醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：第六章 細(xì)胞因子

1、 第六章 細(xì)胞因子 Cytokine (CK)細(xì)胞因子概念由免疫原、絲裂原或其他因子刺激細(xì)胞由免疫原、絲裂原或其他因子刺激細(xì)胞所產(chǎn)生的所產(chǎn)生的低分子量可溶性蛋白質(zhì)低分子量可溶性蛋白質(zhì)。具有。具有調(diào)節(jié)固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，調(diào)節(jié)固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，促進(jìn)造血，以及促進(jìn)細(xì)胞活化、增殖和促進(jìn)造血，以及促進(jìn)細(xì)胞活化、增殖和分化等功能。分化等功能。細(xì)胞因子的產(chǎn)生細(xì)胞因子的產(chǎn)生v 正常細(xì)胞正常細(xì)胞( (靜息少，活化后大量產(chǎn)生靜息少，活化后大量產(chǎn)生) ) 如活化的淋巴細(xì)胞、活化的單核/巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等。IL-1IL-1、IL-6IL-6、IL-12 IL-1

2、2 和和 IL-18IL-18、TNFTNF與與TNFTNF受體超家族受體超家族主要由主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子一、細(xì)胞因子的共同特性二、細(xì)胞因子的分類三、細(xì)胞因子的生物學(xué)活性四、細(xì)胞因子受體五、細(xì)胞因子與臨床細(xì)胞因子細(xì)胞因子一、細(xì)胞因子的共同特性1.1.多為小分子多肽多為小分子多肽2.2.在較低的濃度下即有生物學(xué)活性在較低的濃度下即有生物學(xué)活性3. CK3. CK通過(guò)通過(guò)CKCK受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)自分泌自分泌 autocrine內(nèi)分泌內(nèi)分泌 endocrine血液循環(huán)血液循環(huán)遠(yuǎn)距離作用遠(yuǎn)距離作用旁分泌旁分泌 paracrine作用于比作用于比鄰細(xì)胞鄰

3、細(xì)胞作用于分泌細(xì)作用于分泌細(xì)胞自身胞自身細(xì)胞因子分泌的方式細(xì)胞因子分泌的方式4. 4. 以旁分泌、自分泌或內(nèi)分泌形式發(fā)揮效應(yīng)以旁分泌、自分泌或內(nèi)分泌形式發(fā)揮效應(yīng)5.5.具有多效性、重疊性、拮抗性或協(xié)同性具有多效性、重疊性、拮抗性或協(xié)同性5.5.具有多效性、重疊性、拮抗性或協(xié)同性具有多效性、重疊性、拮抗性或協(xié)同性不同不同CK生物活性可相互影響，表現(xiàn)為促進(jìn)或拮抗效應(yīng)生物活性可相互影響，表現(xiàn)為促進(jìn)或拮抗效應(yīng)一、細(xì)胞因子的共同特性二、細(xì)胞因子的分類三、細(xì)胞因子的生物學(xué)活性四、細(xì)胞因子受體五、細(xì)胞因子與臨床細(xì)胞因子細(xì)胞因子1 1）根據(jù)產(chǎn)生細(xì)胞的種類分：）根據(jù)產(chǎn)生細(xì)胞的種類分：淋巴因子淋巴因子: IL-2

4、: IL-2、3 3、4 4、5 5、6 6、9 9、1010、1111、 1212、1313、 TNF-TNF- 、IFNIFN單核因子單核因子:IL-1 :IL-1 、8 8、TNF-TNF- 、 IFN-IFN- 二、細(xì)胞因子的分類2 2） 細(xì)胞因子的功能分類細(xì)胞因子的功能分類v白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素(interleukin, IL)(interleukin, IL)v干擾素干擾素(Interferon, IFN)(Interferon, IFN)v集落刺激因子集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF) (colony stimulating factor

5、, CSF) v腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF)(Tumor necrosis factor,TNF)v生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子(Growth factor, GF)(Growth factor, GF)v趨化因子趨化因子(chemokine CK)(chemokine CK)1、白細(xì)胞介素 介導(dǎo)白細(xì)胞或其他細(xì)胞間相互作用的細(xì)胞因子（IL-1IL-35）IL-2：紅色A、B、C、D（螺旋）IL-2R：黃、綠和藍(lán)（、）IL-2 及其受體的空間衍射結(jié)構(gòu)圖和填充圖IL-2v19761976年發(fā)現(xiàn)，稱為年發(fā)現(xiàn)，稱為T T細(xì)胞生長(zhǎng)因子，細(xì)胞生長(zhǎng)因子，后統(tǒng)一命名為后統(tǒng)

6、一命名為IL-2IL-2；v主要由主要由T T細(xì)胞產(chǎn)生；細(xì)胞產(chǎn)生；v人人IL-2IL-2定位于第定位于第4 4號(hào)染色體；號(hào)染色體；v對(duì)對(duì)T T、NKNK、B B、M M均有活化作用；均有活化作用；v臨床用于抗腫瘤（如臨床用于抗腫瘤（如LAKLAK細(xì)胞）；治細(xì)胞）；治療感染性疾?。ㄈ缫腋?、療感染性疾病（如乙肝、AIDSAIDS）；）；免疫佐劑等免疫佐劑等TIL(TIL(腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞) ) + +IL-2IL-2體外體外 LAKLAK淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞 IL-1 IL-1 發(fā)熱發(fā)熱, , 促進(jìn)促進(jìn)T T、B B細(xì)胞增殖分化細(xì)胞增殖分化 IL-3 IL-3 刺激骨髓多能干細(xì)胞的增殖分

7、化刺激骨髓多能干細(xì)胞的增殖分化 IL-7IL-7： 誘導(dǎo)胸腺細(xì)胞分化、前誘導(dǎo)胸腺細(xì)胞分化、前T T和前和前B B增殖增殖stem cell factor IL-4IL-4：促進(jìn)：促進(jìn)B B細(xì)胞增殖分化，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖分化，誘導(dǎo)B B細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞發(fā)生IgIg類類 別轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生別轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生IgEIgE或或IgGIgG類抗體類抗體 抑制抑制Th1Th1細(xì)胞細(xì)胞IL-5: IL-5: 促進(jìn)促進(jìn)B B細(xì)胞增殖分化，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖分化，誘導(dǎo)B B細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞發(fā)生IgIg類類 別轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生別轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生IgAIgA類抗體類抗體 刺激刺激T T細(xì)胞增殖分化細(xì)胞增殖分化IL-6IL-6：促進(jìn)：促進(jìn)T T、B B細(xì)胞增

8、殖分化細(xì)胞增殖分化IL-8IL-8： 趨化因子趨化因子 IL-10IL-10：抑制性細(xì)胞因子，抑制：抑制性細(xì)胞因子，抑制TH1TH1細(xì)胞細(xì)胞 合成分泌細(xì)胞因子合成分泌細(xì)胞因子IL-13: IL-13: 抑制單核巨噬細(xì)胞合成分泌炎性抑制單核巨噬細(xì)胞合成分泌炎性 細(xì)胞因子（細(xì)胞因子（IL-1IL-1、6 6、8 8和和TNF-TNF- ）2 2、干擾素、干擾素( (interferon,IFNinterferon,IFN) ) 干擾素是機(jī)體受病毒或其他干擾素誘生干擾素是機(jī)體受病毒或其他干擾素誘生劑刺激巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及體細(xì)胞產(chǎn)生的具劑刺激巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及體細(xì)胞產(chǎn)生的具有多種生物學(xué)活性的糖

9、蛋白。有多種生物學(xué)活性的糖蛋白。 1 1）特點(diǎn)：）特點(diǎn)： a) a) 廣譜抗病毒廣譜抗病毒； b)b) 誘導(dǎo)抑制誘導(dǎo)抑制病毒的蛋白而不是殺病毒；病毒的蛋白而不是殺病毒； c) c) 免疫調(diào)節(jié)；免疫調(diào)節(jié)； d) d) 抗腫瘤；抗腫瘤；2) 2) 根據(jù)來(lái)源和理化性質(zhì)：根據(jù)來(lái)源和理化性質(zhì)：IFN-IFN- IFN-IFN- IFN-IFN- 主要主要由由pDCpDC、淋巴細(xì)胞產(chǎn)生、淋巴細(xì)胞產(chǎn)生主要主要由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生主要主要由活化由活化T T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞產(chǎn)生I I型型IFNIFNIIII型型IFNIFN3）Actions of type I ( , ) interferons3) A

10、ctions of interferon- -1b3 3、腫瘤壞死因子、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNFtumor necrosis factor, TNF）體內(nèi)外均可直接殺傷腫瘤細(xì)胞而得名體內(nèi)外均可直接殺傷腫瘤細(xì)胞而得名 低血糖TNF 的生物學(xué)活性殺瘤、抑瘤作用：直接或激活NK、巨噬細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)作用促進(jìn)炎癥反應(yīng)，是重要的致炎因子抗病毒作用致熱作用4、集落刺激因子 刺激不同造血干細(xì)胞增殖、分化，使之在半固體培養(yǎng)基中形成集落的因子。5 5、生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)因子 可刺激細(xì)胞生長(zhǎng)的因子，包括可刺激細(xì)胞生長(zhǎng)的因子，包括:TGF-(transforming growth

11、factor)、EGF(epidermis growth factor)、VEGF(vascular endothelium growth factor)、FGF(fibroblast growth factor) 等。等。6 6、趨化性細(xì)胞因子、趨化性細(xì)胞因子一組具有趨化作用的細(xì)胞因子一組具有趨化作用的細(xì)胞因子, ,能吸引免疫細(xì)胞到免疫應(yīng)能吸引免疫細(xì)胞到免疫應(yīng)答局部答局部, ,參與免疫調(diào)節(jié)和免疫病理反應(yīng)。參與免疫調(diào)節(jié)和免疫病理反應(yīng)。 根據(jù)蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)進(jìn)行分類：根據(jù)蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)進(jìn)行分類：一、細(xì)胞因子的共同特性二、細(xì)胞因子的分類三、細(xì)胞因子的生物學(xué)活性四、細(xì)胞因子受體五、細(xì)胞因子與臨床細(xì)

12、胞因子細(xì)胞因子第三節(jié)第三節(jié) 細(xì)胞因子的生物學(xué)活性細(xì)胞因子的生物學(xué)活性v一）調(diào)節(jié)固有免疫應(yīng)答：一）調(diào)節(jié)固有免疫應(yīng)答： DC DC （IFN-IFN- 上調(diào)上調(diào)MHCMHC ） 巨噬細(xì)胞活化（巨噬細(xì)胞活化（IL-2IL-2等）等） 中性粒細(xì)胞（中性粒細(xì)胞（IL-1/8/TNF-IL-1/8/TNF-誘導(dǎo)）誘導(dǎo)） NK NK細(xì)胞（細(xì)胞（IL-15IL-15促分化）促分化）v二）調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答：二）調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答： B B細(xì)胞（細(xì)胞（IL-4/5/6/13IL-4/5/6/13） T T細(xì)胞（細(xì)胞（IL-2/7/18/12IL-2/7/18/12）v三）刺激造血：三）刺激造血：CSFCSF，S

13、CFSCFv四）促進(jìn)凋亡，直接殺傷靶細(xì)胞：四）促進(jìn)凋亡，直接殺傷靶細(xì)胞：TNFTNFv五）促進(jìn)傷口的修復(fù)：五）促進(jìn)傷口的修復(fù)：TGFTGF、VEGFVEGF細(xì)胞因子在早期抗病毒感染中發(fā)揮重要作用細(xì)胞因子在早期抗病毒感染中發(fā)揮重要作用一、細(xì)胞因子的共同特性二、細(xì)胞因子的分類三、細(xì)胞因子的生物學(xué)活性四、細(xì)胞因子受體五、細(xì)胞因子與臨床細(xì)胞因子細(xì)胞因子 * CK必須通過(guò)與特異受體結(jié)合而發(fā)揮作用；必須通過(guò)與特異受體結(jié)合而發(fā)揮作用； * CKR與與CK高親和力結(jié)合，故微量高親和力結(jié)合，故微量CK可產(chǎn)生顯效；可產(chǎn)生顯效；一、細(xì)胞因子受體的分類：一、細(xì)胞因子受體的分類： * CKRCKR可分為免疫球蛋白超家族

14、受體、可分為免疫球蛋白超家族受體、類細(xì)胞因子受體、類細(xì)胞因子受體、類細(xì)類細(xì)胞因子受體胞因子受體、腫瘤壞死因子受體超家族、趨化因子受體腫瘤壞死因子受體超家族、趨化因子受體第四節(jié)第四節(jié) 細(xì)胞因子受體細(xì)胞因子受體（cytokine receptor, CKRcytokine receptor, CKR）多種多種類類CK受體共用亞單位受體共用亞單位公有鏈公有鏈Structure of the IL-2 and IL-4 receptors Commen and private chain二、可溶性細(xì)胞因子受體二、可溶性細(xì)胞因子受體 * 某些某些CKR自膜脫落自膜脫落 可溶性可溶性CKR 拮抗拮抗CK作用作用一、細(xì)胞因子的共同特性二、細(xì)胞因子的分類三、細(xì)胞因子的生物學(xué)活性四、細(xì)胞因子受體五、細(xì)胞因子與臨床細(xì)胞因子細(xì)胞因子第五節(jié)第五節(jié) 細(xì)胞因子與臨床細(xì)胞因子與臨床細(xì)胞因子與疾病的發(fā)生細(xì)胞因子與疾病的發(fā)生* 疾病的起因（疾病的起因（“細(xì)胞因子風(fēng)暴細(xì)胞因子風(fēng)暴”）* 疾病的輔助診斷（類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）疾病的輔助診斷（類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）*治療與判斷疾病的預(yù)后（感染性疾病）治療與判斷疾病的預(yù)后（感染性疾?。? 監(jiān)測(cè)機(jī)體免疫功能狀態(tài)、治療效果和病情監(jiān)測(cè)機(jī)體免疫功能狀態(tài)、治療效果和病情細(xì)胞因子及其相關(guān)生物制品細(xì)胞因子及其相關(guān)生物制品