 1Insulin的作用，（的作用，（Insulin與其受與其受體結(jié)合能力等）體結(jié)合能力

11、等） 2Glucose從腸胃道的吸收從腸胃道的吸收 3周圍組織對周圍組織對Glucose的攝取的攝取 4糖原異生糖原異生 5血漿高血糖素血漿高血糖素第20頁/共34頁12/10/2021應(yīng)用：應(yīng)用：輕癥患者，尤適用于肥胖且控制飲食無效者輕癥患者，尤適用于肥胖且控制飲食無效者不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：胃腸反應(yīng)：食欲胃腸反應(yīng)：食欲、惡心、嘔吐、腹瀉等、惡心、嘔吐、腹瀉等苯乙福明易引起苯乙福明易引起乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒，尤其在肝功，尤其在肝功能不良者。很多國家已停用，國內(nèi)用量較能不良者。很多國家已停用，國內(nèi)用量較少，發(fā)生乳酸性酸中毒報導(dǎo)不多少，發(fā)生乳酸性酸中毒報導(dǎo)不多第21頁/共34頁12/10/20

12、21三、三、-葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑 阿卡波糖阿卡波糖 是從放線菌（是從放線菌（Actinoplanes utahensis）培養(yǎng)液中分）培養(yǎng)液中分離得到離得到 對人體小腸中對人體小腸中糖苷酶強(qiáng)烈的抑制作用糖苷酶強(qiáng)烈的抑制作用 糖苷酶是位于小腸黏膜細(xì)胞刷狀緣內(nèi)的糖苷酶是位于小腸黏膜細(xì)胞刷狀緣內(nèi)的一組水解酶（如麥芽糖酶、蔗糖酶、淀一組水解酶（如麥芽糖酶、蔗糖酶、淀粉酶）粉酶） 第22頁/共34頁12/10/2021 所以能抑制餐后的高血糖，并抑制伴隨的胰島素分泌，改善過度的胰島素反應(yīng)，使血糖控制在良好狀態(tài)。 應(yīng)用： 在以單獨飲食治療控制不佳的患者中，阿卡波糖可作為第一線治療藥物。 不良

13、反應(yīng)以胃腸癥狀為主第23頁/共34頁12/10/2021四、胰島素增敏劑四、胰島素增敏劑噻唑烷酮類化合物（噻唑烷酮類化合物（thiazolidinediones） 一類新型的胰島素增敏劑，能改善一類新型的胰島素增敏劑，能改善B細(xì)胞功細(xì)胞功能，顯著改善胰島素抵抗及相關(guān)代謝紊亂，對能，顯著改善胰島素抵抗及相關(guān)代謝紊亂，對2型型糖尿病及其心血管并發(fā)癥均有明顯療效。糖尿病及其心血管并發(fā)癥均有明顯療效。 臨床上常用的包括羅格列酮、吡格列酮等。臨床上常用的包括羅格列酮、吡格列酮等。第24頁/共34頁12/10/2021噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類 ：羅格列酮（文迪雅）：羅格列酮（文迪雅）【藥理作用藥理作用】

14、1改善胰島素抵抗、降低高血糖。2改善脂肪代謝紊亂。3對2型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用。4改善胰島B細(xì)胞功能。第25頁/共34頁12/10/2021 選擇性激活選擇性激活過氧化物酶體增殖活動受體過氧化物酶體增殖活動受體（PPAR）,增加多種蛋白質(zhì)如葡萄糖轉(zhuǎn)動子增加多種蛋白質(zhì)如葡萄糖轉(zhuǎn)動子4（GLUT-4）、脂蛋白脂酶等的合成）、脂蛋白脂酶等的合成 ,它們在細(xì)它們在細(xì)胞對胰島素產(chǎn)生生物反應(yīng)時參與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和胞對胰島素產(chǎn)生生物反應(yīng)時參與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和利用以及脂代謝過程。利用以及脂代謝過程。 主要用于主要用于NIDDM。 直接對胰島素抵抗進(jìn)行治療，可能有助于延緩直接對胰島素抵抗進(jìn)行治療，可能有助于延緩疾

15、病的進(jìn)展和疾病的進(jìn)展和細(xì)胞功能衰竭細(xì)胞功能衰竭 第26頁/共34頁12/10/2021【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】 有良好的安全性和耐受性，低血糖發(fā)生率低。有良好的安全性和耐受性，低血糖發(fā)生率低。副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀等。副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀等。值得注意的是該類藥物中的曲格列酮對極少數(shù)高敏人群具值得注意的是該類藥物中的曲格列酮對極少數(shù)高敏人群具有明顯的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡。有明顯的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡。第27頁/共34頁12/10/2021五、其它五、其它 瑞格列奈（瑞格列奈（repaglinide ，諾和龍，諾和龍 ） 瑞

16、格列奈是第一個用于治療糖尿病的苯甲酸衍瑞格列奈是第一個用于治療糖尿病的苯甲酸衍生物，它通過與胰島生物，它通過與胰島細(xì)胞膜上一種種蛋白質(zhì)細(xì)胞膜上一種種蛋白質(zhì)結(jié)合，結(jié)合， 關(guān)閉關(guān)閉ATP敏感性鉀通道抑制鉀離子外流，敏感性鉀通道抑制鉀離子外流，造成細(xì)胞膜去極化，造成細(xì)胞膜去極化， 導(dǎo)致細(xì)胞外鈣離子通過導(dǎo)致細(xì)胞外鈣離子通過電壓依賴性鈣通道內(nèi)流入細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)鈣離子電壓依賴性鈣通道內(nèi)流入細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，刺激胰島素分泌。濃度升高，刺激胰島素分泌。第28頁/共34頁12/10/2021 瑞格列奈口服吸收迅速，起效快而持續(xù)瑞格列奈口服吸收迅速，起效快而持續(xù)時間短，主要刺激餐時胰島素分泌，因時間短，主

17、要刺激餐時胰島素分泌，因此可以餐時服用。能有效地刺激胰島素此可以餐時服用。能有效地刺激胰島素的分泌，降低空腹和餐后血糖水平。的分泌，降低空腹和餐后血糖水平。 主要用于通過飲食、運(yùn)動及其它藥物控主要用于通過飲食、運(yùn)動及其它藥物控制不佳的制不佳的2型糖尿病患者，型糖尿病患者， 它可以單獨它可以單獨使用，使用， 也可與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用。其用也可與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用。其用藥原則為藥原則為“ 進(jìn)餐服藥，進(jìn)餐服藥， 不進(jìn)餐不服藥不進(jìn)餐不服藥”。 第29頁/共34頁12/10/2021第二節(jié)第二節(jié) 口服降糖藥口服降糖藥 包括胰島素增敏劑、磺酰脲類、雙胍類、包括胰島素增敏劑、磺酰脲類、雙胍類、-葡萄糖甙酶抑制劑

18、及餐時血糖調(diào)節(jié)劑葡萄糖甙酶抑制劑及餐時血糖調(diào)節(jié)劑瑞格列奈等。瑞格列奈等。 發(fā)展歷史：發(fā)展歷史： 1918年，胍，1926，肝毒性而被終止，但雙胍類卻是在其基礎(chǔ)上誕生的。 1930年，磺胺，1940年（傷寒），1950s（泌尿）重視；1954第一個磺酰脲類。第30頁/共34頁12/10/2021應(yīng)用應(yīng)用有一定胰島功能的非有一定胰島功能的非Insulin依賴依賴型糖尿病且單用飲食未能控制者型糖尿病且單用飲食未能控制者對對Insulin耐受者耐受者近年來已試用與近年來已試用與Insulin聯(lián)合治療聯(lián)合治療而加強(qiáng)療效而加強(qiáng)療效第31頁/共34頁12/10/2021藥物相互作用：藥物相互作用： 3SU從腎臟排泄：從腎臟排泄：水楊酸鹽、丙磺舒、別嘌呤醇、保泰松、水楊酸鹽、丙磺舒、別嘌呤醇、保泰松、磺胺類磺胺類4、拮抗、拮抗SU降糖作用降糖作用：糖皮質(zhì)激素、高血糖素、普萘洛爾、甲糖皮質(zhì)激素、高血糖素、普萘洛爾、甲狀腺素、氫氯噻嗪、口服避孕藥狀腺素、氫氯噻嗪、口服避孕藥第32頁/共34頁12/10/2021應(yīng)用：應(yīng)用：輕癥患者，尤適用于肥胖且控制飲食無效者輕癥患者，尤適用于肥胖且控制飲食無效者不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：胃腸反應(yīng)：食欲胃腸反應(yīng)：食欲、惡心、嘔吐、腹瀉等、惡心、嘔吐、腹瀉等苯乙福明易引起苯乙福明易引起乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒，尤其在肝功，尤其在肝功能不良