第3章化學毒物在體內的生物轉運與轉化

1、第三章 化學毒物在體內的生物轉運與轉化 2014級衛(wèi)生毒理學 主要內容第一節(jié) 化學毒物在體內的生物轉運（掌握）一、生物膜與生物轉運二、吸收三、分布四、排泄第二節(jié) 化學毒物在體內的生物轉化（掌握）一、生物轉化的意義二、生物轉化酶三、生物轉化類型四、影響化學毒物生物轉化的因素（熟悉）第三節(jié) 毒物動力學（了解）9/24/20213（biotransportation）吸收、分布、排泄吸收、分布、排泄生物轉化生物轉化 （biotransformation）代謝代謝消除消除（elimination）代謝和排泄代謝和排泄9/24/202149/24/20215 第一節(jié)第一節(jié) 化學毒物在體內的生物轉化學毒物

2、在體內的生物轉運運維持細胞內環(huán)境的穩(wěn)定；維持細胞內環(huán)境的穩(wěn)定；參與細胞內外物質的交換及生化反參與細胞內外物質的交換及生化反應和生理過程。應和生理過程。一、生物膜與生物轉運一、生物膜與生物轉運9/24/20216生物膜特點生物膜特點流動鑲嵌模型；流動鑲嵌模型；由脂質、蛋白和糖組成；由脂質、蛋白和糖組成；厚度約厚度約7 7 9nm9nm。9/24/20217生物膜結構 1.磷脂雙分子層：對水溶性物質具有屏障磷脂雙分子層：對水溶性物質具有屏障作用，而對多數(shù)脂溶性物質無此作用。作用，而對多數(shù)脂溶性物質無此作用。2.鑲嵌蛋白：載體或組成特殊通道、受體、鑲嵌蛋白：載體或組成特殊通道、受體、酶、結構蛋白。酶

3、、結構蛋白。3.膜孔：親水性氨基酸，膜孔：親水性氨基酸，4nm70nm。9/24/20218(二二)化學物通過生物膜的轉運方式化學物通過生物膜的轉運方式1.被動轉運被動轉運2.特殊轉運特殊轉運簡單擴散簡單擴散濾濾 過過主動轉運主動轉運易化擴散易化擴散其他轉運方式：吞噬，其他轉運方式：吞噬， 胞飲胞飲 9/24/20219 外源化學物順濃度差通過生物膜外源化學物順濃度差通過生物膜的過程。的過程。（1）簡單擴散（簡單擴散（simple diffusion）也稱脂溶擴散。）也稱脂溶擴散。 特點：不消耗能量，不需要載體，不受飽和限速與競爭性抑制的影響。 毒理學意義：在一般情況下，大部分外源化學物是通過

4、簡單擴散進行生物轉運的。不需要載體不需要載體無飽和性無飽和性無競爭性無競爭性簡單擴散（脂溶擴散）簡單擴散（脂溶擴散）順濃度差轉運順濃度差轉運不消耗能量不消耗能量9/24/202111影響因素影響因素擴散效率擴散效率脂脂/水分配系數(shù)水分配系數(shù)解離狀態(tài)解離狀態(tài)9/24/202112擴散速率擴散速率R=KA（c1-c2）/dR:擴散速率，擴散速率，K特定外源化學物的擴散常特定外源化學物的擴散常數(shù)，數(shù)，A生物膜的面積，生物膜的面積，（c1-c2）生物膜生物膜兩側的濃度梯度，兩側的濃度梯度，d生物膜的厚度生物膜的厚度。9/24/202113脂脂/水分配系數(shù)水分配系數(shù)（lipid/water partit

5、ion coefficient） 即當一種物質在脂相和水相之間的分即當一種物質在脂相和水相之間的分配達到平衡時，其在脂相和水相中溶解度配達到平衡時，其在脂相和水相中溶解度的比值的比值。脂脂/水分配系數(shù)過低或過高的物質均水分配系數(shù)過低或過高的物質均不易跨膜轉運。不易跨膜轉運。9/24/202114解離狀態(tài)解離狀態(tài) 處于解離狀態(tài)的物質極性大，脂處于解離狀態(tài)的物質極性大，脂溶性差，不易通過生物膜的脂相進行溶性差，不易通過生物膜的脂相進行擴散；而處于非解離狀態(tài)的反之。擴散；而處于非解離狀態(tài)的反之。9/24/2021159/24/2021169/24/2021172.特殊轉運特殊轉運（special t

6、ransport） 為化學毒物借助于載體或特殊轉運為化學毒物借助于載體或特殊轉運系統(tǒng)而發(fā)生的跨膜運動。系統(tǒng)而發(fā)生的跨膜運動。（1）主動轉運（）主動轉運（active transport） 指外源化學物在載體的參與下，逆濃度梯度通過生物膜的轉運過程。需要載體需要載體飽和性飽和性競爭性競爭性主動轉運主動轉運消耗能量逆濃度差轉運逆濃度差轉運9/24/202119需有載體參加；需有載體參加；外源化學物可逆濃度梯度轉運；外源化學物可逆濃度梯度轉運；該系統(tǒng)需消耗能量；該系統(tǒng)需消耗能量；載體對轉運的外源化學物有特異選擇性；載體對轉運的外源化學物有特異選擇性；可發(fā)生競爭性抑制；可發(fā)生競爭性抑制；可飽和?？娠柡?/p>

7、。 有機陰離子轉運多肽（Oatp）家族； 有機陰離子轉運蛋白（Oat）家族； 有機陽離子轉運蛋白（Oct）家族； 肽類轉運蛋白（Pept）。 幾種主動轉運系統(tǒng)幾種主動轉運系統(tǒng)ATP-結合盒轉運蛋白（結合盒轉運蛋白（ABC）超家族：）超家族：l多藥耐受（Mdr）蛋白家族；l多耐受藥物蛋白（Mrp）家族；l乳腺癌耐受蛋白（Bcrp）。溶質載體（溶質載體（solute carriers,SCL）超家族：）超家族：9/24/202121 利用載體，順濃度梯度的轉運過程，利用載體，順濃度梯度的轉運過程，也稱載體擴散。也稱載體擴散。易化擴散易化擴散（facilitated diffusion）需要載體需要

8、載體飽和性飽和性競爭性競爭性 易化擴散易化擴散順濃度差轉運順濃度差轉運不消耗能量不消耗能量9/24/202123易化擴散特點易化擴散特點9/24/202124吞噬作用吞噬作用：固態(tài)顆粒物質：固態(tài)顆粒物質如煙、塵等于細胞膜接觸如煙、塵等于細胞膜接觸后，改變了膜的表面張力，后，改變了膜的表面張力，使其外包或內陷，將異物使其外包或內陷，將異物包裹進入細胞。包裹進入細胞。胞飲作用胞飲作用：液態(tài)微滴或大：液態(tài)微滴或大分子物質經此方式轉運進分子物質經此方式轉運進入細胞。入細胞。其他轉運方式其他轉運方式 9/24/202125二、 吸 收吸收（吸收（absorptionabsorption）：）：是指化學毒

9、物從是指化學毒物從機體的接觸部位透過生物膜進入血液的機體的接觸部位透過生物膜進入血液的過程。過程。三條主要途徑：胃腸道三條主要途徑：胃腸道 呼吸道呼吸道 皮膚皮膚 9/24/202126（一）經胃腸道吸收（一）經胃腸道吸收化學物的吸收可在整個胃腸道進行，化學物的吸收可在整個胃腸道進行，但主要是在小腸，其次是胃但主要是在小腸，其次是胃。吸收方式：吸收方式：主要是簡單擴散主要是簡單擴散，也可以，也可以通過濾過、主動轉運系統(tǒng)及胞飲、吞通過濾過、主動轉運系統(tǒng)及胞飲、吞噬作用。噬作用。弱酸性物質主要在胃內和十二指腸吸弱酸性物質主要在胃內和十二指腸吸收收弱堿性物質主要在小腸吸收弱堿性物質主要在小腸吸收9/

10、24/202127經胃腸道吸收的影響因素經胃腸道吸收的影響因素1.1.胃腸道的酸堿度胃腸道的酸堿度2.2.外源化學物的分子結構和理化性質；外源化學物的分子結構和理化性質；3.3.胃腸道的蠕動情況；胃腸道的蠕動情況；4.4.胃腸道中某些物質和菌群（可以改變某胃腸道中某些物質和菌群（可以改變某些化學毒性）。些化學毒性）。9/24/202128 意義意義：可使經體循環(huán)到達靶器官的毒物原型可使經體循環(huán)到達靶器官的毒物原型數(shù)量減少，明顯影響其所致毒效應的強度和性質。數(shù)量減少，明顯影響其所致毒效應的強度和性質。但有些物質如苯并（但有些物質如苯并（a）芘，可通過淋巴管吸收，）芘，可通過淋巴管吸收，不需經過肝

11、臟而直接進入體循環(huán)分布至全身。不需經過肝臟而直接進入體循環(huán)分布至全身。（二）經呼吸道吸收： 吸收物質：氣態(tài)（氣體、蒸氣）和氣溶膠類（煙、霧、粉塵）； 吸收方式：簡單擴散（氣態(tài)物等）； 吸收速度：迅速（僅次于靜脈注射）；9/24/202130對氣態(tài)物質的吸收及影響因素對氣態(tài)物質的吸收及影響因素 主要通過簡單擴散方式吸收影響因素： 分壓差大吸收速度快； 血/氣分配系數(shù)：當肺泡和血液中氣態(tài)物濃度達到平衡時，血液與肺泡空氣中的濃度比。系數(shù)高吸收速度快； 溶解度和分子量：脂溶性物質：脂/水分配系數(shù)大易吸收；非脂溶性物質：溶解度高，分子量小易吸收。 肺通氣量和血流量：通氣量 吸收量 ；血流量 吸收量 對顆

12、粒物的吸收對顆粒物的吸收： 主要受顆粒大小的影響。 進入呼吸道顆粒物的歸宿： 10m，大部分沉積在上呼吸道； 5-10 m，大部分阻留在氣管和支氣管； 1-5 m，可到達呼吸道深部，部分到達肺泡； 1m，在肺泡內沉積。不同直徑的粉塵粒子在呼吸道中的阻留不同直徑的粉塵粒子在呼吸道中的阻留呼吸性粉塵呼吸性粉塵15m15m15m非吸入性粉塵非吸入性粉塵上呼吸道上呼吸道支氣管支氣管細支氣管細支氣管肺泡肺泡101015m15m5 510m10m5m5m氣管氣管 沉積在肺泡內的顆粒物的歸宿： 吸收進入血液； 隨粘液咳出； 進入淋巴系統(tǒng)； 長期存留在肺泡肺泡灰塵病灶或結節(jié)。9/24/202135 （三）經皮

13、膚吸收（三）經皮膚吸收9/24/2021361.1.化學物的理化性質。化學物的理化性質。脂水分配系數(shù)接近于脂水分配系數(shù)接近于1 1的化學物易于通過皮膚吸收。的化學物易于通過皮膚吸收。2.2.皮膚血流速度和出汗情況。皮膚血流速度和出汗情況。3.3.皮膚完整性：皮膚的角質層是其限速屏障。皮膚完整性：皮膚的角質層是其限速屏障。4.4.人體不同部位：由于人體不同的不部位其角質層厚度不同，人體不同部位：由于人體不同的不部位其角質層厚度不同，因此其吸收速度不同。因此其吸收速度不同。不同部位皮膚對毒物的通透性不同：不同部位皮膚對毒物的通透性不同：陰囊腹部額部手掌陰囊腹部額部手掌足底足底經皮吸收的影響因素經皮

14、吸收的影響因素9/24/202137 （四）其他途徑吸收四）其他途徑吸收 腹腔、皮下、肌肉和靜脈注射腹腔、皮下、肌肉和靜脈注射 9/24/202138三、三、 分分 布（布（distributiondistribution） 分布是化學毒物通過吸收進入血液或分布是化學毒物通過吸收進入血液或其它體液后，隨著血液或淋巴液的流動分其它體液后，隨著血液或淋巴液的流動分散到全身各組織細胞的過程。散到全身各組織細胞的過程。 組織或器官的組織或器官的血流量血流量和和對化學毒物的對化學毒物的親和力親和力是影響化學物分布的最關鍵因素。是影響化學物分布的最關鍵因素。9/24/2021391.1.不易通過細胞膜的，

15、分布受限，僅存在不易通過細胞膜的，分布受限，僅存在 血液中；血液中；2.2.能迅速通過細胞膜的，分布全身；能迅速通過細胞膜的，分布全身；3.3.某些能與蛋白結合、主動轉運或高脂溶某些能與蛋白結合、主動轉運或高脂溶 性，在機體某部位蓄積。性，在機體某部位蓄積?；瘜W物分布后的結局化學物分布后的結局9/24/202140蓄積蓄積 ：化學毒物的吸收化學毒物的吸收速度超過代謝與排泄的速度，以相對較高的速度超過代謝與排泄的速度，以相對較高的濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象。9/24/202141 貯存庫（貯存庫（storage depot）凡是化學毒物蓄積的部位。凡是化學毒物蓄積的

16、部位。非靶器官貯存可減輕急性毒性，但非靶器官貯存可減輕急性毒性，但形成或增加慢性毒性。形成或增加慢性毒性。多個組織器官可成為貯存庫：血漿多個組織器官可成為貯存庫：血漿蛋白貯存庫最重要。蛋白貯存庫最重要。9/24/202142體內貯存庫體內貯存庫1 1、血漿蛋白、血漿蛋白2 2、肝和腎、肝和腎3 3、脂肪組織、脂肪組織4 4、骨骼組織、骨骼組織9/24/202143 1、血漿蛋白作為貯存庫、血漿蛋白作為貯存庫 結合后的化學毒物由于分子量增大，不能結合后的化學毒物由于分子量增大，不能跨膜轉運，暫無生物效應，不被代謝排泄，可跨膜轉運，暫無生物效應，不被代謝排泄，可延緩消除過程和延長化學毒物的毒作用。

17、延緩消除過程和延長化學毒物的毒作用。9/24/202144 化學毒物與血漿蛋白結合可降低血游離型化學毒物濃度，此可能增加胃腸道或腎小管與血液的濃度梯度，增加從胃腸道或腎小管向血液的擴散。 化學毒物與血漿蛋白結合是化學毒物與血漿蛋白結合是可逆的可逆的，與血漿，與血漿中游離型化學毒物形成動態(tài)平衡。游離型化學毒中游離型化學毒物形成動態(tài)平衡。游離型化學毒物轉運到靶部位產生毒作用，游離型化學毒物濃物轉運到靶部位產生毒作用，游離型化學毒物濃度與毒作用強度相關。度與毒作用強度相關。 9/24/202145 不同的化學毒物與血漿蛋白的結合是有競爭性的，結合力更強的化學毒物可取代已被結合的化學毒物，使之成為游離

18、態(tài)而顯示毒性。 例如：DDE（DDT的代謝產物）能競爭性置換已與清蛋白結合的膽紅素，使其在血中游離出現(xiàn)黃疸。 9/24/2021462、肝和腎作為貯存庫、肝和腎作為貯存庫 如肝細胞中有一種如肝細胞中有一種配體蛋白配體蛋白能和許多能和許多有機酸結合，而且還能與一些有機陰離子、有機酸結合，而且還能與一些有機陰離子、偶氮染料致癌物和皮質類固醇結合，使這偶氮染料致癌物和皮質類固醇結合，使這些物質進入肝臟。些物質進入肝臟。 這些組織細胞中含有一些這些組織細胞中含有一些特殊的結合蛋白特殊的結合蛋白9/24/202147 肝、腎還有一種可誘導蛋白即肝、腎還有一種可誘導蛋白即金屬硫蛋金屬硫蛋白白能與鎘、汞、鋅

19、及鉛結合。能與鎘、汞、鋅及鉛結合。 肝、腎既是一些外來外源化學物貯存的場所，肝、腎既是一些外來外源化學物貯存的場所，又是體內有毒物質轉化和排泄的重要器官。又是體內有毒物質轉化和排泄的重要器官。 如鉛單次染毒后僅如鉛單次染毒后僅30min，肝臟中鉛的濃度，肝臟中鉛的濃度就比血漿中濃度高出就比血漿中濃度高出50倍。倍。9/24/202148 3、脂肪組織作為貯存庫 但當脂肪迅速動用時，可使血中濃度突然增但當脂肪迅速動用時，可使血中濃度突然增高而引起中毒。高而引起中毒。 具有高脂溶性的有機毒物，易于分布具有高脂溶性的有機毒物，易于分布和蓄積在脂肪中，它們對脂肪組織無生物和蓄積在脂肪中，它們對脂肪組織

20、無生物活性，可降低靶器官中的毒物濃度，對機活性，可降低靶器官中的毒物濃度，對機體有一定的保護作用。體有一定的保護作用。9/24/202149 由于骨骼組織中某些成分與某些化學毒物有特殊親和力，因此這些物質在骨骼中的濃度很高。4、骨骼組織作為貯存庫、骨骼組織作為貯存庫9/24/202150 化學毒物在骨中的沉積和貯存是否有損害作用，取決于化學毒物的性質。 如鉛對骨并無毒性，但骨氟增加可引起氟骨癥，放射性銀可致骨肉瘤及其他腫瘤，故骨骼也是氟和銀的靶組織。9/24/202151屏障：具有可以阻止或延緩某些化學毒物質進入的特屏障：具有可以阻止或延緩某些化學毒物質進入的特殊形態(tài)學結構和生理學功能的生物膜

21、的器官或組織。殊形態(tài)學結構和生理學功能的生物膜的器官或組織。1 1、血、血- -腦屏障腦屏障2 2、血、血腦脊液屏障腦脊液屏障3 3、胎盤屏障、胎盤屏障（二）特殊的屏障（二）特殊的屏障9/24/2021521.血血-腦屏障、血腦屏障、血腦脊液屏障腦脊液屏障屏障作用較強，脂溶性高者易透過。屏障作用較強，脂溶性高者易透過。9/24/202153中樞神經系統(tǒng)的血管內皮細胞結合緊密，細胞間沒有中樞神經系統(tǒng)的血管內皮細胞結合緊密，細胞間沒有或僅有很小的孔隙?；騼H有很小的孔隙。腦毛細血管內皮細胞含有一種腦毛細血管內皮細胞含有一種ATPATP依賴的轉運體即多依賴的轉運體即多藥耐受蛋白（藥耐受蛋白（mdrmd

22、r蛋白），它可將某些化學物質轉運回蛋白），它可將某些化學物質轉運回血液。血液。中樞神經系統(tǒng)組織間液的蛋白質濃度較機體其他部位中樞神經系統(tǒng)組織間液的蛋白質濃度較機體其他部位要低。要低。中樞神經系統(tǒng)的毛細血管很大程度上被膠質細胞包圍。中樞神經系統(tǒng)的毛細血管很大程度上被膠質細胞包圍。解剖和生理原因解剖和生理原因9/24/2021542.2.胎盤屏障胎盤屏障 (placental barrier)(placental barrier)屏障作用較弱，多種毒物可因此損傷胎兒屏障作用較弱，多種毒物可因此損傷胎兒化學毒物通過胎盤屏障的主要方式：簡單擴散化學毒物通過胎盤屏障的主要方式：簡單擴散體內生物膜屏障（m

23、embrane barriers)membrane barriers)血腦屏障血腦屏障Blood-Brain Barrier胎盤屏障胎盤屏障 Placental barrier9/24/202156 是指外源化學物及其代謝產物由是指外源化學物及其代謝產物由不同途徑排出機體的過程。不同途徑排出機體的過程。四、排四、排 泄泄（excretion）9/24/2021571 1、經腎臟隨尿排出（是最重要的途、經腎臟隨尿排出（是最重要的途徑）。徑）。2 2、經糞便排出。、經糞便排出。3 3、經肺排泄。、經肺排泄。4 4、其他。隨各種分泌物，如汗液、其他。隨各種分泌物，如汗液、指甲、月經、唾液、淚水和乳汁

24、。指甲、月經、唾液、淚水和乳汁。9/24/202158腎臟是排泄外來外源化學物最重要的器官。 腎小球濾過（主要）腎小球濾過（主要）腎小管分泌腎小管分泌（一）經腎臟隨尿排泄（一）經腎臟隨尿排泄9/24/2021591.腎小球濾過腎小球濾過 分子量小于清蛋白（分子量小于清蛋白（60000）的物質，）的物質，未與血漿蛋白結合，都可以在腎小球濾未與血漿蛋白結合，都可以在腎小球濾過。過。 去路：隨尿液排出：水溶性高去路：隨尿液排出：水溶性高腎小管重收：脂腎小管重收：脂/水分配系數(shù)高水分配系數(shù)高弱酸弱堿性物質的命運取決于尿液弱酸弱堿性物質的命運取決于尿液PH 9/24/2021602.腎小管分泌腎小管分泌

25、主動轉運過程主動轉運過程-轉轉運體家族運體家族9/24/202161 經腎小球濾過的小分子血漿蛋白可被腎經腎小球濾過的小分子血漿蛋白可被腎小管重吸收，如果毒物與這些血漿蛋白結合，小管重吸收，如果毒物與這些血漿蛋白結合，就可造成近曲小管細胞的損傷。就可造成近曲小管細胞的損傷。 鎘鎘金屬硫蛋白金屬硫蛋白腎損傷腎損傷 三甲基戊烷三甲基戊烷2u-球蛋白球蛋白腎病和腎腫瘤腎病和腎腫瘤9/24/2021621.混入食物中的毒物混入食物中的毒物2.隨膽汁排出的毒物隨膽汁排出的毒物3.腸道排泄的毒物腸道排泄的毒物4.腸道菌群腸道菌群9/24/202163隨膽汁排出的毒物隨膽汁排出的毒物9/24/202164腸

26、肝循環(huán)腸肝循環(huán)（enterohepati circulationenterohepati circulation），）， 指部分化學毒物在生物轉化過程中形成指部分化學毒物在生物轉化過程中形成結合物，并以結合物的形式排出到膽汁，腸結合物，并以結合物的形式排出到膽汁，腸內存在某些菌群和葡萄糖苷酸酶，可將部分內存在某些菌群和葡萄糖苷酸酶，可將部分結合物水解，就使化學毒物物又重新被小腸結合物水解，就使化學毒物物又重新被小腸重吸收。重吸收。9/24/202165體溫下氣態(tài)物及揮發(fā)性液體，血液溶解度低者排泄更快，主要受肺血流量影響。 （三）經肺呼排泄（三）經肺呼排泄9/24/202166腦脊液、汗液、指甲

27、、月經、唾液、腦脊液、汗液、指甲、月經、唾液、淚水和乳汁淚水和乳汁經乳汁排泄具有特殊的毒理學意義。經乳汁排泄具有特殊的毒理學意義。其他排泄途徑其他排泄途徑9/24/2021671.毒物排泄的主要途徑是（）A.唾液B.母乳C.胃腸道D.腎臟E.汗液2.分子量小的親水性化學物通過生物膜的方式（）A.簡單擴散B.易化擴散C.濾過D.膜動運動E.主動轉運3.主動轉運的主要特點不包括（）A.逆濃度梯度B.有飽和性C.有競爭性抑制現(xiàn)象D.有選擇性E.無須載體參加4. 化學毒物經皮膚吸收主要通過（）A.主動轉運B.簡單擴散C.濾過D.載體擴散E.其他5外來化學物在血液中主要與下列哪種蛋白結合A銅藍蛋白B血紅

28、蛋白C白蛋白D球蛋白E脂蛋白6使外來化學物易于經生物膜簡單擴散的因素為A濃度梯度大，脂水分配系數(shù)高，非解離狀態(tài)B濃度梯度大，脂水分配系數(shù)低，解離狀態(tài)C濃度梯度小，脂水分配系數(shù)高，分子小D濃度梯度小，脂水分配系數(shù)高，分子大E濃度梯度大，脂水分配系數(shù)低，非解離狀態(tài)7氣態(tài)和蒸氣態(tài)化學物質經呼吸道吸收，最主要的影響因素是A肺泡的通氣量與血流量之比B化學物質的分子量C溶解度D血氣分配系數(shù)E化學物質的沸點8一般外源性化學物在胃腸道吸收通過生物膜的主要方式為A簡單擴散 B膜孔濾過C易化擴散 D主動轉運E胞飲和吞噬9 脂 溶 性 外 來 化 合 物 通 過 生 物 膜 的 主 要 方 式 是A簡單擴散B濾過C

29、易化擴散D主動轉運E胞飲和吞噬9/24/202172第二節(jié)第二節(jié) 化學毒物在體內的生物轉化化學毒物在體內的生物轉化9/24/202173一、生物轉化的意義生物轉化生物轉化（biotransformationbiotransformation） 是是指化學毒物在機體內經歷酶促反應或指化學毒物在機體內經歷酶促反應或非酶促反應而形成代謝產物的過程。非酶促反應而形成代謝產物的過程。 生物轉化是機體對外源化學物處置的重生物轉化是機體對外源化學物處置的重要的環(huán)節(jié)，是機體維持穩(wěn)態(tài)的主要機制。要的環(huán)節(jié)，是機體維持穩(wěn)態(tài)的主要機制。9/24/202174（一）（一）代謝解毒和代謝活化代謝解毒和代謝活化代謝解毒代謝

30、解毒（metabolic detoxication）:化學化學毒物經過生物轉化以后成為低毒或無毒的代毒物經過生物轉化以后成為低毒或無毒的代謝物的過程。謝物的過程。代謝活化代謝活化（metabolic activation）:外源化外源化學物經生物轉化后毒性非但沒有減弱，反而學物經生物轉化后毒性非但沒有減弱，反而明顯增強，甚至產生至畸、致癌和致突變作明顯增強，甚至產生至畸、致癌和致突變作用的現(xiàn)象。用的現(xiàn)象?；钚灾虚g產物類型1、親電子劑：指含有一個缺電子原子（帶部分或全部正電荷）的分子，可與親核物中的富電子原子共享電子而發(fā)生反應。 如醛、酮、苯醌、環(huán)氧化物、芳烴氧化物、亞砜類、亞硝基化合物、磷酸鹽

31、等。其中的一個氧原子可使其附著的原子失去一個電子而具有親電性。2、自由基（free radicals）：指由化合物共價鍵均裂產生的獨立游離存在的帶有不成對電子的分子、原子或離子。3、親核物：較少見；4、氧化還原反應物：少見。9/24/202177（二）化學毒物溶解度的變化（二）化學毒物溶解度的變化 由于被機體吸收的大多數(shù)化學毒物均由于被機體吸收的大多數(shù)化學毒物均具有較好的脂溶性。如果沒有生物轉化過具有較好的脂溶性。如果沒有生物轉化過程，它們的排泄將會極其緩慢，可能在體程，它們的排泄將會極其緩慢，可能在體內蓄積到引起中毒的水平，甚至造成機體內蓄積到引起中毒的水平，甚至造成機體死亡。死亡。9/24

32、/202178 相反應相反應 相反應相反應（結合反應）（結合反應） 生物轉化類型生物轉化類型水解反應水解反應還原反應還原反應氧化反應氧化反應葡萄糖醛酸化葡萄糖醛酸化硫酸化硫酸化乙酰化乙?；谆谆c谷胱甘肽結合與谷胱甘肽結合與氨基酸結合與氨基酸結合增加或暴露化學物的增加或暴露化學物的功能基團如功能基團如-OH、-COOH、-NH2、-SH等；使之易于進行等；使之易于進行II相反應，水溶性也有相反應，水溶性也有所增加所增加水溶性顯著增加，加速水溶性顯著增加，加速排泄。但乙?；图谆判埂５阴；图谆Ｊ顾苄越档突Ｊ顾苄越档?/24/202179底物廣泛性：一類/種酶可代謝多種化學物

33、可誘導性：化學毒物可誘導其合成及活性?；蚨鄳B(tài)性：即基因結構的不同，導致生物轉化速度的個體差異。立體選擇性：某些具有立體異構體的外源化學物的生物轉化速度不同。二、生物轉化酶二、生物轉化酶（一）生物轉化酶的基本特性（一）生物轉化酶的基本特性9/24/202180（二）生物轉化酶的命名（二）生物轉化酶的命名建立基于氨基酸一級序列的專一命名系統(tǒng)建立基于氨基酸一級序列的專一命名系統(tǒng)9/24/202181 毒物代謝過程主要在肝臟進行毒物代謝過程主要在肝臟進行，但肝外組織也有一定代謝能力，如腎臟、小腸、肺臟和皮膚等。 （三）生物轉化酶的分布（三）生物轉化酶的分布9/24/202182轉化能力轉化能力器官器

34、官細胞細胞強強肝臟肝臟實質細胞（肝細胞）實質細胞（肝細胞）肺臟肺臟ClaraClara細胞、細胞、型上皮細胞型上皮細胞中等中等腎臟腎臟進曲小管細胞進曲小管細胞小腸小腸粘膜內層細胞粘膜內層細胞皮膚皮膚上皮細胞上皮細胞弱弱睪丸睪丸輸精管與支持細胞輸精管與支持細胞表表3-1 3-1 生物轉化的主要器官和細胞生物轉化的主要器官和細胞9/24/202183 內質網（微粒體）內質網（微粒體） 細胞質細胞質 線粒體線粒體 細胞核細胞核 溶酶體溶酶體細胞中的生物轉化酶分布細胞中的生物轉化酶分布9/24/202184三、生物轉化反應類型三、生物轉化反應類型（一） I 相反應：氧化、還原、水解（二）II 相反應：

35、結合反應9/24/202185（一）（一）相反應相反應 1.氧化反應（氧化反應（oxidation） 為化學毒物代謝的第一步，為化學毒物代謝的第一步，反應部位以反應部位以微粒體內為主微粒體內為主，也可發(fā)生在微粒體外。，也可發(fā)生在微粒體外。微粒體微粒體（microsome）：是組織經細胞勻漿）：是組織經細胞勻漿和差速離心后，內質網形成的囊泡和碎片。和差速離心后，內質網形成的囊泡和碎片。9/24/202186（1 1）細胞色素）細胞色素P P450450酶系酶系（2 2）黃素單加氧酶）黃素單加氧酶（3 3）微粒體外的氧化反應）微粒體外的氧化反應氧化反應酶系氧化反應酶系9/24/202187（1）細

36、胞色素）細胞色素P450酶系酶系 因細胞色素因細胞色素P450P450含有的血紅素鐵在還原態(tài)含有的血紅素鐵在還原態(tài)時與時與COCO結合形成的復合體結合形成的復合體在光譜在光譜450nm450nm處有最處有最大的吸收峰而得名大的吸收峰而得名，又稱為混合功能氧化酶，又稱為混合功能氧化酶（MFOMFO）或單加氧酶（）或單加氧酶（monoxygenasemonoxygenase）。）。9/24/202188血紅素蛋白類血紅素蛋白類（細胞色素細胞色素 P P450450和細胞色素和細胞色素 b b5 5）黃素蛋白類黃素蛋白類（NADPHNADPH細胞色素細胞色素450450還原酶和還原酶和 NADH N

37、ADH細胞色素細胞色素b b5 5還原酶）還原酶）傳遞電子傳遞電子磷脂類磷脂類（磷脂酰膽堿）（磷脂酰膽堿）固定固定組成組成9/24/202189細胞色素細胞色素P450超家族命名原則超家族命名原則相同氨基酸序列低于相同氨基酸序列低于40%的，劃分為不的，劃分為不同的基因家族；同的基因家族；40%以上的，劃分為不同的亞族；以上的，劃分為不同的亞族；高于高于55%的則屬于同一亞族成員。的則屬于同一亞族成員。9/24/202190細胞色素細胞色素P450超家族命名方法超家族命名方法用斜體字用斜體字CYP代表除小鼠和果蠅（代表除小鼠和果蠅（Cyp）外所有物種的細胞色素外所有物種的細胞色素P450基因；

38、基因；其后的阿拉伯數(shù)字代表基因族；其后的阿拉伯數(shù)字代表基因族；再后的大寫英文字母代表基因亞族（小再后的大寫英文字母代表基因亞族（小鼠和果蠅用小寫英文字母表示）；鼠和果蠅用小寫英文字母表示）；字母后的阿拉伯數(shù)字代表基因亞族的一字母后的阿拉伯數(shù)字代表基因亞族的一個基因。個基因。9/24/202191CYP1A1細胞色素細胞色素P450的第的第1基因族基因族A亞族第亞族第1基因基因細胞色素細胞色素P450超家族命名方法超家族命名方法9/24/202192細胞色素細胞色素P450基因表達產物命名方法基因表達產物命名方法 基因表達產物（酶、基因表達產物（酶、mRNA、cDNA、蛋白）的命名與基因相同，只

39、是將全部蛋白）的命名與基因相同，只是將全部斜體字改為正體字，全部小寫改為大寫。斜體字改為正體字，全部小寫改為大寫。9/24/202193P450催化的基本反應催化的基本反應單加氧反應單加氧反應底物（底物（RH）+O2+NADPH+H+產物產物（ROH）+H2O+NADP+9/24/202194P450催化的反應機制催化的反應機制P450(Fe3)-RH復合物復合物(Fe2)-RH復合物復合物 (Fe2)-O2-RH復合物復合物(Fe2)-OOH-RH復合物復合物裂解裂解歧化歧化ROH（ 7 步循環(huán)反應，加單氧，形成羥化物）步循環(huán)反應，加單氧，形成羥化物）9/24/202195P450催化的主要

40、反應類型催化的主要反應類型脂肪族與芳香族羥化脂肪族與芳香族羥化環(huán)氧化環(huán)氧化雜原子（雜原子（S-、N-、I-）氧化和）氧化和N-羥化羥化雜原子（雜原子（S-、N-、O-）脫烷基）脫烷基氧化基團轉移氧化基團轉移酯裂解酯裂解脫氫脫氫9/24/202196（2）黃素單加氧酶）黃素單加氧酶（flavin-containing monooxygenase,FMO） 位于肝、腎、小腸、腦和肺組織的微粒體，以FADFAD為輔酶，催化反應是需要NADPHNADPH和O2O2 催化S S、N N、P P 雜原子的氧化，但不能在碳位上催化氧化反應。 有5 5種亞型，具有物種或組織特異性。所以，F(xiàn)MO催化的反應與P4

41、50有交叉和重疊，但作用機制不同。9/24/2021971）醇脫氫酶（ADH）2）醛脫氫酶(ALDH)3）二氫二醇脫氫酶4）鉬羥化酶5）單胺氧化酶(MAO)、二胺氧化酶(DAO)6）過氧化物酶依賴性的共氧化反應毒理學意義：這些酶均可催化某些致癌物的代謝活化。（3 3）微粒體外的氧化反應）微粒體外的氧化反應9/24/2021982.還原反應還原反應(reduction) 參與反應的酶為參與反應的酶為細胞色素細胞色素P450和黃素蛋白酶和黃素蛋白酶；此外，腸道菌群還原；此外，腸道菌群還原酶的活性較高。酶的活性較高。9/24/202199還原反應還原反應（1）硝基和偶氮還原：經腸道菌群及P-450催

42、化，使某些硝基芳香毒物毒性增加。（2）羰基還原：位于肝、腎、腦等的胞漿中，催化酮類還原為仲醇。（3）醌還原：單電子還原產生半醌自由基等，引發(fā)脂質過氧化。（4）脫鹵反應：有些可損害機體。9/24/2021100 3.水解反應（hydrolysis） 酯酶和酰胺酶酯酶和酰胺酶 肽酶肽酶 環(huán)氧化物水解酶環(huán)氧化物水解酶9/24/2021101 哺乳動物含有許多種水解酶，包括各種酯酶和酰胺酶，可水解含有羧酸酯（普魯卡因）、酰胺（普魯卡因酰胺）、硫酯（螺甾內酯）及磷酸酯（對氧磷）等功能基團的外源化學物。 酯類毒物被酯酶催化水解生成醇和酸； 酰胺被酰胺酶催化水解成酸和胺； 硫酯被分解為羧酸和硫醇。 （1）酯

43、酶和酰胺酶）酯酶和酰胺酶9/24/2021102 在血液和組織中有許多肽酶可水解肽類。在血液和組織中有許多肽酶可水解肽類。 （2）肽酶）肽酶（3）環(huán)氧化物水解酶）環(huán)氧化物水解酶 催化由環(huán)氧化物與水的反式加成物，催化由環(huán)氧化物與水的反式加成物，其產物是具有反式構型的鄰位二醇。其產物是具有反式構型的鄰位二醇。9/24/2021103 相反應中，指化學毒物原有的或經相反應后引入或暴露出來的羥基、氨基、羧基、巰基和環(huán)氧基等基團與內源性輔因子之間發(fā)生的生物合成反應 。結果：水溶性增加（甲基化和乙?；猓?，排泄增加，但也可引起代謝活化。結合反應主要在肝臟進行。（二）（二）相反應（結合反應）相反應（結合反

44、應）根據(jù)與外源化學物結合的結合劑不同，可將結合反應分為以下幾種類型：結合反應葡萄糖醛酸結合甲基結合氨基酸結合乙酰結合谷胱甘肽結合與硫酸結合9/24/2021105是相反應中最主要的一種，由UDP葡糖醛酸基轉移酶催化對毒物的代謝（解毒和活化）具有重要的作用。輔因子是尿苷二磷酸葡糖醛酸（UDPGA）凡是本身含有或經代謝生成-OH、-COOH、-NH2、-SH等功能基團都可發(fā)生該反應。1.葡糖醛酸結合葡糖醛酸結合9/24/2021106 硫酸結合反應的輔因子是 3磷酸腺苷5磷酸硫酸（PAPS）在磺基轉移酶作用下，生成硫酸酯。底物主要是含有-OH的毒物，含有-NH2、-SH基團都也發(fā)生該反應2.硫酸結

45、合硫酸結合9/24/2021107谷胱苷肽谷胱苷肽S S轉移酶轉移酶（GSTGST）催化還原性）催化還原性GSHGSH與含與含有親電子有親電子C C、N N、S S、O O的毒物反應，生成結合物。的毒物反應，生成結合物。 在親電子劑解毒和消除自由基中具有重要作用在親電子劑解毒和消除自由基中具有重要作用谷胱苷肽谷胱苷肽S S轉移酶主要在轉移酶主要在細胞的細胞質（細胞細胞的細胞質（細胞液）中液）中3.谷胱苷肽結合谷胱苷肽結合9/24/2021108 不是毒物結合的主要方式。 甲基化反應的輔因子S腺苷甲硫氨酸（SAM）供給甲基。 甲基轉移酶 甲基化反應可分為N、O、S甲基化。這種結合形成的產物雖然可

46、能比母體毒物水溶性降低，但一般都能使毒物解毒。 4.甲基化反應甲基化反應9/24/2021109 從乙酰輔酶A將乙?；D移到含伯胺、羥基或巰基的毒物。 催化反應的酶是N乙酰轉移酶，肝是N乙?；饔玫闹饕鞴佟Ｊ蔷哂蟹枷惆坊螂禄鶊F的化學毒物的代謝途徑。水溶性降低5.乙?；饔靡阴；饔?/24/2021110 是含有羧酸基團和芳香羥胺結構的化學毒物的代謝途徑。 需要ATP、乙酸輔酶A及氨基酸如甘氨酸、谷氨酸、?；撬岬膮⑴c。6.氨基酸結合氨基酸結合9/24/2021111結合物結合物底物類型底物類型結合基團的來源結合基團的來源酶定位酶定位葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸酚、醇、羧酸、胺、酚、醇、羧酸、胺、硫基

47、硫基尿苷二硫酸葡萄尿苷二硫酸葡萄糖醛酸糖醛酸微粒體微粒體硫酸硫酸酚、醇、芳香胺酚、醇、芳香胺3 3- -磷酸腺苷磷酸腺苷- -5 5- -磷酰硫酸磷酰硫酸胞液胞液乙?；阴；枷惆?、胺等芳香胺、胺等乙酰輔酶乙酰輔酶A A線粒體、胞液線粒體、胞液甲基甲基酚、胺酚、胺S-S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸胞液胞液甘氨酸甘氨酸酰基輔酶?；o酶A A甘氨酸甘氨酸線粒體、微粒體線粒體、微粒體谷胱甘肽谷胱甘肽環(huán)氧化物、鹵化物、環(huán)氧化物、鹵化物、硝基毒物等硝基毒物等谷胱甘肽谷胱甘肽胞液、微粒體胞液、微粒體表表3-43-4結合作用的主要類型及結合酶定位結合作用的主要類型及結合酶定位9/24/2021112四、影響外源化

48、學物生物轉化的某些因素四、影響外源化學物生物轉化的某些因素1.遺傳因素：物種、性別、年齡、生理、營養(yǎng)遺傳因素：物種、性別、年齡、生理、營養(yǎng)狀態(tài)狀態(tài)代謝酶的種類、分布、數(shù)量、活性差別。代謝酶的種類、分布、數(shù)量、活性差別。2.環(huán)境因素：干擾代謝酶的合成與催化過程環(huán)境因素：干擾代謝酶的合成與催化過程代謝酶的誘導和抑制。代謝酶的誘導和抑制。9/24/2021113（一）毒物代謝酶的遺傳多態(tài)性（一）毒物代謝酶的遺傳多態(tài)性遺傳多態(tài)性遺傳多態(tài)性（genetic polymorphism）：）：指在群體中出現(xiàn)了頻率大于指在群體中出現(xiàn)了頻率大于1%的多種等的多種等位基因形式。位基因形式。 很大程度上決定了個體對

49、毒物所致毒很大程度上決定了個體對毒物所致毒效應的易感性，目前已成為毒理學研究的效應的易感性，目前已成為毒理學研究的熱點。熱點。9/24/2021114代謝酶的基因多態(tài)性代謝酶的基因多態(tài)性CYP1A1（芳烴羥化酶）（芳烴羥化酶） 存在存在Msp1多態(tài)多態(tài)與第與第7外顯子多態(tài)，與肺癌、膀胱癌、乳腺外顯子多態(tài)，與肺癌、膀胱癌、乳腺癌、結腸癌癌、結腸癌谷胱甘肽谷胱甘肽S-轉移酶（轉移酶（GST）可分為）可分為T1、M1、P1多態(tài)，肺癌、膀胱癌、睪丸癌多態(tài)，肺癌、膀胱癌、睪丸癌N-乙酰轉移酶（乙酰轉移酶（NAT）的等位基因變異）的等位基因變異結腸癌、膀胱癌結腸癌、膀胱癌9/24/2021115 （二）毒

50、物代謝酶的誘導和阻遏（二）毒物代謝酶的誘導和阻遏1.1.酶的誘導（酶的誘導（enzyme inductionenzyme induction）一些外）一些外源化學物引起某些毒物代謝酶的合成增加源化學物引起某些毒物代謝酶的合成增加并伴活力增強的現(xiàn)象。并伴活力增強的現(xiàn)象。誘導劑誘導劑(inducer)(inducer)凡具有誘導效應的毒物凡具有誘導效應的毒物。9/24/20211161）雙功能：誘導）雙功能：誘導、相酶相酶2）單功能：只能通過）單功能：只能通過ARE誘導誘導相酶的合成相酶的合成9/24/2021117主要誘導劑主要誘導劑巴比妥類：苯巴比妥（巴比妥類：苯巴比妥（PBPB）為代表）為代

51、表多環(huán)芳烴類：多環(huán)芳烴類：3-3-甲基膽蒽（甲基膽蒽（3-MC3-MC）為代表）為代表醇醇/ /酮類酮類甾類甾類氯貝特（安妥明）類過氧化物酶體誘導劑氯貝特（安妥明）類過氧化物酶體誘導劑9/24/20211182.毒物代謝酶的阻遏毒物代謝酶的阻遏（enzyme repression）指對某些代謝酶誘導的同時可阻遏另指對某些代謝酶誘導的同時可阻遏另一些代謝酶的合成。一些代謝酶的合成。比較少見比較少見9/24/20211191 1、競爭性抑制、競爭性抑制 2 2非競爭性抑制非競爭性抑制（1 1）與酶的活性中心發(fā)生可逆或不可逆性結合）與酶的活性中心發(fā)生可逆或不可逆性結合（2 2）破壞酶）破壞酶 （3 3）減少酶的合成）減少酶的合成 （4 4）變構作用）變構作用 （5 5）缺乏輔因子）缺乏輔因子（三）毒物代謝酶的抑制和激活（三）毒物代謝酶的抑制和激活9/24/20211201競爭性抑制：競爭性抑制：兩種不同的毒物在同一個酶的