第2章 藥物的毒物代謝動(dòng)力學(xué)

1、第一節(jié) 藥物體內(nèi)過程與毒性 第二章 藥物的毒物代謝動(dòng)力學(xué)毒物吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化與排泄的相互關(guān)系毒物吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化與排泄的相互關(guān)系FreeBound組織器官組織器官體循環(huán)體循環(huán)吸收吸收生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化排泄排泄游離型游離型結(jié)合型結(jié)合型代謝物代謝物（一）經(jīng)消化道吸收：（一）經(jīng)消化道吸收：是藥物吸收最重要的部位之一，是藥物吸收最重要的部位之一，主要在小腸內(nèi)進(jìn)行。主要在小腸內(nèi)進(jìn)行。影響消化道對(duì)藥物吸收速度的因素：影響消化道對(duì)藥物吸收速度的因素：1. 藥物的理化性質(zhì)藥物的理化性質(zhì)2. 胃腸道存留食物的多少胃腸道存留食物的多少3. 胃腸道局部的胃腸道局部的pH4. 藥物在胃腸道各部位的停留時(shí)間藥物在

2、胃腸道各部位的停留時(shí)間5. 胃腸道的吸收面積和吸收能力胃腸道的吸收面積和吸收能力6. 胃腸道的分泌能力胃腸道的分泌能力7. 腸道的微生物菌叢腸道的微生物菌叢一、吸收（一、吸收（absorption ） 胃胃腸腸道道血血液液（二）（二） 經(jīng)呼吸道吸收經(jīng)呼吸道吸收 氣體、揮發(fā)性溶劑或顆?？山?jīng)由肺部吸收，如吸入給氣體、揮發(fā)性溶劑或顆?？山?jīng)由肺部吸收，如吸入給藥、噴霧給藥，因此藥物可通過肺泡壁吸收產(chǎn)生毒性作用。藥、噴霧給藥，因此藥物可通過肺泡壁吸收產(chǎn)生毒性作用。鼻鼻咽咽支支氣氣管管肺泡肺泡藥藥物物藥物通過皮膚吸收的機(jī)制藥物通過皮膚吸收的機(jī)制1. 單純擴(kuò)散單純擴(kuò)散2. 毛發(fā)區(qū)的毛囊吸收毛發(fā)區(qū)的毛囊吸收3

3、. 汗腺管吸收汗腺管吸收4. 經(jīng)破損皮膚部位吸收經(jīng)破損皮膚部位吸收影響藥物通過皮膚吸收的因素影響藥物通過皮膚吸收的因素1. 藥物的性質(zhì)和濃度藥物的性質(zhì)和濃度2. 皮膚的酸堿度、水分含量、面積皮膚的酸堿度、水分含量、面積和厚度。和厚度。3. 皮膚的解剖和生理特性皮膚的解剖和生理特性（三）（三） 經(jīng)皮膚吸收經(jīng)皮膚吸收不同部位皮膚的吸收能力不同部位皮膚的吸收能力1. 黏膜黏膜2. 陰囊陰囊3. 眼皮眼皮4. 臉臉5. 前胸及后背前胸及后背6. 上臂及大腿上臂及大腿7. 前臂及小腿前臂及小腿8. 手背及腳背手背及腳背9. 手掌及腳掌手掌及腳掌10. 指指(趾趾)甲甲（四）（四） 注射吸收注射吸收 靜脈

4、注射可使藥物迅速而準(zhǔn)確地進(jìn)入體循環(huán)，沒靜脈注射可使藥物迅速而準(zhǔn)確地進(jìn)入體循環(huán)，沒有吸收過程。有吸收過程。肌內(nèi)注射及皮下注射的吸收速度取決于局部循環(huán)。肌內(nèi)注射及皮下注射的吸收速度取決于局部循環(huán)。動(dòng)脈注射可將藥物輸送至該動(dòng)脈分布部位發(fā)揮局動(dòng)脈注射可將藥物輸送至該動(dòng)脈分布部位發(fā)揮局部療效以減少全身反應(yīng)。部療效以減少全身反應(yīng)。藥物從血液向組織、細(xì)胞間液或細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)藥物從血液向組織、細(xì)胞間液或細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運(yùn)的過程稱為分布。運(yùn)的過程稱為分布。 二、分布（二、分布（distribution）（一）分布容積（一）分布容積 (distribution volume)體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃

5、度之比，度之比，Vd非體內(nèi)生理空間非體內(nèi)生理空間，因此也叫表觀分布容積，因此也叫表觀分布容積 (Apparent volume of distribution) )/()(LmgCmgAVdA：體內(nèi)藥物總量：體內(nèi)藥物總量 C：平衡時(shí)血藥濃度：平衡時(shí)血藥濃度1. 藥物與血漿蛋白結(jié)合（藥物與血漿蛋白結(jié)合（Protein binding）影響轉(zhuǎn)運(yùn)、無藥理活性影響轉(zhuǎn)運(yùn)、無藥理活性 可逆性可逆性不同藥物與血漿蛋白結(jié)合率不同不同藥物與血漿蛋白結(jié)合率不同（二）藥物（毒物）在組織中的儲(chǔ)存（二）藥物（毒物）在組織中的儲(chǔ)存2. 藥物在肝臟和腎臟的儲(chǔ)存藥物在肝臟和腎臟的儲(chǔ)存肝臟細(xì)胞內(nèi)的蛋白肝臟細(xì)胞內(nèi)的蛋白谷胱甘肽谷

6、胱甘肽S-S-轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶藥物、毒物藥物、毒物有機(jī)酸有機(jī)酸肝臟、腎臟中的肝臟、腎臟中的金屬硫蛋白金屬硫蛋白金屬金屬離子離子3. 藥物在脂肪組織中的儲(chǔ)存藥物在脂肪組織中的儲(chǔ)存 高脂溶性的有機(jī)化合物，如硫噴妥。高脂溶性的有機(jī)化合物，如硫噴妥。4. 藥物在骨骼組織的儲(chǔ)存藥物在骨骼組織的儲(chǔ)存含有氟、鉛等金屬的化合物含有氟、鉛等金屬的化合物（三）（三） 體內(nèi)生物膜屏障（體內(nèi)生物膜屏障（membrane barriers)血腦屏障血腦屏障 Blood Brain Barrier胎盤屏障胎盤屏障 Placental barriers 藥物在機(jī)體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變過程藥物在機(jī)體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變過程，是藥

7、物在體內(nèi)消除的重要途徑。，是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑。三、生物轉(zhuǎn)化（三、生物轉(zhuǎn)化（Biotransformation） 1. 藥物代謝的部位藥物代謝的部位 肝臟：肝臟： 肝外部位：肝外部位：腸、腎、腦腸、腎、腦 等等2.2.藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的兩個(gè)步驟：藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的兩個(gè)步驟： I I相反應(yīng)相反應(yīng) IIII相反應(yīng)相反應(yīng) 藥物藥物 代謝物代謝物 結(jié)合物結(jié)合物 （氧化、水解、還原等）（氧化、水解、還原等） （結(jié)合）（結(jié)合）藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其結(jié)局如下：藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其結(jié)局如下： （1 1）毒性降低和極性增加）毒性降低和極性增加 （2 2）產(chǎn)生毒性代謝物）產(chǎn)生毒性代謝物專一性酶專一性酶 如如ChE

8、非專一性酶（細(xì)胞色素非專一性酶（細(xì)胞色素 P450藥物代謝酶系，藥物代謝酶系，CYP450）生物轉(zhuǎn)化主要在肝臟進(jìn)行，因促進(jìn)體內(nèi)藥物生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化主要在肝臟進(jìn)行，因促進(jìn)體內(nèi)藥物生物轉(zhuǎn)化的酶主要是肝臟微粒體氧化酶系統(tǒng)（又稱的酶主要是肝臟微粒體氧化酶系統(tǒng)（又稱肝藥酶肝藥酶）也）也稱為細(xì)胞色素稱為細(xì)胞色素P-450氧化酶。其氧化酶。其特點(diǎn)是特點(diǎn)是:專一性低，個(gè)專一性低，個(gè)體差異大和活性可受藥物影響體差異大和活性可受藥物影響3. 生物轉(zhuǎn)化酶的特點(diǎn)及種類：生物轉(zhuǎn)化酶的特點(diǎn)及種類：CYP2D6家族家族亞家族亞家族酶酶細(xì)胞色素細(xì)胞色素 P450藥物代謝酶系，藥物代謝酶系，CYP450是是相反應(yīng)中促進(jìn)藥物生物

9、轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，相反應(yīng)中促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，有許多種同工酶。有許多種同工酶。Fe3+-O DP-450HOH P-450P-450P-450P-450P-450Fe2+-O2- HFe2+-O2 DDDDFe2+ Fe3+ Fe3+ DHHHHO2 e e 2H+ H2O(1)(2)(3)(4) D（結(jié)合結(jié)合）（活化活化）（加氧加氧）（藥物氧化藥物氧化）細(xì)胞色素細(xì)胞色素 P450催化物質(zhì)循環(huán)催化物質(zhì)循環(huán)藥物藥物RH在細(xì)胞色素在細(xì)胞色素 P450藥物代謝酶藥物代謝酶系的作用下，進(jìn)行如下反應(yīng)系的作用下，進(jìn)行如下反應(yīng)RH +O2 ROH +H2ONADPH + H+ NADP+ 四、排泄

10、（四、排泄（excretion）藥物以原形或代謝產(chǎn)物形式通過排泄或分泌器藥物以原形或代謝產(chǎn)物形式通過排泄或分泌器官排出體外的過程官排出體外的過程排泄途徑排泄途徑尿液尿液糞便糞便肺臟肺臟汗腺汗腺乳汁乳汁201.經(jīng)尿液排泄經(jīng)尿液排泄 絕大部分藥物經(jīng)腎臟排出體外絕大部分藥物經(jīng)腎臟排出體外 只有非與血漿蛋白結(jié)合的藥物只有非與血漿蛋白結(jié)合的藥物可被可被腎小球?yàn)V過腎小球?yàn)V過腎小管分泌：腎小管分泌：主動(dòng)分泌，同類藥物之間有競(jìng)爭(zhēng)主動(dòng)分泌，同類藥物之間有競(jìng)爭(zhēng)性，如丙磺舒和青霉素性，如丙磺舒和青霉素腎小管的重吸收：腎小管的重吸收：脂溶性藥物在排泄過程中可被腎脂溶性藥物在排泄過程中可被腎小管再吸收（與藥物本身的小管

11、再吸收（與藥物本身的pKa、血和尿的、血和尿的pH有關(guān)）有關(guān)）弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解離少，重吸收多，排泄泄快，而在酸性尿液中解離少，重吸收多，排泄慢。弱堿性藥物則相反。慢。弱堿性藥物則相反。意義：改變尿液意義：改變尿液pH值可以改變藥物的排泄速度，值可以改變藥物的排泄速度，用于藥物中毒的解毒或增強(qiáng)療效。如巴比妥類中用于藥物中毒的解毒或增強(qiáng)療效。如巴比妥類中毒時(shí)用碳酸氫鈉解救毒時(shí)用碳酸氫鈉解救尿液尿液pH值對(duì)藥物排泄的影響值對(duì)藥物排泄的影響腸肝循環(huán)（腸肝循環(huán)（enterohepatic circulation)L

12、iverDrug指自膽汁排進(jìn)十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中經(jīng)水指自膽汁排進(jìn)十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中經(jīng)水解后被再吸收的過程。解后被再吸收的過程。2. 經(jīng)胃腸道及膽汁排泄經(jīng)胃腸道及膽汁排泄233. 經(jīng)肺排泄經(jīng)肺排泄 揮發(fā)性高的有機(jī)溶劑如乙醇等揮發(fā)性高的有機(jī)溶劑如乙醇等4. 經(jīng)唾液、汗腺排泄經(jīng)唾液、汗腺排泄 鉛、砷等重金屬和某些生物堿等鉛、砷等重金屬和某些生物堿等5. 經(jīng)乳汁、頭發(fā)排泄經(jīng)乳汁、頭發(fā)排泄 許多金屬、毒品、有機(jī)氯農(nóng)藥等可從乳許多金屬、毒品、有機(jī)氯農(nóng)藥等可從乳汁排泄而影響嬰兒。某些重金屬可排泄到頭汁排泄而影響嬰兒。某些重金屬可排泄到頭發(fā)中。發(fā)中。第二節(jié)第二節(jié) 毒物代謝動(dòng)力學(xué)毒物代謝動(dòng)力學(xué) 在

13、毒理學(xué)研究中根據(jù)產(chǎn)生毒性作用的劑量，定性和定在毒理學(xué)研究中根據(jù)產(chǎn)生毒性作用的劑量，定性和定量地研究實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)藥物的吸收、分布、代謝和排泄隨量地研究實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)藥物的吸收、分布、代謝和排泄隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。 毒代動(dòng)力學(xué)研究所用的劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于藥效劑量和臨床毒代動(dòng)力學(xué)研究所用的劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于藥效劑量和臨床擬用劑量，并且為多次重復(fù)用藥，其給藥情況和毒理學(xué)研擬用劑量，并且為多次重復(fù)用藥，其給藥情況和毒理學(xué)研究的實(shí)際情況相同或相似，所獲結(jié)果對(duì)動(dòng)物毒理學(xué)試驗(yàn)研究的實(shí)際情況相同或相似，所獲結(jié)果對(duì)動(dòng)物毒理學(xué)試驗(yàn)研究方案的設(shè)計(jì)、結(jié)果的評(píng)價(jià)以及將動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果外推到人究方案的設(shè)計(jì)、結(jié)果的評(píng)價(jià)以

14、及將動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果外推到人的安全性評(píng)價(jià)等方面都有很大的幫助。的安全性評(píng)價(jià)等方面都有很大的幫助。(1) 探討給藥劑量、藥物體液濃度和毒性反應(yīng)之間的關(guān)系，闡明探討給藥劑量、藥物體液濃度和毒性反應(yīng)之間的關(guān)系，闡明 引起試驗(yàn)動(dòng)物全身中毒的引起試驗(yàn)動(dòng)物全身中毒的量效關(guān)系量效關(guān)系和和時(shí)效關(guān)系時(shí)效關(guān)系；(2) 了解藥物毒性研究中出現(xiàn)中毒癥狀與結(jié)果之間的關(guān)系，為預(yù)了解藥物毒性研究中出現(xiàn)中毒癥狀與結(jié)果之間的關(guān)系，為預(yù) 測(cè)藥物毒性靶器官，并解釋中毒機(jī)制；測(cè)藥物毒性靶器官，并解釋中毒機(jī)制；(3) 明確重復(fù)用藥對(duì)動(dòng)力學(xué)特征的影響明確重復(fù)用藥對(duì)動(dòng)力學(xué)特征的影響;(4) 明確是原形藥物還是某種特定代謝產(chǎn)物引起的毒性反應(yīng)；明

15、確是原形藥物還是某種特定代謝產(chǎn)物引起的毒性反應(yīng)；(5) 探索毒性反應(yīng)種屬間差異的關(guān)系，明確動(dòng)物毒性劑量和臨床探索毒性反應(yīng)種屬間差異的關(guān)系，明確動(dòng)物毒性劑量和臨床 劑量之間的關(guān)系，為臨床安全用藥提供依據(jù)。劑量之間的關(guān)系，為臨床安全用藥提供依據(jù)。一、藥物毒代動(dòng)力學(xué)的研究目的一、藥物毒代動(dòng)力學(xué)的研究目的二、毒代動(dòng)力學(xué)模型二、毒代動(dòng)力學(xué)模型 (Kinetic model)動(dòng)力學(xué)模型動(dòng)力學(xué)模型經(jīng)典毒代動(dòng)力學(xué)模型經(jīng)典毒代動(dòng)力學(xué)模型Classical Ttoxicokinetics生理毒代動(dòng)力學(xué)模型生理毒代動(dòng)力學(xué)模型Physiological toxicokinetics房室模型：根據(jù)系統(tǒng)內(nèi)部藥物的體內(nèi)過程

16、和分房室模型：根據(jù)系統(tǒng)內(nèi)部藥物的體內(nèi)過程和分布速率差異，將機(jī)體分為若干房室。布速率差異，將機(jī)體分為若干房室。 動(dòng)力學(xué)的房室概念是抽象的數(shù)學(xué)概念，其劃分動(dòng)力學(xué)的房室概念是抽象的數(shù)學(xué)概念，其劃分取決于毒物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)及取決于毒物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)及/或轉(zhuǎn)化速率。或轉(zhuǎn)化速率。 一房室模型一房室模型 (one compartment model) 二房室模型二房室模型 (two compartment model) （一）經(jīng)典動(dòng)力學(xué)模型（一）經(jīng)典動(dòng)力學(xué)模型 Classical toxicokinetics一房室模型：一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即給藥后血液中濃度

17、和全身各組織器官部位濃度迅即達(dá)給藥后血液中濃度和全身各組織器官部位濃度迅即達(dá)到平衡。到平衡。 二房室模型：二房室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達(dá)平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運(yùn)有一速的濃度迅速達(dá)平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運(yùn)有一速率過程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則率過程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為周邊室。歸并成為周邊室。 三房室模型：三房室模型：轉(zhuǎn)運(yùn)到周邊室的速率過程有較明顯快轉(zhuǎn)運(yùn)到周邊室的速率過程有較明顯快慢之分。慢之分。 29一房室模型（一房室模型（First-order compartment model）藥物藥

18、物吸收吸收消除消除kt0teCC 一室模型計(jì)算公式：一室模型計(jì)算公式：30二房室模型二房室模型二室模型二室模型藥物藥物中央室中央室周邊室周邊室吸收吸收消除消除31 二室模型計(jì)算公式：二室模型計(jì)算公式：C=Ae t+Be- t C: t 時(shí)血漿藥物濃度時(shí)血漿藥物濃度 : 分布速率常數(shù)分布速率常數(shù) : 消除速率常數(shù)消除速率常數(shù) B 相外延至縱軸的截距相外延至縱軸的截距 A 實(shí)測(cè)濃度和實(shí)測(cè)濃度和 相各相應(yīng)相各相應(yīng) t 時(shí)濃度之差形成的直線時(shí)濃度之差形成的直線在縱軸上的截距在縱軸上的截距 e: 自然對(duì)數(shù)之底自然對(duì)數(shù)之底2.718斜率斜率= - /2.303 斜率斜率=- /2.303 A+B 毒物代謝

19、動(dòng)力學(xué)參數(shù)（1）速率常數(shù)：零級(jí)動(dòng)力學(xué)、一級(jí)動(dòng)力 學(xué)和非線性動(dòng)力學(xué)（2）表觀分布容積（Vd）（3）半衰期(t1/2)（4）藥時(shí)曲線下面積(AUC)（5）峰濃度和達(dá)峰時(shí)間（6）血漿清除率(CL)hrshrs Plasma Plasma concentrationconcentration 峰濃度（峰濃度（Cmax） 一次給藥后的最高濃度一次給藥后的最高濃度 此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡 達(dá)峰時(shí)間（達(dá)峰時(shí)間（TmaxTmax） AUCAUC 曲線下面積曲線下面積 單位：單位：ng h/mL 反映藥物體內(nèi)總量反映藥物體內(nèi)總量Area under curve (二二)生理毒代動(dòng)力學(xué)模型生理毒

20、代動(dòng)力學(xué)模型 生理毒代動(dòng)力學(xué)房室模型與經(jīng)典毒代動(dòng)力學(xué)房生理毒代動(dòng)力學(xué)房室模型與經(jīng)典毒代動(dòng)力學(xué)房室模型的基本差別，在于描述藥物轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)出房室的室模型的基本差別，在于描述藥物轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)出房室的速率常數(shù)不同，可用以表示組織中藥物的濃度。經(jīng)速率常數(shù)不同，可用以表示組織中藥物的濃度。經(jīng)典毒代動(dòng)力學(xué)由數(shù)據(jù)定義速率常數(shù)，因此這些模型典毒代動(dòng)力學(xué)由數(shù)據(jù)定義速率常數(shù)，因此這些模型通?；跀?shù)據(jù)進(jìn)行論述；而生理毒代動(dòng)力學(xué)則能體通?；跀?shù)據(jù)進(jìn)行論述；而生理毒代動(dòng)力學(xué)則能體現(xiàn)已知的或假設(shè)的生理過程，因此這些模型通?；F(xiàn)已知的或假設(shè)的生理過程，因此這些模型通?；谏韺W(xué)進(jìn)行論述。于生理學(xué)進(jìn)行論述。生理毒代動(dòng)力學(xué)的優(yōu)點(diǎn)：生理毒代

21、動(dòng)力學(xué)的優(yōu)點(diǎn)：1. 這些模型能提供藥物分布于任何組織器官的時(shí)程。這些模型能提供藥物分布于任何組織器官的時(shí)程。2. 能預(yù)測(cè)改變生理參數(shù)對(duì)藥物組織濃度的影響。能預(yù)測(cè)改變生理參數(shù)對(duì)藥物組織濃度的影響。3. 通過體表面積換算，相同模型能反映藥物通過不通過體表面積換算，相同模型能反映藥物通過不 同物種的毒代動(dòng)力學(xué)。同物種的毒代動(dòng)力學(xué)。4. 能使復(fù)雜的治療方案容易調(diào)節(jié)。能使復(fù)雜的治療方案容易調(diào)節(jié)。生理毒代動(dòng)力學(xué)的缺點(diǎn)：生理毒代動(dòng)力學(xué)的缺點(diǎn)：1. 需要較多的信息需要較多的信息2. 許多數(shù)學(xué)方程較難掌握許多數(shù)學(xué)方程較難掌握3. 許多參數(shù)在不同物種、品系或病理情況下很難定義。許多參數(shù)在不同物種、品系或病理情況下

22、很難定義。 根據(jù)毒代動(dòng)力學(xué)研究的需要和受試物的作根據(jù)毒代動(dòng)力學(xué)研究的需要和受試物的作用特點(diǎn)、研究目的、樣本的種類和數(shù)量等多種用特點(diǎn)、研究目的、樣本的種類和數(shù)量等多種實(shí)驗(yàn)需要選擇合適的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。實(shí)驗(yàn)需要選擇合適的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。三、毒代動(dòng)力學(xué)研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)三、毒代動(dòng)力學(xué)研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)1. 動(dòng)物選擇動(dòng)物選擇 2. 確定劑量水平以達(dá)到合適的中毒量確定劑量水平以達(dá)到合適的中毒量 毒性研究中劑量水平的設(shè)置主要由受試種屬的毒毒性研究中劑量水平的設(shè)置主要由受試種屬的毒性和藥理學(xué)效應(yīng)所決定。以下列舉的毒代動(dòng)力學(xué)原理有性和藥理學(xué)效應(yīng)所決定。以下列舉的毒代動(dòng)力學(xué)原理有助于劑量水平的設(shè)置。助于劑量水平的設(shè)置。 (1)低劑量：

23、即無毒性反應(yīng)的劑量。任何毒性研究的動(dòng)物最小低劑量：即無毒性反應(yīng)的劑量。任何毒性研究的動(dòng)物最小中毒量在理論上應(yīng)等同于，或剛剛超過推薦病人中毒量在理論上應(yīng)等同于，或剛剛超過推薦病人(或已知的或已知的)的最的最高用量。高用量。 (2)中等劑量：根據(jù)毒性研究的目的，中等中毒劑量應(yīng)該能正中等劑量：根據(jù)毒性研究的目的，中等中毒劑量應(yīng)該能正常反映較低常反映較低(或較高或較高)中毒劑量的適當(dāng)倍數(shù)中毒劑量的適當(dāng)倍數(shù)(或分?jǐn)?shù)或分?jǐn)?shù))，以體現(xiàn)劑量，以體現(xiàn)劑量-毒性效應(yīng)關(guān)系。毒性效應(yīng)關(guān)系。 (3)高劑量：在毒性研究中，高劑量水平通常由毒理學(xué)的需要高劑量：在毒性研究中，高劑量水平通常由毒理學(xué)的需要而定。一般要有少數(shù)動(dòng)物

24、中毒死亡，或體重明顯減輕。而定。一般要有少數(shù)動(dòng)物中毒死亡，或體重明顯減輕。 以改變給藥途徑以改變給藥途徑(例如吸入、體表或非腸道釋放例如吸入、體表或非腸道釋放)來進(jìn)行毒來進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，應(yīng)基于受試藥物擬推薦給藥途徑的動(dòng)力學(xué)性代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，應(yīng)基于受試藥物擬推薦給藥途徑的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。對(duì)某一藥品采用新的臨床給藥途徑時(shí)，例如一種初期作為質(zhì)。對(duì)某一藥品采用新的臨床給藥途徑時(shí)，例如一種初期作為口服劑型開發(fā)的產(chǎn)品隨后又作為靜脈給藥產(chǎn)品進(jìn)行開發(fā)的情況口服劑型開發(fā)的產(chǎn)品隨后又作為靜脈給藥產(chǎn)品進(jìn)行開發(fā)的情況下，必須確定改變臨床給藥途徑是否會(huì)顯著降低安全范圍。該下，必須確定改變臨床給藥途徑是否會(huì)顯著降低安全

25、范圍。該過程包括在人體比較現(xiàn)行的和推薦的給藥途徑下，進(jìn)入體內(nèi)原過程包括在人體比較現(xiàn)行的和推薦的給藥途徑下，進(jìn)入體內(nèi)原形藥物和形藥物和(或或)其相關(guān)代謝產(chǎn)物量其相關(guān)代謝產(chǎn)物量 (AUC和和Cm)。如果新給藥途。如果新給藥途徑引起人徑引起人AUC和和(或或)Cm的增加，或有生物轉(zhuǎn)化通路的變化，的增加，或有生物轉(zhuǎn)化通路的變化，則應(yīng)通過動(dòng)物毒理學(xué)和動(dòng)力學(xué)研究以保證安全性。如果推薦的則應(yīng)通過動(dòng)物毒理學(xué)和動(dòng)力學(xué)研究以保證安全性。如果推薦的新途徑與現(xiàn)有途徑相比，進(jìn)人體內(nèi)的藥物無顯著改變，則其它新途徑與現(xiàn)有途徑相比，進(jìn)人體內(nèi)的藥物無顯著改變，則其它的非臨床毒性研究可著重于局部毒性試驗(yàn)。的非臨床毒性研究可著重于

26、局部毒性試驗(yàn)。3. 給藥途徑給藥途徑 樣本的種類可以是血樣、尿樣和唾液等。在毒代動(dòng)力學(xué)研樣本的種類可以是血樣、尿樣和唾液等。在毒代動(dòng)力學(xué)研究中，采集體液的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)達(dá)到所需的頻度，但不可太頻繁以究中，采集體液的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)達(dá)到所需的頻度，但不可太頻繁以免干擾正常的研究，并引起動(dòng)物過度的生理應(yīng)激反應(yīng)。每項(xiàng)研免干擾正常的研究，并引起動(dòng)物過度的生理應(yīng)激反應(yīng)。每項(xiàng)研究的測(cè)試時(shí)間點(diǎn)應(yīng)滿足藥物中毒評(píng)估的要求。時(shí)間點(diǎn)的確定應(yīng)究的測(cè)試時(shí)間點(diǎn)應(yīng)滿足藥物中毒評(píng)估的要求。時(shí)間點(diǎn)的確定應(yīng)以早期毒性研究的動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，也可根據(jù)預(yù)試驗(yàn)或劑量以早期毒性研究的動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，也可根據(jù)預(yù)試驗(yàn)或劑量-毒性效應(yīng)研究，以及在相同動(dòng)物

27、模型或可以合理外推的其它毒性效應(yīng)研究，以及在相同動(dòng)物模型或可以合理外推的其它動(dòng)物模型另行研究。動(dòng)物模型另行研究。4. 樣本種類和采樣時(shí)間點(diǎn)選擇樣本種類和采樣時(shí)間點(diǎn)選擇 將毒代動(dòng)力學(xué)結(jié)合毒性試驗(yàn)，早期建立的分析方將毒代動(dòng)力學(xué)結(jié)合毒性試驗(yàn)，早期建立的分析方法應(yīng)根據(jù)生物轉(zhuǎn)化情況和種屬差異來選擇分析藥物和法應(yīng)根據(jù)生物轉(zhuǎn)化情況和種屬差異來選擇分析藥物和檢測(cè)基質(zhì)檢測(cè)基質(zhì)(生物體液或組織生物體液或組織)。研究方法對(duì)被測(cè)藥物應(yīng)。研究方法對(duì)被測(cè)藥物應(yīng)是特異的，有足夠的準(zhǔn)確度和精密度，定量限應(yīng)滿足是特異的，有足夠的準(zhǔn)確度和精密度，定量限應(yīng)滿足為獲得毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)所預(yù)期測(cè)定的濃度范圍。為獲得毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)所預(yù)期測(cè)定

28、的濃度范圍。5. 分析方法分析方法 6. 代謝產(chǎn)物的測(cè)定代謝產(chǎn)物的測(cè)定 藥物毒代動(dòng)力學(xué)的主要目的是了解受試藥物在產(chǎn)生毒理作藥物毒代動(dòng)力學(xué)的主要目的是了解受試藥物在產(chǎn)生毒理作用種屬中達(dá)到的全身中毒量。但在下列情況下，血漿或其它體用種屬中達(dá)到的全身中毒量。但在下列情況下，血漿或其它體液中代謝產(chǎn)物濃度的測(cè)定在毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中更為重要：液中代謝產(chǎn)物濃度的測(cè)定在毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中更為重要： (1)當(dāng)受試藥物為前體藥物而其代謝產(chǎn)物已知是活性藥物時(shí)；當(dāng)受試藥物為前體藥物而其代謝產(chǎn)物已知是活性藥物時(shí)； (2)當(dāng)藥物可被轉(zhuǎn)化為一種或多種具有藥理或毒理活性代謝產(chǎn)當(dāng)藥物可被轉(zhuǎn)化為一種或多種具有藥理或毒理活性代謝產(chǎn) 物

29、，且這些產(chǎn)物可導(dǎo)致明顯的組織器官反應(yīng)時(shí)；物，且這些產(chǎn)物可導(dǎo)致明顯的組織器官反應(yīng)時(shí)； (3)受試藥物在體內(nèi)可被廣泛生物轉(zhuǎn)化時(shí)；受試藥物在體內(nèi)可被廣泛生物轉(zhuǎn)化時(shí)； 7. 數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià) 所獲數(shù)據(jù)應(yīng)能對(duì)中毒量進(jìn)行有代表性的評(píng)價(jià)。所獲數(shù)據(jù)應(yīng)能對(duì)中毒量進(jìn)行有代表性的評(píng)價(jià)。但由于動(dòng)力學(xué)參數(shù)存在個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間的差異，毒但由于動(dòng)力學(xué)參數(shù)存在個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間的差異，毒代動(dòng)力學(xué)資料的動(dòng)物樣本較小，因此通常不需要高代動(dòng)力學(xué)資料的動(dòng)物樣本較小，因此通常不需要高精度的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。應(yīng)該注意平均值或中位數(shù)的計(jì)精度的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。應(yīng)該注意平均值或中位數(shù)的計(jì)算以及變異性的測(cè)定，在某些情況下，個(gè)體動(dòng)物的算以及變異性的測(cè)

30、定，在某些情況下，個(gè)體動(dòng)物的數(shù)據(jù)可能比統(tǒng)計(jì)分析的成組資料更為重要。數(shù)據(jù)可能比統(tǒng)計(jì)分析的成組資料更為重要。 8. 報(bào)告報(bào)告 指對(duì)得到的毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)、毒性效應(yīng)結(jié)果的指對(duì)得到的毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)、毒性效應(yīng)結(jié)果的評(píng)價(jià)、以及應(yīng)用毒代動(dòng)力學(xué)資料對(duì)毒理學(xué)結(jié)果進(jìn)評(píng)價(jià)、以及應(yīng)用毒代動(dòng)力學(xué)資料對(duì)毒理學(xué)結(jié)果進(jìn)行解釋的綜合報(bào)告。應(yīng)提供動(dòng)力學(xué)研究分析方法行解釋的綜合報(bào)告。應(yīng)提供動(dòng)力學(xué)研究分析方法的概述，及其選擇測(cè)定基質(zhì)和藥物的依據(jù)。動(dòng)力的概述，及其選擇測(cè)定基質(zhì)和藥物的依據(jù)。動(dòng)力學(xué)資料在申報(bào)資料中的位置，取決于是特異地對(duì)學(xué)資料在申報(bào)資料中的位置，取決于是特異地對(duì)某一毒性研究，還是能支持所有的毒性試驗(yàn)。某一毒性研究，還是能支

31、持所有的毒性試驗(yàn)。四四 、毒代動(dòng)力學(xué)研究的特殊問題、毒代動(dòng)力學(xué)研究的特殊問題1. 單劑量毒性研究單劑量毒性研究 通常在藥品開發(fā)的早期進(jìn)行，這些研究一般早于生物分析通常在藥品開發(fā)的早期進(jìn)行，這些研究一般早于生物分析方法建立之前，因此無法進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)。如果需要對(duì)其方法建立之前，因此無法進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)。如果需要對(duì)其進(jìn)行研究，可在研究中采集血漿樣本，儲(chǔ)存以備后期分析，但進(jìn)行研究，可在研究中采集血漿樣本，儲(chǔ)存以備后期分析，但要求待分析物在樣本基質(zhì)中穩(wěn)定性數(shù)據(jù)合乎要求。為解決在單要求待分析物在樣本基質(zhì)中穩(wěn)定性數(shù)據(jù)合乎要求。為解決在單劑量毒性研究中出現(xiàn)的問題，在此項(xiàng)研究完成后可另進(jìn)行毒代劑量毒性研

32、究中出現(xiàn)的問題，在此項(xiàng)研究完成后可另進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究。動(dòng)力學(xué)研究。 單劑量動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果有助于劑量方案的選擇，并有助于單劑量動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果有助于劑量方案的選擇，并有助于預(yù)測(cè)給藥期間藥物毒性效應(yīng)的速率和持續(xù)時(shí)間，這可為后期研預(yù)測(cè)給藥期間藥物毒性效應(yīng)的速率和持續(xù)時(shí)間，這可為后期研究選擇合適的劑量水平。究選擇合適的劑量水平。 2. 重復(fù)劑量毒性研究重復(fù)劑量毒性研究 方案設(shè)計(jì)和種屬選擇要盡可能與藥效學(xué)和藥代方案設(shè)計(jì)和種屬選擇要盡可能與藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)原則相符合。毒代動(dòng)力學(xué)可納入毒性研究設(shè)動(dòng)力學(xué)原則相符合。毒代動(dòng)力學(xué)可納入毒性研究設(shè)計(jì)中，包括最初重復(fù)劑量研究過程中，對(duì)合適的劑計(jì)中，包括最初重復(fù)劑量研

33、究過程中，對(duì)合適的劑量水平中毒過程進(jìn)行監(jiān)測(cè)。后期研究采用的步驟將量水平中毒過程進(jìn)行監(jiān)測(cè)。后期研究采用的步驟將依據(jù)前期研究的結(jié)果和試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案中出現(xiàn)的變化。依據(jù)前期研究的結(jié)果和試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案中出現(xiàn)的變化。早期毒性研究結(jié)果出現(xiàn)問題時(shí)，對(duì)特定藥物的監(jiān)測(cè)早期毒性研究結(jié)果出現(xiàn)問題時(shí)，對(duì)特定藥物的監(jiān)測(cè)或特征描述可以擴(kuò)大、縮小或修改。或特征描述可以擴(kuò)大、縮小或修改。 3. 遺傳毒性研究遺傳毒性研究 當(dāng)體內(nèi)遺傳毒性研究出現(xiàn)陰性結(jié)果時(shí)，毒當(dāng)體內(nèi)遺傳毒性研究出現(xiàn)陰性結(jié)果時(shí)，毒代動(dòng)力學(xué)可以較好地描述所用種屬的全身中代動(dòng)力學(xué)可以較好地描述所用種屬的全身中毒情況或?qū)μ囟ńM織的毒性效應(yīng)。毒情況或?qū)μ囟ńM織的毒性效應(yīng)。 4.

34、 致癌研究致癌研究(1)預(yù)試驗(yàn)確定劑量范圍預(yù)試驗(yàn)確定劑量范圍:為獲得有助于主體研究設(shè)計(jì)為獲得有助于主體研究設(shè)計(jì)的毒代動(dòng)力學(xué)資料，應(yīng)特別對(duì)早期毒性研究未包括的種屬的毒代動(dòng)力學(xué)資料，應(yīng)特別對(duì)早期毒性研究未包括的種屬和品系，以及首次使用的給藥途徑和方法進(jìn)行整體觀察。和品系，以及首次使用的給藥途徑和方法進(jìn)行整體觀察。毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)有助于臨床給藥資料缺乏時(shí)選擇劑量水平，毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)有助于臨床給藥資料缺乏時(shí)選擇劑量水平，并有助于理解非線性動(dòng)力學(xué)所導(dǎo)致研究過程的復(fù)雜性。并有助于理解非線性動(dòng)力學(xué)所導(dǎo)致研究過程的復(fù)雜性。(2)主體研究主體研究:處理方案和種屬的選擇，應(yīng)盡可能根據(jù)已處理方案和種屬的選擇，應(yīng)盡可能

35、根據(jù)已在大鼠和小鼠進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)和毒代動(dòng)力學(xué)資料。通過在大鼠和小鼠進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)和毒代動(dòng)力學(xué)資料。通過監(jiān)測(cè)確保在主體研究中，中毒量與獨(dú)立的或特定劑量范圍監(jiān)測(cè)確保在主體研究中，中毒量與獨(dú)立的或特定劑量范圍研究中得到的動(dòng)力學(xué)過程一致。這種監(jiān)測(cè)僅適用于少數(shù)研研究中得到的動(dòng)力學(xué)過程一致。這種監(jiān)測(cè)僅適用于少數(shù)研究，但究，但6個(gè)月后沒有必要再繼續(xù)進(jìn)行。個(gè)月后沒有必要再繼續(xù)進(jìn)行。 5. 生殖毒性研究生殖毒性研究 生殖毒性研究時(shí)，中毒劑量的極限通常由母體毒性所決定。生殖毒性研究時(shí)，中毒劑量的極限通常由母體毒性所決定。毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)并非對(duì)所有藥物生殖毒性試驗(yàn)都是需要的，但毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)并非對(duì)所有藥物生殖毒性

36、試驗(yàn)都是需要的，但在某些情況下，毒代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)是有價(jià)值的，尤其是對(duì)母體毒在某些情況下，毒代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)是有價(jià)值的，尤其是對(duì)母體毒性低的藥物。在缺乏藥理或毒理資料而難以斷定全身中毒量是性低的藥物。在缺乏藥理或毒理資料而難以斷定全身中毒量是否足夠時(shí)，毒代動(dòng)力學(xué)原理有助于確定在生殖過程不同階段給否足夠時(shí)，毒代動(dòng)力學(xué)原理有助于確定在生殖過程不同階段給藥以達(dá)到的中毒量。雌性動(dòng)物的下述試驗(yàn)組可用于收集毒代動(dòng)藥以達(dá)到的中毒量。雌性動(dòng)物的下述試驗(yàn)組可用于收集毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。力學(xué)數(shù)據(jù)。(1)生育能力研究：生育能力研究： 可應(yīng)用重復(fù)給藥毒性研究的一般原則。這些研可應(yīng)用重復(fù)給藥毒性研究的一般原則。這些研究是否需要監(jiān)測(cè)

37、將取決于采用的劑量方案和從受試究是否需要監(jiān)測(cè)將取決于采用的劑量方案和從受試種屬上獲得有價(jià)值的早期資料。種屬上獲得有價(jià)值的早期資料。(2)孕期和哺乳期動(dòng)物研究：孕期和哺乳期動(dòng)物研究： 給藥方案應(yīng)根據(jù)母體毒理學(xué)資料，以及藥代動(dòng)給藥方案應(yīng)根據(jù)母體毒理學(xué)資料，以及藥代動(dòng)力學(xué)和毒代動(dòng)力學(xué)的原理來選擇。應(yīng)考慮懷孕動(dòng)物力學(xué)和毒代動(dòng)力學(xué)的原理來選擇。應(yīng)考慮懷孕動(dòng)物和非懷孕動(dòng)物動(dòng)力學(xué)差異存在的可能性。和非懷孕動(dòng)物動(dòng)力學(xué)差異存在的可能性。 毒代動(dòng)力學(xué)的研究關(guān)系到確定孕期或哺乳毒代動(dòng)力學(xué)的研究關(guān)系到確定孕期或哺乳期母體、胚胎、胎兒或新生兒的中毒量。評(píng)價(jià)期母體、胚胎、胎兒或新生兒的中毒量。評(píng)價(jià)藥物在乳汁中分泌可確定其在新生兒的中毒作藥物在乳汁中分泌可確定其在新生兒的中毒作用。為研究藥物在胚胎用。為研究藥物在胚胎/胎兒的轉(zhuǎn)運(yùn)以及隨乳汁胎兒的轉(zhuǎn)運(yùn)以及隨乳汁分泌，必要時(shí)可附加孕期或哺乳期毒代動(dòng)力學(xué)分泌，必要時(shí)可附加孕期或哺乳期毒代動(dòng)力學(xué)研究。研究。 五、反復(fù)給藥的組織分布研究五、反復(fù)給藥的組織分布研究 組織分布研究是非臨床動(dòng)力學(xué)研究的重要組成部分。對(duì)于組織分布研究是非臨床動(dòng)力學(xué)研究的重要組成部分。對(duì)于大多數(shù)藥物，應(yīng)用靈敏度高專一性強(qiáng)的方法進(jìn)行單劑量組織分大多數(shù)藥物，應(yīng)用