女性更年期的醫(yī)療處理

1、關(guān)注女性更年期北京協(xié)和醫(yī)院 郁琦一、對(duì)更年期的認(rèn)識(shí)更年期是一種生理狀態(tài)，生理狀態(tài)不需要進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)和治療。在從猿到人約 200 萬(wàn)年的進(jìn)化歷程中，幾乎不存在絕經(jīng)的現(xiàn)象。主要原因是現(xiàn)在人類(lèi)壽命較長(zhǎng)，長(zhǎng)到卵巢的功能跟不上壽命的進(jìn)程。所以，絕經(jīng)在進(jìn)化中被忽略。 1949 年人類(lèi)平均壽命是 42 歲，只有平均壽命達(dá)到 70 歲后，絕經(jīng)才是一個(gè)需要解決的問(wèn)題。在中國(guó)，絕經(jīng)女性人數(shù)逐年增加。 1982 年中國(guó)絕經(jīng)女性人數(shù)為 0.7 億， 2008 年增加到 1.8 億， 2014 年已達(dá)到 2.3 億，這是一個(gè)龐大的人群。二、與年齡、絕經(jīng)相關(guān)的癥狀和疾病更年期雖然不是一個(gè)明確的疾病，但是它是很多疾病的誘發(fā)

2、因素，它是預(yù)防疾病的重要時(shí)刻。進(jìn)入更年期后會(huì)出現(xiàn)各種紊亂，如月經(jīng)紊亂、神經(jīng)紊亂、血管紊亂等；另外，絕經(jīng)后會(huì)有各種萎縮的問(wèn)題，包括陰道萎縮、性欲減退、皮膚皺縮等。 65 歲以后，出現(xiàn)嚴(yán)重影響生活質(zhì)量和生命健康的老年代謝性疾病，包括骨質(zhì)疏松、動(dòng)脈張硬化、冠心病和腦血管疾病。以骨質(zhì)疏松為例， 70 80 歲的老年女性 80 有骨質(zhì)疏松，而相應(yīng)年齡的男性只有 20 有骨質(zhì)疏松，原因是男性雄激素減退非常緩慢，而女性雌激素的消失則非常迅速和徹底?；脽?7 顯示的是歐洲的統(tǒng)計(jì)資料，女性婦產(chǎn)科醫(yī)生在絕經(jīng)后使用激素補(bǔ)充治療者達(dá)到 85 ，男性婦產(chǎn)科醫(yī)生的妻子達(dá)到 80 ，女性全科醫(yī)生約 60 ，而男性全科醫(yī)生的

3、妻子在 40 左右，缺乏醫(yī)學(xué)背景者約為 32 。2003 年，我們對(duì)北京協(xié)和醫(yī)院?jiǎn)T工的絕經(jīng)人群進(jìn)行了問(wèn)卷調(diào)查，其中已絕經(jīng)的 714 人中， 255 人在使用激素補(bǔ)充治療，占全部員工的 35.7 ，婦產(chǎn)科員工使用激素補(bǔ)充治療達(dá) 70 80 ，而婦科內(nèi)分泌的醫(yī)生們?cè)诮^經(jīng)后使用激素補(bǔ)充治療者接近 100 。循證醫(yī)學(xué)證明，激素補(bǔ)充治療可以改善潮熱、出汗癥狀，改善睡眠障礙，改善各種精神癥狀（如幻燈 9 所示）。激素補(bǔ)充治療還可以改善泌尿生殖道萎縮，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)（如幻燈 10 所示）。以冠心病為例，在絕經(jīng)以前（ 55 歲前）女性患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)非常低，而 55 歲后，心血管疾病在女性中的發(fā)生率逐漸增加，

4、 65 歲后呈飛快的、直線式增長(zhǎng)。三、絕經(jīng)女性發(fā)生心、腦血管疾病的危險(xiǎn)因素絕經(jīng)女性發(fā)生心血管疾病的主要危險(xiǎn)性因素包括：高血壓、糖尿病、高血脂和體重指數(shù)超標(biāo)，特別是腹部脂肪和內(nèi)臟脂肪含量增加。這些因素與長(zhǎng)期的雌激素缺乏有關(guān)。（一）血壓女性在絕經(jīng)后血壓逐漸升高，增加心血管疾病的發(fā)生。血壓只要稍微降低，就可大幅度地降低中風(fēng)和冠心病的風(fēng)險(xiǎn)?；脽?15 第一行是沒(méi)有進(jìn)行激素補(bǔ)充治療的自然狀態(tài)，絕經(jīng)前冠狀動(dòng)脈有正常的非、常好的切面， 55 60 歲動(dòng)脈粥樣硬化形成， 65 歲后形成附壁血栓，附壁血栓的形成是導(dǎo)致心腦血管疾病發(fā)生的重要前提。如果在早期開(kāi)始激素補(bǔ)充治療，控制血壓、血糖、血脂在正常范圍，則動(dòng)脈粥

5、樣硬化等危險(xiǎn)因素都會(huì)得到一定程度的阻礙，使得心血管系統(tǒng)更加健康。但是如果沒(méi)有在早期進(jìn)行激素補(bǔ)充治療， 60 多歲后才補(bǔ)充雌激素，此時(shí)已形成的動(dòng)脈粥樣硬化和附壁血栓，即使補(bǔ)充雌激素也沒(méi)有任何獲益。激素補(bǔ)充治療可以改善幾乎所有的與心血管系統(tǒng)疾病相關(guān)的重要指標(biāo)，包括腹型肥胖、胰導(dǎo)素抵抗、低密度脂蛋白 / 高密度脂蛋白比值、脂蛋白 A 、纖維蛋白原和血小板活性因子 E 等，能有效預(yù)防心血管疾病。（二）老年癡呆老年癡呆發(fā)生高峰是 90 歲后， 90 歲左右女性老年癡呆發(fā)生率約為男性的 5 6 倍，在這種情況下，再應(yīng)用激素補(bǔ)充治療小于 3 年，可略微降低老年癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，如果使用 3 10 年，老年癡呆風(fēng)險(xiǎn)

6、明顯下降，如果要使女性老年癡呆發(fā)生率下降到與男性相同水平，需要給予激素補(bǔ)充治療 10 年以上。對(duì)于年齡 60 歲，且無(wú)心血管系統(tǒng)疾病，有絕經(jīng)相關(guān)癥狀的婦女，在圍絕經(jīng)期盡早使用激素補(bǔ)充治療，可以降低風(fēng)險(xiǎn)，增加獲益；相反，在老年婦女中使用，特別是超過(guò) 60 歲的婦女，激素補(bǔ)充治療會(huì)增加心血管疾病的發(fā)生率和死亡率。四、潛力治療窗“潛力治療窗”內(nèi)使用激素補(bǔ)充治療帶來(lái)的獲益包括預(yù)防雌激素水平下降導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松，降低心血管疾病的發(fā)生率和死亡率?；脽?19 顯示的 DOPS 研究，是丹麥進(jìn)行的針對(duì)圍絕經(jīng)期婦女開(kāi)始激素補(bǔ)充治療的研究。這是一個(gè)最典型的從絕經(jīng)早期窗口期開(kāi)始激素補(bǔ)充治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。50 歲左右

7、開(kāi)始激素補(bǔ)充治療， 10 年后因心血管疾病死亡的人數(shù)，激素補(bǔ)充治療組是 15 個(gè)，而對(duì)照組是 26 個(gè)，心衰的發(fā)生率是 1 ： 7 ，心梗的發(fā)生率是 1:4 ，乳腺癌激素補(bǔ)充治療組是 10 例，而對(duì)照組是 17 例（如幻燈 20 所示）。16 年后再次總結(jié)資料，激素補(bǔ)充治療組與對(duì)照組的死亡率之比是 27 ： 40 、心衰之比是 3 ： 8 、心梗之比是 5 ： 11 、乳腺癌是 24 ： 26 。PPT22 顯示的是 meta 分析結(jié)果，共薈萃 23 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果，由此可以看出窗口期的重要意義， 60 歲以下開(kāi)始激素補(bǔ)充治療，可降低心血管事件的發(fā)生率。在女性中，阿司匹林可降低缺血性中風(fēng)

8、的發(fā)生，但出血性中風(fēng)、心梗及總死亡率并無(wú)顯著降低（如幻燈 23 表格所示）。他汀類(lèi)降脂藥對(duì)心血管疾病的預(yù)防效果不如激素治療，他汀可以降低 21% 心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，而激素補(bǔ)充治療可降低 32% 心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。從總體死亡率來(lái)看， 23 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析可以看出，在使用激素補(bǔ)充治療，尤其是 60 歲前使用激素補(bǔ)充治療的人群中，總體死亡率、全因死亡率可下降 40% 。五、激素補(bǔ)充治療與生活質(zhì)量從生活質(zhì)量來(lái)看，激素補(bǔ)充治療改善生活質(zhì)量的效果至今沒(méi)有任何其它治療方法可比擬。在美國(guó)，激素補(bǔ)充治療增加一個(gè)健康生存年的花費(fèi)約為 2438 美金，而應(yīng)用降壓藥改善健康生存年的花費(fèi)可能高達(dá) 2 萬(wàn) 5 萬(wàn)

9、美金 / 年。如果在激素補(bǔ)充治療過(guò)程中，加用孕激素，那么子宮內(nèi)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)不會(huì)高于安慰劑。絕經(jīng)后激素治療中孕激素應(yīng)用的主要指征是對(duì)抗雌激素，從而保護(hù)內(nèi)膜。在雌激素持續(xù)用藥的情況下，孕激素應(yīng)持續(xù)或周期性添加，如每月給予 10 14 天。中國(guó)是一個(gè)乳腺癌發(fā)生率極低的國(guó)家和種族，發(fā)病率約為日本的一半，略高于泰國(guó)。激素補(bǔ)充治療所帶來(lái)的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)與不良生活方式相比是非常小的。連續(xù)使用 15 年安宮黃體酮治療所增加乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，僅為每天飲酒導(dǎo)致乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的一半，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于體重增加、不鍛煉增加乳腺的風(fēng)險(xiǎn)。因此，國(guó)際絕經(jīng)學(xué)會(huì)認(rèn)為，關(guān)于激素補(bǔ)充治療與乳腺癌的關(guān)系仍有爭(zhēng)論。目前可以肯定的是激素補(bǔ)充治療對(duì)乳腺癌的可能

10、風(fēng)險(xiǎn)很?。ㄐ∮?0.1%/ 年）。來(lái)自 WHI 的隨機(jī)對(duì)照數(shù)據(jù)顯示，初次使用激素補(bǔ)充治療的患者中在 5 7 年內(nèi)不會(huì)增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。WHI 研究將入組人群分為 3 個(gè)組：一組用安慰劑，第二組是有子宮、采用雌激素 + 孕激素 + 安宮黃體酮，第三組是無(wú)子宮、單用雌激素。經(jīng)過(guò) 9 年的觀察，單用雌激素組乳腺癌的發(fā)病率低于安慰劑組，說(shuō)明單用雌激素不增加乳腺癌。加用安宮黃體酮組， 5 年內(nèi)乳腺癌的發(fā)生率沒(méi)有增加，而 5 年后開(kāi)始逐漸增加，所以使用安宮黃體酮 5 年內(nèi)是安全的?，F(xiàn)在研究熱點(diǎn)集中在孕激素，我們發(fā)現(xiàn)了一些對(duì)乳腺影響較小或不增加乳腺風(fēng)險(xiǎn)的孕激素，比如屈螺酮。治療劑量下的屈螺酮不刺激乳腺增生，如

11、幻燈 36 圖示。通過(guò)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)天然孕激素不增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，如幻燈 37 圖示。隨機(jī)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)替勃龍有降低乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的作用，如幻燈 38 表格所示。在 7 組平行的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究中， 6 組使用了不同劑量的雌激素和孕激素， 1 組是安慰劑， 1 年后隨訪發(fā)現(xiàn)，體重增加最多的是安慰劑組，所以絕經(jīng)是一個(gè)增加體重的高危因素，而使用激素補(bǔ)充治療可以減緩，如幻燈 39 所示。替勃龍含有雄激素活性，很多人認(rèn)為可能會(huì)造成體重增加。但從幻燈 40 所示的研究中可以看出，用藥組 1 年后體重增加 0.3 公斤，而安慰劑組增加約 2 公斤。說(shuō)明體重的增加與年齡增長(zhǎng)、缺乏雌激素以及絕經(jīng)本身有密切關(guān)系?？?/p>

12、之，激素補(bǔ)充治療可以調(diào)整月經(jīng)，緩解更年期癥狀，改善泌尿系統(tǒng)萎縮，防止骨折。早期使用，可以預(yù)防心血管疾病和老年癡呆，益處非常明確。藥物治療可以使乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)最小化，不會(huì)增加體重，總體來(lái)說(shuō)利大于弊。激素補(bǔ)充治療面臨的最大的兩個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素乳腺癌和血栓，在中國(guó)人中發(fā)生率較低，因此，中國(guó)人是世界上最適合接受激素補(bǔ)充治療的一個(gè)種族。六、激素補(bǔ)充治療的特點(diǎn)激素補(bǔ)充治療所補(bǔ)充的雌激素水平非常低，相當(dāng)于早卵胞期的雌激素水平，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于排卵前和黃體期的雌激素水平。所給的雌激素是每日恒定劑量。七、激素補(bǔ)充治療的禁忌證（一）已知或懷疑妊娠（二）原因不明的陰道出血（三）已知或懷疑患有乳腺癌（四）已知或懷疑患有與性激素相關(guān)的

13、惡性腫瘤（五）患有活動(dòng)性靜脈或動(dòng)脈血栓栓塞性疾?。ㄗ罱?6 個(gè)月內(nèi)）（六）嚴(yán)重肝腎功能障礙（七）血卟啉癥、耳硬化癥（八）腦膜瘤（禁用孕激素）八、激素補(bǔ)充治療慎用情況（一）子宮肌瘤（二）子宮內(nèi)膜異位癥（三）子宮內(nèi)膜增生史（四）尚未控制的糖尿病及嚴(yán)重高血壓（五）有血栓形成傾向（六）膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘、高催乳素血癥（七）系統(tǒng)性紅斑狼瘡（八）乳腺良性疾?。ň牛┤橄侔┘易迨肪拧⒏鞣N激素補(bǔ)充治療方案的示意圖幻燈 46 顯示的是各種激素補(bǔ)充治療方案的示意圖，包括：（一）序貫法雌激素連續(xù)應(yīng)用不停藥，孕激素間斷服用，可來(lái)月經(jīng)。（二）周期法類(lèi)似人工周期，來(lái)月經(jīng)。（三）連續(xù)聯(lián)合法每天用雌激素和孕激素，不來(lái)

14、月經(jīng)。（四）單用雌激素只能用于子宮切除者。（五）孕激素定期撤退適用于未絕經(jīng)期，只缺乏孕激素不缺雌激素的人群。十、非激素類(lèi)控制絕經(jīng)相關(guān)癥狀藥物適用人群（一）絕經(jīng)過(guò)渡期尚無(wú)月經(jīng)紊亂，但已有絕經(jīng)相關(guān)癥狀（二）存在激素補(bǔ)充治療禁忌證（三）極度恐懼激素，不愿意接受激素補(bǔ)充治療十一、激素補(bǔ)充治療流程幻燈 52 顯示的是激素補(bǔ)充治療的治療流程。首先需要對(duì)病人進(jìn)行病史采集，判斷絕經(jīng)的狀態(tài)以及進(jìn)行處理前的基本檢查，然后判斷適應(yīng)證、禁忌證和慎用情況，給予 激素補(bǔ)充治療或非激素治療，用藥 1 個(gè)月、 3 個(gè)月、半年、 1 年進(jìn)行隨診，按照這樣規(guī)范化的診療方案去進(jìn)行，才能得到安全有效的激素補(bǔ)充治療。絕經(jīng)激素治療的方案

15、與藥物選擇北京協(xié)和醫(yī)院 陳蓉一、絕經(jīng)的本質(zhì)絕經(jīng)的本質(zhì)是卵巢中的卵泡耗竭或接近完全耗竭，可以把絕經(jīng)后看作是一種雌激素缺乏的狀態(tài)。絕經(jīng)后婦女可出現(xiàn)潮熱出汗、骨關(guān)節(jié)肌肉頭痛、失眠、心血管疾病、骨質(zhì)疏松、腦血管疾病等。二、絕經(jīng)激素治療（ MHT ）絕經(jīng)激素治療是唯一能解決所有絕經(jīng)相關(guān)問(wèn)題的醫(yī)療措施，它既可以有效緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀，還可以有效預(yù)防絕經(jīng)相關(guān)的老年性退化性問(wèn)題，如骨質(zhì)疏松癥；絕經(jīng)激素治療是針對(duì)絕經(jīng)相關(guān)癥狀的最有效的治療措施，它以雌激素補(bǔ)充為核心。（一）絕經(jīng)管理流程幻燈 6 顯示的是絕經(jīng)管理的流程。對(duì)于圍絕經(jīng)期婦女，如果只是月經(jīng)紊亂，癥狀不明顯，不影響生活質(zhì)量，可以單用孕激素；對(duì)于癥狀已很明顯、

16、影響生活的婦女，需要給予雌孕激素的序貫治療。序貫治療的最大獲益是用藥后可產(chǎn)生月經(jīng)樣出血。如果確定需要用藥，一般推薦連續(xù)、聯(lián)合的方案，或使用替勃龍。如果婦女停經(jīng)一年以上，年齡較輕，可以給予雌孕激素的序貫方案。對(duì)于已經(jīng)子宮切除的婦女，一般單純應(yīng)用雌激素就可，不需要再加用孕激素。對(duì)于全身癥狀不明顯，只是以泌尿生殖道萎縮為主的婦女，可以推薦局部陰道用藥。（二）單用孕激素適用于月經(jīng)紊亂伴隨相關(guān)癥狀，而未影響生活質(zhì)量者，可恢復(fù)規(guī)律月經(jīng)。每月用 10 14 天孕激素，推薦天然孕激素?？梢圆捎梦⒘；S體酮 200 300mg/d ， 或接近天然的孕激素，如地屈孕酮 10 20mg/d 或安宮黃體酮 4 6mg

17、/d 。運(yùn)用孕激素治療時(shí)特別強(qiáng)調(diào)，除每天的劑量要足夠外，還需要使用足夠的時(shí)間。（三）單用雌激素適用于已切除子宮，有雌激素缺乏，不需要保護(hù)子宮內(nèi)膜的婦女?？梢允褂梦焖岽贫计?( 補(bǔ)佳樂(lè) ) 1 2mg/d ，或給予經(jīng)皮雌激素（松奇） 1/2 1 貼 / 周，連續(xù)應(yīng)用，中間不停藥。（四）雌激素和孕激素聯(lián)用幻燈 9 顯示的是各種 MHT 方案的示意圖。顯示了四種方案：連續(xù)序貫，周期序貫，連續(xù)聯(lián)合，周期聯(lián)合。1. 雌孕激素序貫治療序貫治療既能恢復(fù)規(guī)律月經(jīng)，又能有效緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀。（ 1 ）復(fù)方制劑周期序貫：克齡蒙（戊酸雌二醇 / 雌二醇醋酸環(huán)丙孕酮 ) 。連續(xù)序貫：芬嗎通（雌二醇 / 雌二醇地屈孕

18、酮 ) 。（ 2 ）雌、孕激素單藥配伍周期應(yīng)用雌激素連續(xù)使用 21 28 天（補(bǔ)佳樂(lè) 1 2mg/d 或經(jīng)皮雌激素）后 10 14 天加用孕激素（微?；S體酮 200 300mg/d ；地屈孕酮 10 20mg/d ；安宮黃體酮 4 8mg/d ）。2. 雌孕激素聯(lián)合應(yīng)用或替勃龍對(duì)于絕經(jīng)時(shí)間長(zhǎng)，不愿意有周期性出血者，可以選擇連續(xù)聯(lián)合方案，或選擇替勃龍。（ 1 ）連續(xù)聯(lián)合復(fù)方制劑安今益：每片含雌二醇 1mg 和屈螺酮 2mg 。（ 2 ）雌孕激素連續(xù)聯(lián)合應(yīng)用雌激素：補(bǔ)佳樂(lè) 1mg/d 或經(jīng)皮雌激素；孕激素：地屈孕酮 5mg/d 或安宮黃體酮 1 3mg/d 。3. 替勃龍劑量為 1.25mg/d

19、 。三、常用激素介紹（一）雌激素1. 分類(lèi)雌激素有三種：雌二醇 E2 、雌酮 E1 、雌三醇 E3 。雌二醇 E2 是育齡期最主要的雌激素，活性最強(qiáng)；雌酮 E1 是絕經(jīng)后婦女體內(nèi)最重要的雌激素。雌二醇 E2 、雌酮 E1 的代謝產(chǎn)物是雌三醇 E3 ，它的活性最弱，和陰道上皮結(jié)合較緊密，和子宮上皮結(jié)合作用較弱。雌激素按種類(lèi)來(lái)分，可分為天然雌激素和合成雌激素兩種。天然雌激素包括內(nèi)源性雌激素和天然雌激素制劑（妊馬雌酮、苯甲酸雌二醇、雙丙酸雌二醇、戊酸雌二醇、 17 雌二醇）。合成雌激素分為半合成雌激素和全合成雌激素。雌激素按照用藥途經(jīng)可以分為口服（結(jié)合雌激素、戊酸雌二醇 17 、雌二醇）、經(jīng)皮（松奇

20、貼劑、 17 雌二醇霜?jiǎng)?、?jīng)陰道（結(jié)合雌激素軟膏、雌三醇軟膏、普羅雌烯陰道膠囊 / 乳膏、 17 雌二醇片劑）。2. 口服雌激素口服途徑雌激素的特點(diǎn)是使用簡(jiǎn)便，符合絕大部分人的用藥習(xí)慣，但有肝臟首過(guò)效應(yīng)，生物利用度低。其他的副作用有：升高 HDL C 、降低 LDL C 、降低總膽固醇，可導(dǎo)致 TG 升高，可能影響出凝血系統(tǒng)，所以對(duì)于有血栓高危因素的人群，不推薦使用口服。（ 1 ）結(jié)合雌激素（商品名：倍美力）是第一個(gè)現(xiàn)代意義上的雌激素，從懷孕的母馬尿液中提取。 1941 年研制成功， 1942 年被批準(zhǔn)用于治療女性更年期癥狀。是多種成份的結(jié)合物，其臨床活性基于其完整的組成，并非其組份中的某一

21、部分劑型。國(guó)內(nèi)曾經(jīng)有過(guò)兩種片劑的劑型，一種是 0.625mg/ 片，另一種是 0.3mg/ 片。軟膏為 14g/ 支，每克含結(jié)合雌激素 0.625mg 。（ 2 ）戊酸雌二醇（商品名：補(bǔ)佳樂(lè)）來(lái)源于大豆及薯蕷，把它稱(chēng)為微粒化和酯化的雌二醇，溶解性好，血藥濃度穩(wěn)定，口服后迅速水解為 E2 及戊酸，與天然 E2 相同。需經(jīng)口服脫去戊酸后方能起作用，只可用于口服。生物利用度為 3 。每天給藥 1mg ，相當(dāng)于給體內(nèi)增加了 30 g 雌二醇 E2 。（ 3 ）微粒化雌二醇（ 17 雌二醇）微?；贫寂c人體內(nèi)天然存在的雌二醇結(jié)構(gòu)相同。口服有效，經(jīng)陰道吸收效果更好?？诜糜?MHT ，經(jīng)陰道使用可用于促

22、進(jìn)子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)，如輔助生育技術(shù)中的子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備或子宮內(nèi)膜損傷患者的子宮內(nèi)膜修復(fù)治療。芬嗎通是目前國(guó)內(nèi)唯一能夠獲得的口服的微?；贫贾苿┑乃幬铮ㄇ?14 片為單一的微?；贫迹?14 片為雌孕激素的復(fù)合制劑）。3. 經(jīng)皮吸收雌激素（ 1 ）作用和藥性避免了肝臟首過(guò)效應(yīng)；生物利用度高，總攝入藥量降低?？擅黠@降低 TG ，不影響 TC 、 LDL 、 HDL ；可提高胰島素敏感性而不改變血漿生長(zhǎng)激素濃度，因而對(duì)糖尿病患者有利；不改變肝臟對(duì) RAS 系統(tǒng)的作用，故對(duì)高血壓患者有利；不影響出凝血系統(tǒng)，不增加血栓形成。對(duì)于以 TG 增高為主的血脂異常、有糖尿病和高血壓、且需要應(yīng)用雌激素的患者更安全

23、。（ 1 ）松奇是國(guó)際首個(gè)自天然雌激素 7 日貼，是第三代熱敏性基質(zhì)型貼劑。比丙烯酸鹽基質(zhì)貼劑的釋放時(shí)間更長(zhǎng)，更加輕薄舒適，且不用添加滲透促進(jìn)劑，減少對(duì)皮膚的刺激。建議病人貼在肚臍以下、較平坦的部位，如腹部、臀部、大腿。（ 2 ）康美華康美華的成分和松奇一樣，都是半水合的雌二醇。但康美華的優(yōu)勢(shì)在于有多種劑型。4 經(jīng)陰道用藥經(jīng)陰道用藥用量小，局部生效快，主要用于以泌尿生殖道萎縮癥狀為主訴的婦女。吸收入血不穩(wěn)定，對(duì)全身其它器官無(wú)明顯作用。（ 3 ）雌三醇軟膏（商品名：歐維婷）每支 15 克軟膏，其中含活性成分雌三醇 15mg ；雌三醇 E3 對(duì)泌尿生殖道組織具有特殊作用；選擇性地與陰道雌激素受體結(jié)

24、合；對(duì)子宮內(nèi)膜受體幾乎不結(jié)合，幾乎不引起子宮內(nèi)膜增殖。用法是每天睡前 0.5g 乳膏陰道內(nèi)用，連用 14 天，然后改為每周 2 次。（ 4 ）普羅雌醚軟膏（商品名：克羅米酚）優(yōu)點(diǎn)是嚴(yán)格局部作用的雌激素，不吸收入血。陰道內(nèi)應(yīng)用。有膠囊軟膏兩種劑型。另有含普羅雌烯和氯喹那多的劑型（商品名：可寶凈），適用于老年性陰道炎的患者。（二）孕激素1. 作用絕經(jīng)后激素治療中孕激素應(yīng)用的主要指征是對(duì)抗雌激素，從而保護(hù)內(nèi)膜。理想的孕激素要能夠保護(hù)內(nèi)膜，不影響雌激素的良好作用，而且沒(méi)有其他不良作用，最好還具有其他益處。孕激素是能使子宮內(nèi)膜從增殖期轉(zhuǎn)化為分泌期的甾體激素。2. 分類(lèi)孕激素的種類(lèi)很多，有天然孕激素和合成

25、孕激素。天然孕激素有黃體酮，直接來(lái)源于孕酮的孕激素有地屈孕酮， 17- 螺甾內(nèi)酯有屈螺酮，合成孕激素有炔諾酮、烯丙雌醇、利奈孕酮等?；脽?31 是孕激素的互相比較。3. 醋酸甲羥孕酮（商品名：安宮黃體酮）安宮黃體酮源自孕酮類(lèi)，價(jià)格低廉。但體外試驗(yàn)示孕激素活性（轉(zhuǎn)化子宮內(nèi)膜）為微粉化孕酮的 45 倍，劑量大時(shí)對(duì)卵巢軸有抑制作用，有輕微雄激素及糖皮質(zhì)激素活性，并非理想的制劑。4. 微粉化孕酮口服生物利用度低， 200mg 微粉化孕酮的效價(jià)相當(dāng)于肌肉注射 25mg 的 8.6% ，半衰期約為 18.3 ± 3.5h 。在小腸、肝內(nèi)代謝為孕烷醇酮、孕烷二醇類(lèi)，代謝產(chǎn)物結(jié)合 - 氨基丁酸受體，

26、有催眠、鎮(zhèn)靜作用。陰道用藥時(shí)陰道血藥濃度低，存在子宮首過(guò)效應(yīng)。劑型有膠丸（既可以口服也可以陰道用）和膠囊（只可以口服）。國(guó)產(chǎn)的產(chǎn)品有琪寧（膠丸， 100mg/ 粒）、益瑪欣（膠囊， 50mg/ 粒）。進(jìn)口的產(chǎn)品有安琪坦（膠丸， 100mg/ 粒）。5. 地屈孕酮（商品名：達(dá)芙通）也稱(chēng)為中性孕激素，只與孕激素受體結(jié)合。口服易吸收， Tmax 0.5 2.5hrs ，服藥 3 天后血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)， 5 20mg/d 范圍內(nèi)藥動(dòng)學(xué)呈線性關(guān)系。平均生物利用度為 28% ，高于微粉化孕酮 10 20 倍，有效劑量 10 20mg/d ，肝臟負(fù)荷小，主要代謝產(chǎn)物為 20- 雙氫地屈孕酮（ DHD ）。推薦

27、劑量范圍內(nèi)，不抑制女性排卵，無(wú)升 BBT 作用。6. 屈螺酮PPT35 顯示的是 RAS 系統(tǒng)（腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)），該系統(tǒng)涉及到體內(nèi)的多個(gè)組織器官。 RAS 系統(tǒng)的腎素底物由肝臟產(chǎn)生，雌激素可以促進(jìn)底物的產(chǎn)生，底物增多，系統(tǒng)活化?；罨?，血容量增加，血壓升高，水腫，腹脹，體重增加。屈螺酮與天然孕激素一樣，可以競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合醛固酮受體，從而抑制醛固酮的作用。其他合成孕激素均無(wú)此作用。（三）復(fù)方制劑1. 克齡蒙圍絕經(jīng)期激素補(bǔ)充治療中，克齡蒙堪稱(chēng)經(jīng)典藥物。它的特點(diǎn)，首先是配方科學(xué)，是戊酸雌二醇及醋酸環(huán)丙孕酮組成的復(fù)方制劑，一盒克齡蒙由 11 片白片，每片含戊酸雌二醇 2mg 和 10 片淺橙紅色片

28、，每片含戊酸雌二醇 2mg 及醋酸環(huán)丙孕酮 1mg 組成。醋酸環(huán)丙孕酮為具有抗雄活性的孕激素，提供規(guī)則可預(yù)期的月經(jīng)周期和充分內(nèi)膜保護(hù)。但不能抑制排卵，所以克齡蒙是絕經(jīng)技術(shù)治療的一種方案，不能起避孕的作用。2. 芬嗎通芬嗎通含的雌激素是 17 - 雌二醇，含的孕激素是地屈孕酮。芬嗎通有兩種：一種是 1-10 ，另一種是 2-10 。 28 片里前 14 片只含有雌激素（ 1mg ），后 14 天的藥片里，每片除了含 1mg 雌激素外，還含 10mg 地屈孕酮。2-10 與 1-10 所含的地屈孕酮一樣，分配的天數(shù)也是一樣的，只是每片里含有雌激素改成了 2mg 17 - 雌二醇。3. 安今益是連續(xù)

29、聯(lián)合方案復(fù)方制劑，每片含 2mg 屈螺酮和 1mg 17 - 雌二醇。因?yàn)榍萃哂修卓?RAS 系統(tǒng)效能，所以對(duì)有高血壓和心血管危險(xiǎn)因素的人群更加安全。4. 替勃龍化學(xué)名為 7- 甲基異炔諾酮?？诜竽軌蛟隗w內(nèi)轉(zhuǎn)化為三種雌激素、孕激素、雄激素活性代謝產(chǎn)物，對(duì)不同的組織有特異性作用。它是一種組織選擇性雌激素活性調(diào)節(jié)劑，特點(diǎn)是服用簡(jiǎn)便，每天 1.25mg 2.5mg 。四、絕經(jīng)技術(shù)治療的原則個(gè)體化是 MHT 的最重要原則之一，應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的治療目的、自身的情況、尤其是疾病的高危因素，選擇最恰當(dāng)?shù)闹委煼椒ê妥钸m合的藥物。絕經(jīng)技術(shù)治療時(shí)，主要的關(guān)注點(diǎn)包括以下幾點(diǎn)：更年期的癥狀、骨質(zhì)疏松、心血管疾病和

30、乳腺癌。針對(duì)更年期癥狀和骨質(zhì)疏松的治療方案是一樣的，肯定有益；對(duì)于心血管疾病來(lái)，要在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)應(yīng)用，即 60 歲以前、絕經(jīng) 10 年內(nèi)使用。絕經(jīng)相關(guān)的乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)因素很小，可能與孕激素更相關(guān)。五、總結(jié)最近十年研究表明，在最佳時(shí)間選擇最佳方法，可使治療的風(fēng)險(xiǎn)最小化，利益最大化。激素補(bǔ)充治療的有效性和安全性北京協(xié)和醫(yī)院 郁琦 各位同道，大家好！下面我跟大家主要介紹一下激素補(bǔ)充治療的有效性和安全性。那么大致分成這樣幾個(gè)部分的內(nèi)容：首先跟大家介紹一下絕經(jīng)的基本概念及其危害，還有就是激素補(bǔ)充治療的效果，也就是它的有效性，還有就是它的爭(zhēng)議，也就是安全性的一些討論。首先是絕經(jīng)的基本概念

31、。絕經(jīng)的過(guò)程就是一個(gè)卵巢衰退的過(guò)程，那么卵巢的衰退就意味著卵巢里面的卵泡的數(shù)目在不斷地減少，這是一個(gè)漸進(jìn)的過(guò)程，但是到了絕經(jīng)就是一個(gè)突變的過(guò)程，那么卵泡的數(shù)目的減少是從出生以后就開(kāi)始了。實(shí)際上在人的一生當(dāng)中及時(shí)每個(gè)月都排卵，沒(méi)有懷孕和吃避孕藥，也沒(méi)有哺乳這些抑制排卵的這些因素，那么人的一生當(dāng)中也只能排掉400多個(gè)卵。那么在出生的時(shí)候可能有數(shù)十萬(wàn)個(gè)卵，那么這些卵都跑哪兒去了？那么在整個(gè)育齡期，實(shí)際上雖然每個(gè)月只排一個(gè)、最多兩個(gè)卵，但是在這個(gè)排卵的過(guò)程當(dāng)中，卵泡成熟的過(guò)程當(dāng)中，卵泡發(fā)育的過(guò)程當(dāng)中，只有一個(gè)卵能夠成熟，這個(gè)成熟的卵實(shí)際上經(jīng)過(guò)千挑萬(wàn)選最后得出成熟的，那么這種千挑萬(wàn)選就意味著有一大批的卵

32、隨著這個(gè)卵在不斷地生長(zhǎng)，那么在生長(zhǎng)過(guò)程中就不斷地被淘汰，最后只有一個(gè)達(dá)到最后的成熟，所以卵的數(shù)目的消耗是一個(gè)恒定的速度，那么在這個(gè)人的一生當(dāng)中，每排一個(gè)卵可能有一千多個(gè)卵跟著一起長(zhǎng)大而消亡。那么到了50歲以后，通常卵巢里面就基本上沒(méi)有卵了，那么這個(gè)就意味著絕經(jīng)。那么沒(méi)有了卵以后，就伴隨著卵巢所產(chǎn)生的激素的水平的一個(gè)劇烈的變化，那么主要的是雌激素，雖然也有FSH水平的升高，但是雌激素是造成絕經(jīng)以后的所有的嚴(yán)重問(wèn)題的一個(gè)。那么雌激素的水平的下降伴隨的問(wèn)題是非常多的，也是全方面的，包括人身體的各個(gè)系統(tǒng)，所以我們把它叫做更年期綜合征，一個(gè)所謂的綜合征就是涉及多個(gè)系統(tǒng)的這樣一個(gè)問(wèn)題，就叫做綜合征。那么這

33、種綜合征就包括有血管收縮癥狀、睡眠障礙、月經(jīng)紊亂，心境變化，也就是抑郁焦慮等等這些在早期出現(xiàn)的問(wèn)題。那么到了雌激素完全缺乏以后就會(huì)出現(xiàn)像陰道萎縮、性欲下降、皮膚皺縮等等這些在絕經(jīng)早期就會(huì)出現(xiàn)的一些問(wèn)題，而且隨著絕經(jīng)的進(jìn)程，雌激素缺乏的時(shí)間的延長(zhǎng)而不斷的加重。那么這些實(shí)際上是一個(gè)絕經(jīng)所帶來(lái)的問(wèn)題的一個(gè)很小的方面，真正嚴(yán)重的問(wèn)題出現(xiàn)是在65歲以后，那么這個(gè)時(shí)候會(huì)出現(xiàn)骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的骨折，動(dòng)脈硬化造成的冠心病，以及老年癡呆等等這些問(wèn)題。那么這些問(wèn)題雖然說(shuō)在65歲以后才出現(xiàn)，但是它的真正的起始的時(shí)間應(yīng)該是從絕經(jīng)雌激素缺乏開(kāi)始的，就拿骨質(zhì)疏松來(lái)說(shuō)，那么鈣的丟失是雌激素缺乏以后就開(kāi)始了，而且是一個(gè)加速進(jìn)行的

34、過(guò)程。那么這樣一個(gè)過(guò)程它的累積的效果，那么雌激素缺乏到了65歲才真正體現(xiàn)骨質(zhì)疏松，然后讓骨沒(méi)有承受能力，那么非常容易，在一個(gè)非常輕微的外界環(huán)境的作用下就可能發(fā)生骨折。那么俗話說(shuō)可能有的人打個(gè)噴嚏就發(fā)生骨折了，就是這個(gè)道理。那么這個(gè)動(dòng)脈的問(wèn)題、腦的問(wèn)題、神經(jīng)系統(tǒng)問(wèn)題都是一個(gè)相似的變化，也就是一個(gè)在絕經(jīng)以后雌激素缺乏的一個(gè)累積效果，當(dāng)時(shí)看不出來(lái)什么，65歲之前都看不出來(lái)什么，那么到了65歲以后逐漸的這些真正影響人的生活質(zhì)量的問(wèn)題就會(huì)出現(xiàn)。一旦出現(xiàn)治療起來(lái)是非常麻煩的，而且耗費(fèi)巨大，那么預(yù)防是一個(gè)關(guān)鍵。那我們?cè)诒本┑貐^(qū)做的一個(gè)更年期癥狀的調(diào)查看得出來(lái)，那么在癥狀的前五位的大多跟精神狀態(tài)有關(guān)，包括抑郁

35、和焦慮的一些問(wèn)題，那么這些問(wèn)題實(shí)際上是跟國(guó)外的癥狀的發(fā)生率不太一樣，國(guó)外是以潮熱出汗為最高的癥狀，發(fā)生率最高的癥狀。那么中國(guó)人是跟像肌肉關(guān)節(jié)的疼痛，失眠、疲乏、易激惹、易激動(dòng)等等這些抑郁焦慮的癥狀為主。那么骨的丟失，最終導(dǎo)致的變化是骨質(zhì)疏松，骨質(zhì)疏松最后導(dǎo)致了骨折。那么很多人說(shuō)我沒(méi)有骨折，但是你們?nèi)チ恳幌律砀呔涂梢钥闯鰜?lái)，一個(gè)70歲左右的老年女性跟50歲左右的剛還沒(méi)有絕經(jīng)或者剛剛絕經(jīng)的女性相比，一個(gè)最顯著的變化就是身高的變矮，那么身高的變矮，就是骨質(zhì)疏松的結(jié)果，也就是骨質(zhì)疏松性骨折的結(jié)果。那么這個(gè)造成的椎體的壓縮性骨折，讓人的身高變矮。那么大致一個(gè)中等身高的人在從50歲到70多歲可能身高會(huì)下降

36、達(dá)到10公分或者更多，這都。好，那么激素補(bǔ)充治療能不能起到預(yù)防剛才所說(shuō)的這些疾病的效果，這個(gè)有大量證實(shí)的。比如說(shuō)在中重度潮熱的問(wèn)題上，那么經(jīng)過(guò)激素治療以后和安慰劑相比有了明顯的下降。我們說(shuō)這樣的激素補(bǔ)充治療必須，它的效果必須要和安慰劑進(jìn)行對(duì)照，那么沒(méi)有安慰劑對(duì)照的研究都是不可靠的，因?yàn)檫@些癥狀很多都是主觀的感受，那么受到心理的作用的影響是非常巨大的，所以我們說(shuō)要了解一個(gè)藥是否有效、是否安全，那么應(yīng)該采用安慰劑對(duì)照，也就是說(shuō)對(duì)跟不用藥的人相比，它會(huì)怎么怎么樣。那么當(dāng)然在這個(gè)過(guò)程中要做到隨機(jī)雙盲對(duì)照的這樣的一個(gè)研究。也就是說(shuō)，這個(gè)人她到底吃的是安慰劑還是雌激素，她本人并不知道，醫(yī)生也不知道，那么經(jīng)

37、過(guò)這樣的一段時(shí)間的治療，那么看兩個(gè)組之間有沒(méi)有差異，那么任何的，目前來(lái)說(shuō)絕大多數(shù)研究或者說(shuō)幾乎所有的研究都證實(shí)雌激素可以很好的緩解。同樣的，對(duì)于泌尿生殖道的萎縮，特別是陰道的干燥、瘙癢、性交困難等等，這些癥狀來(lái)說(shuō)激素補(bǔ)充治療也是非常有效的，這也是一個(gè)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，那么跟不用藥的人或者安慰劑的人相比有一個(gè)明顯的差別。那么對(duì)于骨密度的影響也是，這是一個(gè)隨機(jī)雙盲對(duì)照的研究，安慰劑對(duì)照的研究。那么用雌激素和不用雌激素的相比，那么骨密度至少是可以維持在一個(gè)不再下降這樣一個(gè)狀態(tài)，而安慰劑組都有了明顯的下降，經(jīng)過(guò)用藥以后兩個(gè)組之間的差異是非常顯著的。那么目前來(lái)看，骨密度是我們目前能夠測(cè)量的，跟骨質(zhì)，也就

38、是骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險(xiǎn)有直接的關(guān)系的一個(gè)指標(biāo)。也就是骨密度高，骨折的風(fēng)險(xiǎn)就小，那么雖然我們不能夠去對(duì)每個(gè)人取活檢，去測(cè)量她的骨的強(qiáng)度，但是骨密度是可以間接反應(yīng)這樣的一個(gè)情況的。好，那么既然這么有效，但是在，無(wú)論在國(guó)內(nèi)外使用的雌激素補(bǔ)充治療的都是不是一個(gè)非常大家都接受的，很多人有很多的疑問(wèn)，特別是在中國(guó)大家會(huì)有很多很多恐懼的心理，尤其是對(duì)激素，一覺(jué)得激素都是非常的恐懼，那么所以下面咱們著重要談一下關(guān)于激素補(bǔ)充治療的安全性。在門(mén)診當(dāng)中經(jīng)常我碰到的這些絕經(jīng)后的病人，那么當(dāng)我向她推薦你應(yīng)該補(bǔ)充一些雌激素，那么幾乎所有的人都要問(wèn)到的一個(gè)問(wèn)題，就是激素會(huì)不會(huì)發(fā)胖、會(huì)不會(huì)體重增加，那么我們說(shuō)這是一個(gè)認(rèn)知的誤

39、區(qū)，換句話說(shuō)這種事情是根本不存在的，也就是激素補(bǔ)充治療是不會(huì)導(dǎo)致體重增加，實(shí)際上雌激素跟體重沒(méi)有什么直接的關(guān)系，之所以會(huì)產(chǎn)生這樣的一些錯(cuò)誤的認(rèn)識(shí)，造成這些認(rèn)知的誤區(qū)，就是因?yàn)樵谥袊?guó)老百姓當(dāng)中普遍的把激素就等同于腎上腺皮質(zhì)激素，那么腎上腺皮質(zhì)激素確實(shí)可以導(dǎo)致體重的增加，而雌激素不會(huì)。那么雌激素在體內(nèi)有很多很多種，那大多數(shù)跟體重沒(méi)有什么明顯的關(guān)系，那么跟體重有關(guān)系的，比如像腎上腺皮質(zhì)激素是可以導(dǎo)致體重增加的，而像甲狀腺素是可以導(dǎo)致體重下降，而大多數(shù)的激素跟體重關(guān)系并不。這些可以通過(guò)很多的研究得到了證實(shí)，那么因?yàn)樵诮^經(jīng)以后由于雌激素水平的下降，我們說(shuō)雌激素的一個(gè)重要的刺激，我們又把雌激素叫做女性激素

40、，那么女性激素它之所以被稱(chēng)之為一個(gè)女性激素，就是因?yàn)樗軌蜃屓司哂信缘奶攸c(diǎn)。那么從外表來(lái)說(shuō)，從外觀一個(gè)體形的變化來(lái)說(shuō)，女性和男性最主要的一個(gè)區(qū)別就是脂肪的分布是不一樣的。那么作為女性來(lái)說(shuō)腹部脂肪是相對(duì)較少，而四肢和臀部的脂肪相對(duì)較大。那么由于雌激素缺乏，那么在中老年婦女當(dāng)中一個(gè)顯著的變化就是腹部的脂肪的堆積，那么腰變粗了，那么這樣的一個(gè)變化是一個(gè)幾乎人人都有的這樣一個(gè)變化。所以實(shí)際上補(bǔ)充了雌激素以后可以，就是延緩或者減少甚至逆轉(zhuǎn)這樣的一種變化，也就是讓脂肪重新分布，至少讓腹部的脂肪的堆積的速度沒(méi)有原來(lái)那么快了。那么從這個(gè)意義上講，實(shí)際上補(bǔ)充雌激素以后是可以減少體重的增加的。那么這樣的一個(gè)結(jié)果

41、是得到了很多研究的證實(shí)。那么比如說(shuō)這樣一個(gè)研究，那么在這個(gè)研究當(dāng)中是一個(gè)隨機(jī)雙盲的一個(gè)對(duì)照的研究，那么在這個(gè)研究當(dāng)中一共有7個(gè)組，其中6個(gè)組都用了不同劑量的雌激素和孕激素，那么還有一個(gè)組是安慰劑，也就是沒(méi)有用雌激素。那么結(jié)果經(jīng)過(guò)這個(gè)一段時(shí)間的治療了以后，那么增加體重最多的這個(gè)組是安慰劑組，也就是沒(méi)有用雌激素的組，它的體重的增加的幅度遠(yuǎn)高于其他的任何一個(gè)不用雌激素的組。那么這個(gè)也就證實(shí)我們剛才所說(shuō)的這個(gè)觀點(diǎn)，也就是沒(méi)有雌激素的狀態(tài)是增加體重最多的這樣的一種狀態(tài)，所以補(bǔ)充了雌激素以后是可以讓體重增加的幅度減小的，而不會(huì)增加更多的體重，這一點(diǎn)已經(jīng)得到了很多很多研究的證實(shí)。那么實(shí)際上不光是用這個(gè)研究，

42、那么相似的研究也有很多種，不管是以什么樣的目的做的研究，最終的這個(gè)體重觀察的結(jié)果都是有這樣的類(lèi)似的效果，那么體重的增加在不用雌激素的組是最。比如說(shuō)替勃龍，那么替勃龍這個(gè)組，那么總的體重的增加也好，脂肪的比例也好，它都是有一個(gè)明顯的就是和安慰劑組是不一樣的，那么用替勃龍的組雖然看起來(lái)體重也是有一點(diǎn)點(diǎn)增加，但跟安慰劑組的體重的增加的幅度相比是大大的減小了。而且這種體重的增加不是脂肪，我們看脂肪的比例并沒(méi)有增加，而這個(gè)受體中的比例是增加的，而安慰劑組增加的主要是脂肪，脂肪的比例是大大增加了。那么同樣的研究也看，也在這個(gè)雌二醇，17 雌二醇和安今易，也就是用的屈螺酮的孕激素這樣的一個(gè)研究當(dāng)中觀察到，安

43、慰劑組增加的體重最多，單用雌激素增加的體重的幅度已經(jīng)可以大大的小于安慰劑了，而使用了有以屈螺酮為孕激素的這樣的一個(gè)復(fù)方制劑的話，那么體重非但不會(huì)增加而且會(huì)下降。好，那么子宮內(nèi)膜癌可能是另一個(gè)大家問(wèn)的比較多的問(wèn)題，那么子宮內(nèi)膜癌這樣的一個(gè)問(wèn)題實(shí)際上是一個(gè)過(guò)去式。那么如果我們提問(wèn)題的人是在上個(gè)世紀(jì)六十年代、七十年代，那么我們說(shuō)這個(gè)人是具有非常遠(yuǎn)見(jiàn)卓識(shí)的這樣一個(gè)觀點(diǎn)，但是這個(gè)觀點(diǎn)在上個(gè)世紀(jì)八十年代之前就已經(jīng)解決了。那么問(wèn)題已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，那么在開(kāi)始的時(shí)候我們沒(méi)有認(rèn)識(shí)到，在上個(gè)世紀(jì)六十年代、七十年代剛開(kāi)始使用激素補(bǔ)充治療的時(shí)候，這樣的問(wèn)題并沒(méi)有得到重視，所以它的這個(gè)內(nèi)膜癌的發(fā)生率確實(shí)增加了，但是觀察到了這

44、樣的一個(gè)現(xiàn)象以后，我們通過(guò)補(bǔ)充孕激素，對(duì)于有子宮內(nèi)膜的人補(bǔ)充孕激素，那么這個(gè)問(wèn)題已經(jīng)解決了。我們看這樣的一個(gè)研究，那么在這個(gè)研究當(dāng)中一共有4個(gè)組，有安慰劑組、單純雌激素組、雌孕激素續(xù)貫治療，也就是周期來(lái)月經(jīng)的那種方式，或者是雌孕激素連續(xù)聯(lián)合，就是不來(lái)月經(jīng)的那種方式。那么這樣4個(gè)組當(dāng)中，安慰劑組當(dāng)中有單純?cè)錾?%的單純?cè)錾?%的復(fù)合增生，沒(méi)有不典型增生，還發(fā)生了1例內(nèi)膜癌。也就是說(shuō)我們不用雌激素的人也會(huì)得內(nèi)膜癌的。那么用了雌激素的這個(gè)組，各種各樣的增生的發(fā)生率明顯的增加了，也確實(shí)是這樣，那么單純用雌激素確實(shí)是可以增加子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生率。那么只要用了孕激素，看最后兩個(gè)組，不管是續(xù)貫周期的，還

45、是連續(xù)聯(lián)合的，那么它的子宮內(nèi)膜增生，各種增生的發(fā)生率都顯著的低于單雌激素組，而跟安慰劑組是差不多的，甚至還沒(méi)有得腺癌的。也就是說(shuō)，你像連續(xù)聯(lián)合的這個(gè)組，它連任何的種類(lèi)，就只有1%的單純?cè)錾?，沒(méi)有復(fù)合增生，沒(méi)有不典型增生，沒(méi)有腺癌。所以它的這種內(nèi)膜的保護(hù)作用，甚至比什么激素都不用的情況還是還要好，因?yàn)槲覀冊(cè)谶@樣兩組當(dāng)中都使用了孕激素，那么孕激素是對(duì)內(nèi)膜具有保護(hù)作用的，所以使用了孕激素以后，實(shí)際上這個(gè)問(wèn)題已經(jīng)解決了，我們可以做到至少是不增加子宮內(nèi)膜病變的。好，那么再有一個(gè)就是和心血管疾病的問(wèn)題。那么心血管疾病是一個(gè)，我們說(shuō)在老年時(shí)候的一個(gè)常見(jiàn)的多發(fā)病。那么我們前面已經(jīng)說(shuō)過(guò)，那么心血管疾病的產(chǎn)生和長(zhǎng)

46、期的雌激素缺乏有直接的關(guān)系，那么我們是不是說(shuō)可以在任何的人身傷開(kāi)始補(bǔ)充雌激素都可以預(yù)防心血管的疾病，這個(gè)不是這樣的。那么激素補(bǔ)充治療要預(yù)防心血管疾病的話，那么必須在一個(gè)合適的時(shí)間，在一個(gè)適當(dāng)?shù)臅r(shí)間啟動(dòng)，開(kāi)始激素補(bǔ)充治療，才能夠有效的預(yù)防心血管疾病，而晚于這樣的一個(gè)時(shí)間就沒(méi)有用了，如果太晚還可能會(huì)增加心血管疾病的。那么這樣的一個(gè)觀點(diǎn)是由于這個(gè)我們這一段時(shí)間的各種各樣的研究，我們才發(fā)現(xiàn)的這樣的一個(gè)觀點(diǎn)，那么也是在近十年之內(nèi)在激素補(bǔ)充治療的領(lǐng)域當(dāng)中一個(gè)比較重要的一個(gè)發(fā)現(xiàn)。比如說(shuō)我們?cè)诹餍胁W(xué)調(diào)查當(dāng)中發(fā)現(xiàn)，心血管疾病在女性當(dāng)中是在50歲以后開(kāi)始逐漸的增加，而到了65歲以后，那個(gè)心血管疾病的發(fā)生率就有一

47、個(gè)劇烈的增加，那么增加的幅度很快、很大，那么逐漸的可以追上男性。那么女性冠心病的高危因素有高膽固醇血癥、糖尿病、高血壓，那么這些似乎都和雌激素的缺乏是有密切的關(guān)系。那么到底是年齡增加，還是絕經(jīng)的時(shí)間增加造成的心血管疾病的增加，有人也做過(guò)一些觀察性的研究，比如說(shuō)這個(gè)研究在一個(gè)固定的社區(qū)里頭，那么看不同的年齡段，絕經(jīng)和沒(méi)絕經(jīng)的人，她的心血管疾病的發(fā)生率的差異，那么可以從這張幻燈當(dāng)中大家可以看出來(lái)，那么在同一個(gè)年齡段，不管是40歲以下，40 44歲，45 49歲，50 54歲，那么這個(gè)不同的年齡段，只要絕經(jīng)了的人，她的心血管疾病的發(fā)生率都高于有顯著統(tǒng)計(jì)差異的高于沒(méi)有絕經(jīng)的人。所以從這些研究上看似乎雌

48、激素對(duì)心血管系統(tǒng)是有保護(hù)作用。而且我們說(shuō)各種各樣跟心血管系統(tǒng)疾病有密切關(guān)系的各種中間的指標(biāo)，包括腹部肥胖、胰島素抵抗、低密度、高密度脂蛋白的比值，脂蛋白血壓等等，那么這些因素它都可以通過(guò)激素補(bǔ)充治療而加以改善。那么這是一個(gè)107項(xiàng)臨床研究的薈萃分析，那么通過(guò)這樣的一些研究我們發(fā)現(xiàn)，在不同的這些指標(biāo)，那么通過(guò)補(bǔ)充雌激素都有了顯著的改善，那么按理說(shuō)這些指標(biāo)改善是可以減少心臟病的。而且激素補(bǔ)充治療可以顯著的下降，糖尿病的發(fā)生率，減少糖尿病的發(fā)生。那么不管是HERS研究，還是WHI研究都證實(shí)了這一點(diǎn)。但是激素補(bǔ)充治療不是什么時(shí)候開(kāi)使用都可以預(yù)防心臟病的？那么這張圖是一個(gè)冠狀動(dòng)脈的橫切面，第一是沒(méi)有進(jìn)行

49、激素補(bǔ)充治療的狀態(tài)，那么在自然狀態(tài)下50歲絕經(jīng)，那么50歲前后絕經(jīng)的話，我們看30 45歲就是在育齡期，絕經(jīng)前的時(shí)候有雌激素狀態(tài)下冠狀動(dòng)脈是一個(gè)非常健康的狀態(tài)。那么到了圍絕經(jīng)期開(kāi)始，由于雌激素水平下降，低密度脂蛋白的上升，那么低密度脂蛋白就可以沉積到動(dòng)脈血管壁當(dāng)中，形成血管內(nèi)的脂肪的沉積，那么高密度脂蛋白又在逐漸的下降，而就因此不能夠去清除這些低密度脂蛋白。那么隨著時(shí)間的推移，到了60歲以后，那么動(dòng)脈粥樣硬化就會(huì)逐漸的形成，那么這個(gè)時(shí)候補(bǔ)充雌激素已經(jīng)沒(méi)有什么意義了，就不能保護(hù)心臟了。那么再往后這個(gè)動(dòng)脈粥樣硬化逐漸的加重，就會(huì)形成所謂的腹壁血栓。那么我們要做就是在這個(gè)時(shí)候開(kāi)始激素補(bǔ)充治療，那么只

50、有在這個(gè)時(shí)候開(kāi)始激素補(bǔ)充治療，那么就可以讓這個(gè)血脂的這種分布維持在一個(gè)健康的狀態(tài)，低密度脂蛋白不要那么高，高密度脂蛋白不要降低，那么這個(gè)血脂就不大會(huì)或者很少會(huì)沉積到血管壁當(dāng)中，那么動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程就會(huì)受到遏制，那么血管通?？梢员３衷谝粋€(gè)健康的狀態(tài)。但是如果我們忽略了這個(gè)階段，沒(méi)有在這個(gè)階段開(kāi)始激素補(bǔ)充治療，讓血脂任其惡化下去，那么低密度脂蛋白上升，高密度下降，那么逐漸的形成動(dòng)脈粥樣硬化，形成了腹壁血栓，那么在這個(gè)時(shí)候我們?nèi)绻湃ラ_(kāi)始激素補(bǔ)充治療的話，那么這個(gè)時(shí)候非但已經(jīng)無(wú)法挽回動(dòng)脈粥樣硬化，那么因?yàn)樗呀?jīng)形成了不能夠再逆轉(zhuǎn)了，那么而且在腹壁血栓已經(jīng)形成的情況下，那么雌激素的擴(kuò)張血管的作用可以

51、使得腹壁血栓脫落，而造成栓塞，反而會(huì)增加冠心病的發(fā)生。所以要預(yù)防心血管疾病激素補(bǔ)充治療應(yīng)該盡早開(kāi)始。那么我們把這種盡早開(kāi)始這樣的一個(gè)概念稱(chēng)之為治療窗，那么這樣只有在這樣一個(gè)窗口期開(kāi)始應(yīng)用激素補(bǔ)充治療才能夠有效防止心血管疾病。那么這樣的一個(gè)研究得到了相應(yīng)的證實(shí)，我們看雌激素，那么單雌激素組和雌激素加黃體激素組，那么都在這個(gè)，如果在絕經(jīng)小于10年，我們看心血管疾病就是下降，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是降低的。那么10 19年那么心血管疾病沒(méi)有下降，當(dāng)然也沒(méi)有升高，那么如果在絕經(jīng)20年以后才開(kāi)始使用激素，心血管疾病就上升了。所以這樣的通過(guò)這種對(duì)WHI研究的重新分析，我們支持了我們剛才所提到的這樣一個(gè)。那么這樣的一個(gè)觀

52、點(diǎn)不斷的深入，以至于在近10年內(nèi)誕生的關(guān)于絕經(jīng)后激素補(bǔ)充治療的一個(gè)非常重要的一個(gè)理論，就是治療窗口期。那么只有在這樣的一個(gè)窗口期開(kāi)始應(yīng)用激素補(bǔ)充治療，那么才能夠有效的預(yù)防心血管疾病。那么血栓形成，血栓形成的話，其實(shí)在中國(guó)人來(lái)說(shuō)不是一個(gè)非常嚴(yán)重的問(wèn)題，嚴(yán)重中國(guó)人的血栓形成發(fā)生率是遠(yuǎn)遠(yuǎn)的低于白種人的。但是激素補(bǔ)充治療，尤其雌激素是有可能增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的。但是我們現(xiàn)在還有一些特殊的一些藥的制劑，我們可以通過(guò)對(duì)于血栓形成高危的人群使用這些特殊的制劑可以避免血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。那么血栓形成是屬于慎用情況，那么慎用情況前面已經(jīng)說(shuō)了，那么慎用情況是，不是禁忌證，那么我們需要在指導(dǎo)下，醫(yī)生指導(dǎo)下和其他科的大夫協(xié)

53、商，進(jìn)行相應(yīng)的這個(gè)治療。那么血栓形成的傾向就屬于慎用情況，那么如果有這樣的一種慎用的情況出現(xiàn)，就是有血栓形成傾向的人，那我們可以使用經(jīng)皮吸收的雌激素來(lái)進(jìn)行治療。那么對(duì)于高血壓、高血脂、糖尿病和免疫系統(tǒng)疾病這樣一些疾病來(lái)說(shuō)，都是屬于血栓形成的高危因素。那么這些疾病我們都可以采用，對(duì)于這些有這些嚴(yán)重的血栓形成高危因素的人，我們可以采用經(jīng)皮吸收的雌激素進(jìn)行治療，也可以采用含屈螺酮的這些復(fù)方。那么什么叫肝臟首過(guò)效應(yīng)？也就是說(shuō)我們口服的任何藥物，包括雌激素在內(nèi)，那么進(jìn)入人體以后首先經(jīng)過(guò)腸系膜靜脈匯集到肝門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟。那么在這樣一個(gè)過(guò)程當(dāng)中雌激素可能會(huì)在肝臟中被大量的滅活，使得口服雌激素的效率大大降低，

54、被迫大大增加口服雌激素的用量。而且肝臟代謝雌激素過(guò)程是一個(gè)可以增加肝臟負(fù)擔(dān)的過(guò)程，所以使得一些亞臨床肝損或者肝臟負(fù)荷已達(dá)極限的病人表現(xiàn)出一些藥物性肝損傷的這樣一種情況。另外口服雌激素在肝臟的代謝過(guò)程當(dāng)中還可能會(huì)影響一些其他的也在肝臟中代謝和合成的一些物質(zhì)的這些合成和代謝。那么包括凝血因素和一些纖溶因子，那么這些因子的一些代謝受到影響的話，那么就會(huì)造成人體的一些凝血功能發(fā)生改變，會(huì)產(chǎn)生一種高凝的狀態(tài)。而經(jīng)皮吸收的雌激素則不存在上面這些問(wèn)題。但是總的來(lái)說(shuō)，中國(guó)人的這些血栓形成的發(fā)生率還是遠(yuǎn)遠(yuǎn)的低于白種人的，所以我們對(duì)這個(gè)問(wèn)題不必過(guò)于揪心。實(shí)際上我們可以再通過(guò)病史的詢(xún)問(wèn)，看看有沒(méi)有血栓形成的家族史。

55、那么本人在6個(gè)月之前有沒(méi)有血栓形成的這樣的疾病的發(fā)生，當(dāng)然在6個(gè)月之內(nèi)發(fā)生血栓形成我們是不可以用激素補(bǔ)充治療，那么一定要在6個(gè)月。如果發(fā)現(xiàn)有這些高危因素的人，還有比如說(shuō)有血脂、血壓等等非常不正常的這樣的情況的人，我們可以采用經(jīng)皮吸收的雌激素來(lái)避免這種誘發(fā)血栓形成的這樣的狀態(tài)，所以血栓形成是一個(gè)可以避免的一個(gè)問(wèn)題。當(dāng)然那么經(jīng)皮吸收雌激素是可以用于有血栓形成高危因素的，有輕中度的肝功能異常的，有膽囊疾病的這些人。那么因?yàn)樗唤?jīng)過(guò)肝臟代謝，所以這方面的危險(xiǎn)是沒(méi)有的，所以我們說(shuō)血栓形成它是可以避免的風(fēng)險(xiǎn)。那么經(jīng)皮吸收的雌激素它的另外一個(gè)非常重要的一個(gè)特點(diǎn)，就是它的血藥濃度比口服的還要穩(wěn)定，我們說(shuō)口服的

56、已經(jīng)比我們?cè)诮^經(jīng)前的雌激素的水平已經(jīng)穩(wěn)定了很多了。那么這個(gè)在絕經(jīng)前雌激素水平每一天都是不一樣的，而口服的每一天基本上是一樣的。但是每一天當(dāng)中是有一些波動(dòng)的，那么這個(gè)樣子情況我們是可以通過(guò)經(jīng)皮吸收的雌激素來(lái)加以避免。那么在應(yīng)用經(jīng)皮吸收的雌激素的話，那么可以說(shuō)它每天的每一個(gè)時(shí)段、每時(shí)每分是一樣的。所以總的來(lái)說(shuō)對(duì)于這些慎用情況我們說(shuō)子宮肌瘤我們不必特別的擔(dān)心，那么子宮內(nèi)膜異位癥我們可以采用，即使沒(méi)有子宮的人我們也可以用一些連續(xù)聯(lián)合的加一點(diǎn)孕激素的這樣的一個(gè)治療，至少在頭兩年。另外我們說(shuō)我們補(bǔ)充的雌激素的量是非常的低的，那么它是不會(huì)刺激子宮肌瘤的生長(zhǎng)的，比如說(shuō)拿戊酸雌二醇為例，那么一片或者兩片，那么僅

57、僅相當(dāng)于50 70pg/ml這樣的一個(gè)雌二醇水平。那么這樣的一個(gè)雌二醇水平跟我們?cè)诮^經(jīng)前的早卵泡期的雌激素水平相當(dāng)。好，那么再下面看一個(gè)比較爭(zhēng)議比較大的問(wèn)題，就是激素補(bǔ)充治療和乳腺癌的關(guān)系。我們說(shuō)激素補(bǔ)充治療不是一個(gè)治療乳腺癌的方法，當(dāng)然也不是一個(gè)預(yù)防乳腺癌的方法，但是我們說(shuō)它跟，它刺激乳腺癌的發(fā)生，這樣的一個(gè)說(shuō)法是過(guò)于夸大了激素補(bǔ)充治療的作用。那么我們說(shuō)乳腺癌和激素補(bǔ)充治療的關(guān)系是一個(gè)被過(guò)分夸大的相關(guān)。首先我們看一下各個(gè)國(guó)家在2000年的時(shí)候的一個(gè)激素，就是它的乳腺癌的基礎(chǔ)的發(fā)生率。那么在2000年的時(shí)候這個(gè)各個(gè)國(guó)家它的乳腺癌的發(fā)生還是有很大的不同的。那么我們看中國(guó)在這里，這是中國(guó)，中國(guó)的發(fā)

58、生率是相當(dāng)?shù)偷?，遠(yuǎn)遠(yuǎn)的低于白種人的國(guó)家。那么這個(gè)現(xiàn)在已經(jīng)知道是由于基因的差異所造成的，那么這個(gè)我不去管它，我們只比較幾個(gè)亞洲的國(guó)家。那么亞洲的國(guó)家當(dāng)中咖啡色柱的這個(gè)是日本，最低的這個(gè)綠色的柱子是泰國(guó)。那么這樣就產(chǎn)生了一個(gè)非常有趣的現(xiàn)象，我們知道在中國(guó)我們現(xiàn)在全國(guó)范圍內(nèi)大概激素補(bǔ)充治療使用率在1 2%左右這樣的一個(gè)狀態(tài)。那么泰國(guó)有多少？泰國(guó)基本跟西方國(guó)家水平是差不多的，那么大致是在30% 40%左右這樣的一個(gè)范圍。而日本，日本人他對(duì)于激素的恐懼心理比中國(guó)更甚，所以在日本幾乎沒(méi)有人在使用激素進(jìn)行治療。那么這樣的結(jié)果就變得非常有趣了，那么一個(gè)幾乎無(wú)人使用激素補(bǔ)充治療的國(guó)家跟中國(guó)相比，中國(guó)是1 2%，那么相比，那么是中國(guó)的，比中國(guó)高出1倍乳腺癌的發(fā)生率。而比中國(guó)多得多，它激素補(bǔ)充治療使用率在百分之三四十，比中國(guó)高出30倍，這樣的一個(gè)地方它的乳腺癌的發(fā)生率跟中國(guó)相當(dāng)，甚至比中國(guó)還