急性早幼粒細(xì)胞白血病及分化綜合征

1、急性早幼粒細(xì)胞白血病急性早幼粒細(xì)胞白血病 中國(guó)診療指南中國(guó)診療指南 ）-付星付星第一部分第一部分 初診患者入院檢查、診斷初診患者入院檢查、診斷APL診療指南12345年齡年齡此前有無(wú)血液病史（主要指此前有無(wú)血液病史（主要指MDS、MPN等）等）是否為治療相關(guān)性是否為治療相關(guān)性(包括腫瘤放療、化療包括腫瘤放療、化療)有無(wú)重要臟器功能不全有無(wú)重要臟器功能不全(主要指心、肝、腎功能）主要指心、肝、腎功能）有無(wú)髓外浸潤(rùn)有無(wú)髓外浸潤(rùn)(主要指中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病主要指中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病CNSL1 1病史采集及重要體征病史采集及重要體征實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)室檢查檢查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)( (包括細(xì)胞形態(tài)包括細(xì)胞

2、形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)、組織病理學(xué)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)、組織病理學(xué)) )血常規(guī)、血生化、出凝血檢查血常規(guī)、血生化、出凝血檢查免疫分型免疫分型細(xì)胞遺傳學(xué)細(xì)胞遺傳學(xué)t(15;17) 分子學(xué)檢測(cè)：分子學(xué)檢測(cè)：PML-RARPML-RAR ( (或少見(jiàn)或少見(jiàn)的的PLZF-RARPLZF-RAR 、NuMA-RARNuMA-RAR 、NPM-RARNPM-RAR 、Stat5bStat5bRARRAR ) )融合融合基因、基因、FLT3-ITDFLT3-ITD基因突變基因突變2 2實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查典型典型M3形態(tài)學(xué)改變柴束狀形態(tài)學(xué)改變柴束狀A(yù)uer小體小體 具有典型的具有典型的APLAPL細(xì)胞形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，細(xì)胞形態(tài)

3、學(xué)表現(xiàn)，細(xì)胞遺傳學(xué)檢查細(xì)胞遺傳學(xué)檢查t(15;17)t(15;17)陽(yáng)性陽(yáng)性或分子或分子生物學(xué)檢查生物學(xué)檢查PML-RARPML-RAR 陽(yáng)性陽(yáng)性者為典型者為典型APL APL ( (非典型非典型APLAPL為少見(jiàn)的為少見(jiàn)的PLZF-RARPLZF-RAR 、NuMA-RARNuMA-RAR 、NPM-RARNPM-RAR 、Statb5Statb5RARRAR 等分子改變等分子改變 ) )。 本治療指南只適用于典型本治療指南只適用于典型APLAPL患者。患者。3.3.診診 斷斷 占成人占成人AML 10-15%AML 10-15% 85%85%患者白細(xì)胞明顯減少患者白細(xì)胞明顯減少 凝血異常凝

4、血異常( (出血常見(jiàn)，占出血常見(jiàn)，占74%-92%74%-92%，兇險(xiǎn)原因，兇險(xiǎn)原因) ) T(15,17)T(15,17)染色體異位染色體異位 PML-RARPML-RAR融合基因（典型）融合基因（典型） 對(duì)蒽環(huán)類藥物非常敏感對(duì)蒽環(huán)類藥物非常敏感 全反式維甲酸誘導(dǎo)分化全反式維甲酸誘導(dǎo)分化 砷劑可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡砷劑可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 不良預(yù)后因素：不良預(yù)后因素：WBC10WBC10* *109/L109/L 多數(shù)患者可以治愈多數(shù)患者可以治愈典型APL具有與眾不同的特點(diǎn)APL危度分級(jí)APL診療指南第二部分第二部分 急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療APL能耐受以蒽能耐受以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)

5、環(huán)類為基礎(chǔ)化療者化療者*不能耐受以不能耐受以蒽環(huán)類為基蒽環(huán)類為基礎(chǔ)化療者礎(chǔ)化療者低低/中危組中危組(誘導(dǎo)前外周誘導(dǎo)前外周血血WBC 10 109/L)高危組高危組(誘導(dǎo)前外周誘導(dǎo)前外周血血WBC 10109/L)ATRAATO 治療治療a* * 化療起始時(shí)間：化療起始時(shí)間： 低危組患者可于低危組患者可于ATRA誘導(dǎo)誘導(dǎo)72小時(shí)后開(kāi)始，小時(shí)后開(kāi)始，但高危組患者可考慮與但高危組患者可考慮與ATRA誘導(dǎo)同時(shí)進(jìn)行誘導(dǎo)同時(shí)進(jìn)行診斷診斷誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)治療骨骨髓髓評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)初始誘導(dǎo)失敗初始誘導(dǎo)失敗患者的治療患者的治療完全完全緩解緩解鞏固鞏固治療治療ATRAATO鞏鞏固治療固治療6個(gè)療程個(gè)療程 臨床研究臨床研究

6、Allo-HSCT誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)治療見(jiàn)見(jiàn)APL-2誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)治療見(jiàn)見(jiàn)APL-3APL-1鞏固治療鞏固治療具有典型的具有典型的APL細(xì)胞形態(tài)學(xué)表現(xiàn)細(xì)胞形態(tài)學(xué)表現(xiàn)：l細(xì)胞遺傳學(xué)檢查細(xì)胞遺傳學(xué)檢查t（15；17）陽(yáng)性）陽(yáng)性l分子生物學(xué)檢查分子生物學(xué)檢查PML-RAR 陽(yáng)性陽(yáng)性a 藥物使用劑量（根據(jù)患者具體情況適當(dāng)調(diào)整）：藥物使用劑量（根據(jù)患者具體情況適當(dāng)調(diào)整）： ATRA 20mg/m2/d po至血液學(xué)完全緩解至血液學(xué)完全緩解 ATO 0.16mg/kg/d ivgtt至血液學(xué)完全緩解至血液學(xué)完全緩解APL的治療* * 骨髓評(píng)價(jià)一般在第骨髓評(píng)價(jià)一般在第46周、血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)后進(jìn)行。周、血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢

7、復(fù)后進(jìn)行。 此時(shí)，細(xì)胞遺傳學(xué)一般正常；分子學(xué)緩解一般在鞏固兩療程此時(shí)，細(xì)胞遺傳學(xué)一般正常；分子學(xué)緩解一般在鞏固兩療程后判斷后判斷 鞏固治療的目標(biāo)是獲得分子生物學(xué)緩解（定性或定量鞏固治療的目標(biāo)是獲得分子生物學(xué)緩解（定性或定量PCR轉(zhuǎn)陰）轉(zhuǎn)陰）低低/中危組中危組(誘導(dǎo)前誘導(dǎo)前外周血外周血WBC 10 109/L)ATRA+ IDA/DNR+ ATO aATRA + IDA/DNR a初始誘初始誘導(dǎo)失敗導(dǎo)失敗骨髓骨髓評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)*完全完全緩解緩解鞏固治療鞏固治療 維持治療維持治療見(jiàn)見(jiàn)APL-4 臨床研究 Allo-HSCT初始誘初始誘導(dǎo)失敗導(dǎo)失敗骨髓骨髓評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)*完全完全緩解緩解ATRAb + IDA

8、8-12mg/m2/d或或DNR 45-90mg/m2/d3d 共共2療程療程維持治療維持治療見(jiàn)見(jiàn)APL-4ATO再誘導(dǎo)再誘導(dǎo)Allo-HSCTAPL-2a 誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)治療藥物使用劑量：藥物使用劑量： ATRA 20mg/m2/d po至血液學(xué)完全緩解至血液學(xué)完全緩解 ATO 0.16mg/kg/d ivgtt 至血液學(xué)完全緩解至血液學(xué)完全緩解 IDA 8-12mg/ m2/d iv第第2, 4, 6,或第或第 8 天天 DNR 45-90mg/ m2/d iv第第2, 4, 6或第或第 8 天天b 鞏固治療每一療程：鞏固治療每一療程：ATRA 20mg/ m2/d 口服口服14天天 APL

9、的治療誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)治療能耐受以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)化療者能耐受以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)化療者ATRAb + IDA 8-12mg/m2/d或或DNR 45-90mg/m2/d3d 共共2療程療程鞏固治療鞏固治療高危組（誘導(dǎo)前高危組（誘導(dǎo)前外周血白細(xì)胞外周血白細(xì)胞 10109/L或或FLT3-ITD陽(yáng)性）陽(yáng)性）ATRA + ATO + IDA或或DNR aATRA + IDA aATRA + DNR (Ara-C) a完全完全緩解緩解骨髓骨髓評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)*初始誘導(dǎo)失敗初始誘導(dǎo)失敗患者的治療患者的治療ATRAb + IDA 8-12mg/ m2/d 或或DNR 45-90mg/ m2/d 3d+ Ara-C 150mg

10、/ m2/d 7d 共共2療程療程 ATRAb + HHT 4mg/ m2/d 3d + Ara-C 1g/ m2 q12h 3d 1療程療程 無(wú)砷劑者無(wú)砷劑者含砷劑者含砷劑者 ATO再誘導(dǎo)再誘導(dǎo) Allo-HSCT臨床研究臨床研究 Allo-HSCT鞏固后治療鞏固后治療見(jiàn)見(jiàn)APL-4APL-3能耐受以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)化療者能耐受以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)化療者APL的治療誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)治療a 誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)治療藥物使用劑量：藥物使用劑量： ATRA 20mg/m2/d po 至血液學(xué)完全緩解至血液學(xué)完全緩解 ATO 0.16mg/kg/d ivgtt 至血液學(xué)完全緩至血液學(xué)完全緩解解 IDA 8-12mg/ m

11、2/d iv 第第2, 4, 6,或第或第 8 天天 DNR 45-90mg/ m2/d iv 第第2, 4, 6或第或第 8 天天 Ara-c 150mg/ m2/d iv 第第1-7天天 b 鞏固治療每一療程：鞏固治療每一療程：ATRA 20mg/ m2/d 口口服服14天天 * * 骨髓評(píng)價(jià)一般在第骨髓評(píng)價(jià)一般在第46周、血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)后進(jìn)行。周、血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)后進(jìn)行。 此時(shí)，細(xì)胞遺傳學(xué)一般正常；分子學(xué)緩解一般在鞏固兩療程此時(shí)，細(xì)胞遺傳學(xué)一般正常；分子學(xué)緩解一般在鞏固兩療程后判斷后判斷 鞏固治療的目標(biāo)是獲得分子生物學(xué)緩解（定性或定量鞏固治療的目標(biāo)是獲得分子生物學(xué)緩解（定性或定量PCR轉(zhuǎn)陰

12、）轉(zhuǎn)陰）為什么要按危險(xiǎn)度分層治療為什么要按危險(xiǎn)度分層治療初始高白的初始高白的APL患者，累患者，累積復(fù)發(fā)率高積復(fù)發(fā)率高APL93研究中位隨訪研究中位隨訪10年年發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)-初始初始WBC5109/ L的患者：的患者：10年年CIR達(dá)達(dá)37.9% OS 63.1%Ades L,et al.Blood 2010;115:1690-1696鞏固化療方案 LPA 96與LPA 99比較LPA96和和LPA99誘導(dǎo)治療均采用誘導(dǎo)治療均采用AIDA方案（方案（ATRA+IDA）LPA96沒(méi)有根據(jù)復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度進(jìn)行分層鞏固治療沒(méi)有根據(jù)復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度進(jìn)行分層鞏固治療LPA99根據(jù)患者危險(xiǎn)度分層，中高?；颊呒佑酶鶕?jù)患者危

13、險(xiǎn)度分層，中高危患者加用ATRA；并加大了化療劑量；并加大了化療劑量LPA 99_Blood_2008.LPA 96、LPA 99的DFS與CIR的比較LPA99中中5年累計(jì)復(fù)發(fā)率（年累計(jì)復(fù)發(fā)率（CIR）和無(wú)病生存率（）和無(wú)病生存率（DFS）分別為）分別為11%和和84%。這一結(jié)果優(yōu)于。這一結(jié)果優(yōu)于LPA 96研究的結(jié)果（研究的結(jié)果（P 值分別為值分別為0 .017及及 0.03）LPA 99_Blood_2008.LPA 99中高?；颊?年復(fù)發(fā)率仍高！LPA 99_Blood_2008不同危險(xiǎn)度患者的復(fù)發(fā)率。不同危險(xiǎn)度患者的復(fù)發(fā)率。5年低、中、高?；颊?，累計(jì)復(fù)年低、中、高?；颊?，累計(jì)復(fù)發(fā)率（

14、發(fā)率（CIR）分別為）分別為3%、8%、26%。三者間。三者間P150mg/dL，PT和和APTT值接近正常值接近正常 每日監(jiān)測(cè)每日監(jiān)測(cè)DIC直至凝血功能正常直至凝血功能正常 一般不推薦白細(xì)胞分離術(shù)一般不推薦白細(xì)胞分離術(shù)應(yīng)考慮停用應(yīng)考慮停用ATRA，并密切關(guān)注容量負(fù)荷和肺功能狀態(tài)，盡，并密切關(guān)注容量負(fù)荷和肺功能狀態(tài)，盡早使用地塞米松早使用地塞米松(10mg bid 大于大于2周周)直至低氧血癥解除直至低氧血癥解除 中中/低危組患者低危組患者 高危組患者高危組患者 或復(fù)發(fā)患者或復(fù)發(fā)患者 3次預(yù)防性鞘內(nèi)治療次預(yù)防性鞘內(nèi)治療 6次預(yù)防性鞘內(nèi)治療次預(yù)防性鞘內(nèi)治療 警惕分化綜合癥的發(fā)生（通常在初診或復(fù)發(fā)

15、時(shí)，與白細(xì)胞警惕分化綜合癥的發(fā)生（通常在初診或復(fù)發(fā)時(shí)，與白細(xì)胞10109/L并持續(xù)增長(zhǎng)相關(guān)。表并持續(xù)增長(zhǎng)相關(guān)。表 現(xiàn)為發(fā)熱、氣促、低氧血癥、胸膜或心包周圍滲出）現(xiàn)為發(fā)熱、氣促、低氧血癥、胸膜或心包周圍滲出）治療前：心電圖評(píng)估治療前：心電圖評(píng)估QTc間期延長(zhǎng)；血電解質(zhì)（間期延長(zhǎng)；血電解質(zhì)（Ca,K,Mg）和肌酐）和肌酐治療期間：維持治療期間：維持K離子濃度離子濃度4mEq/dL；維持；維持Mg濃度濃度1.8mg/dl重新評(píng)估患者絕對(duì)重新評(píng)估患者絕對(duì)QTc間期間期500 msAPL支持治療支持治療支持治療 注意監(jiān)測(cè)蒽環(huán)類藥物累積毒性，尤其是高注意監(jiān)測(cè)蒽環(huán)類藥物累積毒性，尤其是高危患者和老年患者。危

16、患者和老年患者。蒽環(huán)類化療毒性APL-8維 甲 酸 綜 合 征 Retinoids Acid Syndrome全反式維甲酸(Retinoids Acid, RA) 為人工合成的維生素A的一種衍生物 由環(huán)已烯環(huán)、側(cè)鏈和極基團(tuán)3部分組成 側(cè)側(cè)鏈鏈9-14雙雙鏈鏈保持生物活性 對(duì)白血病細(xì)胞具有誘導(dǎo)分化作用的RA 13順式維酸(13-) 9順式維甲酸(9-) 全反式維甲酸()維甲酸片AML-M3 遺傳學(xué)特征 大多數(shù)有t(15;17)染色體易位 PML-RAR融合基因及其蛋白 誘導(dǎo)緩解治療 化學(xué)療法：柔紅霉素 誘導(dǎo)分化：RA、砷劑 ATRA單藥 CR82.3%-95%APL發(fā)病機(jī)制15171517細(xì)胞周

17、期凋亡-融合基因產(chǎn)物15：基因17：維甲酸受體基因第2個(gè)內(nèi)含子RA作用機(jī)制15171517細(xì)胞周期凋亡-融合基因產(chǎn)物15：基因17：維甲酸受體基因第2個(gè)內(nèi)含子如果“誘而不凋”那么RA作用機(jī)制15171517細(xì)胞周期凋亡-融合基因產(chǎn)物15：基因17：維甲酸受體基因第2個(gè)內(nèi)含子維甲酸綜合征 多見(jiàn)于白細(xì)胞數(shù)大于20109/者。但也可見(jiàn)于白細(xì)胞不增高者 通常在服藥12周 患者突然發(fā)熱 呼吸迫促,肺部有散在濕羅音(呼吸窘迫綜合征), 或有胸腔積液或心包積液 可有心、肝、腎功能不全 尸體解剖可見(jiàn)廣泛的早幼粒細(xì)胞浸潤(rùn)RA治療AML-M3 1986 王振義開(kāi)始用 1991 法國(guó)學(xué)者Frankel發(fā)現(xiàn)RAS 1

18、995 中國(guó)報(bào)道RAS 發(fā)生率 國(guó)內(nèi)僅有見(jiàn)少數(shù)病例報(bào)道 國(guó)外報(bào)道, RAS發(fā)生率多為15%25%，95%置信區(qū)間（9 52%） 發(fā)生時(shí)間 2天26天,中位天數(shù)為7天14例RAS癥狀分布 發(fā)熱12例(85%) 呼吸困難12例(85%) 低氧血癥10例(71%) 肺部浸潤(rùn)8例(57%) 體重增加7例(50%) 胸腔積液5例(36%) 四肢水腫4例(29%) 低血壓3例(21%) 心包積液2例(14%) 腎功衰竭1例(7%)所有患者至少有3種原因不明的上述癥狀早 期 死 亡DICRAS與 極易發(fā)生出血、,其可能的機(jī)制包括 化療時(shí)早幼粒細(xì)胞的顆粒中釋放出促凝物質(zhì) 顆粒中的纖維蛋白酶原激活物激活纖溶酶原,使其產(chǎn)生纖溶酶而引起原發(fā)性纖溶 溶酶體中釋放的彈性酶樣蛋白消耗凝血因子RA與高白綜合征與高白綜合征 RA大多數(shù)合并高白，但不等于高白 RA可能還有細(xì)胞因子等致病因素 ATRA導(dǎo)致分化的APL細(xì)胞 釋放細(xì)胞因子 白介素IL-1、IL-2、IL-6、TNF等 引起發(fā)熱、體重增加,體位性低血壓 雖無(wú)成熟WBC功能,但有移行黏附性的改變 移行并黏附于肺臟、腎臟等組織無(wú)效治療 白細(xì)胞去除術(shù) 減少和停用ATRA 原因可能是： 致病的APL細(xì)胞已浸潤(rùn)肺臟和其它組織, 血中白細(xì)胞并不致病 減少和停用ATRA不能使