膽紅素的生成代謝（課堂PPT）

1、1膽紅素的生成與代謝宣武醫(yī)院急診科 王春源2第一節(jié) 概念膽紅素（英文：Bilirubin）是膽色素的一種，它是人膽汁中的主要色素，呈橙黃色。它是體內(nèi)血紅素的主要代謝產(chǎn)物，對(duì)身體而言是廢棄物，有毒性，可對(duì)大腦和神經(jīng)系統(tǒng)引起不可逆的損害，膽紅素是臨床上判定黃疸的重要依據(jù)，也是肝功能的重要指標(biāo)。3結(jié)構(gòu)膽紅素是由兩個(gè)次甲基橋和一個(gè)亞甲基橋連接的鏈狀四吡咯化合物，屬于二烯膽素類，含有四個(gè)吡咯環(huán)。雖然膽紅素含有2個(gè)羥基或酮基、4個(gè)亞氨基和2個(gè)羧基這些親水基團(tuán)，但膽紅素的親水基團(tuán)在分子內(nèi)部形成六個(gè)分子內(nèi)氫鍵，將極性基團(tuán)隱藏于分子內(nèi)部，無(wú)法與水分子形成氫鍵而溶于水中。因此膽紅素是非極性的脂溶性物質(zhì)，難溶于水，

2、但對(duì)血漿白蛋白具有很高的親和力。膽紅素在離開(kāi)巨噬細(xì)胞之后，在血液中主要是與白蛋白結(jié)合而運(yùn)輸。C33H36N4O6相對(duì)分子量584. 66214 gmol1（Da）4一、膽紅素的生成一、膽紅素的生成 膽色素膽色素( (bile pigmentbile pigment) )是體內(nèi)鐵卟啉化合物是體內(nèi)鐵卟啉化合物（血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素等）的主（血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素等）的主要分解代謝產(chǎn)物，包括要分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素膽紅素、膽綠素、膽、膽綠素、膽素原和膽素等。素原和膽素等。5（一）膽紅素的來(lái)源（一）膽紅素的來(lái)源 膽紅素膽紅素( (bilirubinbilirubin) )來(lái)源來(lái)源 約約

3、70-70-8080來(lái)自衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解。來(lái)自衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解。衰老紅 細(xì)胞網(wǎng)狀內(nèi)皮 細(xì)胞血紅蛋白識(shí)別 吞噬珠蛋白氨基酸 分解或再利用血紅素膽綠素膽紅素 血紅素加單氧酶CO+Fe+NADPH+H+膽綠素還原酶胞液微粒體6（二）膽紅素的生成過(guò)程（二）膽紅素的生成過(guò)程 部位部位肝、脾、骨髓單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞微粒體與胞液中肝、脾、骨髓單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞微粒體與胞液中 過(guò)程過(guò)程衰老的衰老的RBCRBC網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)HbHb血紅素血紅素膽綠素膽綠素膽紅素膽紅素7NNNNHOOCFe2+HOOC2O2NADPH+H+NADP+CO+H2OFe3+HNHNPNPHNOONA

4、DPH+H+NADP+HNHNPPHNOOHH血紅素膽綠素膽紅素血紅素加氧酶膽綠素還原酶HN膽紅素的生成過(guò)程膽紅素的生成過(guò)程8（三）膽紅素在血液中的運(yùn)輸（三）膽紅素在血液中的運(yùn)輸 意義意義膽紅素在生理膽紅素在生理pHpH情況下顯親脂疏水的性質(zhì)情況下顯親脂疏水的性質(zhì), ,可自由透過(guò)細(xì)胞可自由透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入血液膜進(jìn)入血液, ,再與血漿白蛋白結(jié)合成復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)到肝。再與血漿白蛋白結(jié)合成復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)到肝。加強(qiáng)了血漿對(duì)膽紅素的運(yùn)輸加強(qiáng)了血漿對(duì)膽紅素的運(yùn)輸限制了膽紅素通過(guò)細(xì)胞膜而對(duì)組織造成毒害限制了膽紅素通過(guò)細(xì)胞膜而對(duì)組織造成毒害 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合劑競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合劑如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等 運(yùn)輸

5、形式運(yùn)輸形式膽紅素白蛋白復(fù)合體膽紅素白蛋白復(fù)合體9二、肝臟對(duì)膽紅素的處理二、肝臟對(duì)膽紅素的處理（三）（三）肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的酯化肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的酯化（四）（四）肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的排泄肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的排泄（一）（一）肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝?。ǘǘ└渭?xì)胞對(duì)膽紅素的運(yùn)輸肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的運(yùn)輸10（一）肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝?。ㄒ唬└渭?xì)胞對(duì)膽紅素的攝取膽紅素可以自由雙向通透肝血竇、肝細(xì)胞膜表面進(jìn)入肝細(xì)胞膽紅素可以自由雙向通透肝血竇、肝細(xì)胞膜表面進(jìn)入肝細(xì)胞肝細(xì)胞對(duì)膽紅素有極強(qiáng)的親和力肝細(xì)胞對(duì)膽紅素有極強(qiáng)的親和力肝細(xì)胞膜表面有結(jié)合膽紅素的特異受體肝細(xì)胞膜表面有結(jié)合膽紅素的特異受體11（二）肝細(xì)

6、胞對(duì)膽紅素的運(yùn)輸（二）肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的運(yùn)輸內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在胞漿與配體蛋白結(jié)合在胞漿與配體蛋白結(jié)合 胞漿兩種載體蛋白胞漿兩種載體蛋白: : 肝細(xì)胞內(nèi)陰離子結(jié)合蛋白（肝細(xì)胞內(nèi)陰離子結(jié)合蛋白（Y Y蛋白、蛋白、Z Z蛋白）與膽紅素形蛋白）與膽紅素形成復(fù)合物，并進(jìn)入滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。成復(fù)合物，并進(jìn)入滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。 膽紅素膽紅素- -配體蛋白復(fù)合體不僅可以增加其水溶性，膽紅素被細(xì)胞內(nèi)蛋白固定，配體蛋白復(fù)合體不僅可以增加其水溶性，膽紅素被細(xì)胞內(nèi)蛋白固定，還可防止膽紅素再反流入血液。還可防止膽紅素再反流入血液。12（三）肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的酯化（三）肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的酯化 部位：部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì) 反應(yīng)：反應(yīng)：結(jié)合

7、反應(yīng)（主要為結(jié)合物為結(jié)合反應(yīng)（主要為結(jié)合物為UDPUDP葡萄糖醛酸，葡萄糖醛酸，UDPGAUDPGA） 酶：酶：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（BGTBGT） 產(chǎn)物：產(chǎn)物：主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素膽紅素膽紅素UDPGAUDPGA葡萄糖醛酸膽紅素（肝膽紅素葡萄糖醛酸膽紅素（肝膽紅素/ /結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素/ /酯化膽紅素酯化膽紅素/ /直接膽紅素）直接膽紅素）GAGA轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶UDPUDP膽紅素膽紅素 - - GAGA13 葡糖醛酸膽紅素的生成葡

8、糖醛酸膽紅素的生成膽紅素葡糖醛酸一酯膽紅素葡糖醛酸一酯 + + UDP -UDP -葡糖醛酸葡糖醛酸UDP-UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶基轉(zhuǎn)移酶膽紅素葡糖醛酸二酯膽紅素葡糖醛酸二酯 + + UDPUDP 膽紅素膽紅素 + + UDP -UDP -葡糖醛酸葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸一酯膽紅素葡糖醛酸一酯 + + UDPUDPUDP-UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶基轉(zhuǎn)移酶14( (四四) )膽紅素的排泄膽紅素的排泄肝細(xì)胞漿內(nèi)的結(jié)合膽紅素在高爾基復(fù)合體、溶酶體等作用之下，與膽汁酸鹽一起經(jīng)膽汁分泌器被排入毛細(xì)膽管，隨膽汁排出肝臟。毛細(xì)膽管中結(jié)合膽紅素濃度較低，因而該排泄過(guò)程是逆濃度梯度的較復(fù)雜的耗能

9、過(guò)程，容易發(fā)生障礙，是肝臟處理膽紅素的薄弱環(huán)節(jié)。若發(fā)生障礙，結(jié)合膽紅素就會(huì)返流入血，使血漿中的結(jié)合膽紅素水平升高，造成肝細(xì)胞淤滯性黃疸。15161718膽汁的排出途徑：膽汁的排出途徑：膽小管膽小管赫令氏管赫令氏管小葉間膽管小葉間膽管肝管肝管膽小管膽小管(bile canaliculibile canaliculi):膽小管膽小管是位于相鄰肝細(xì)胞之間由質(zhì)膜局部凹陷形成的微細(xì)管道.以盲端起于中央靜脈周圍的肝板內(nèi),互相吻合成網(wǎng),其腔內(nèi)有微絨毛.肝細(xì)胞分泌的膽汁直接進(jìn)入膽小管。當(dāng)肝臟發(fā)生病變肝細(xì)胞壞死時(shí)，可引起膽小管的正常結(jié)構(gòu)受到破壞，膽汁外溢，經(jīng)竇周隙、肝血竇入血流而出現(xiàn)鞏膜、皮膚黃染。19肝血竇壁

10、內(nèi)皮細(xì)胞與肝細(xì)胞之間有狹窄間隙，約0.4um寬，稱狄氏間隙（又稱竇周隙）。肝血竇內(nèi)的血漿成分經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞的窗孔進(jìn)入竇間隙，肝細(xì)胞血竇面的微絨毛伸入竇周隙，浸入血漿中。竇周隙是肝細(xì)胞與血漿進(jìn)行物質(zhì)交換的場(chǎng)所,肝細(xì)胞間通道與竇周隙相通，故小葉間的竇周隙是相互通連的細(xì)微間隙。肝細(xì)胞以廣大面積(72)與竇周隙的血漿進(jìn)行物質(zhì)交換。2021第二節(jié)、膽紅素代謝紊亂（黃疸）第二節(jié)、膽紅素代謝紊亂（黃疸） 黃疸是由于血清膽紅素濃度增高而引起的皮膚、鞏膜、粘膜、大部分組黃疸是由于血清膽紅素濃度增高而引起的皮膚、鞏膜、粘膜、大部分組織和內(nèi)臟器官及某些體液的黃染。織和內(nèi)臟器官及某些體液的黃染。 正常血清膽紅素濃度：正常

11、血清膽紅素濃度：1.0-16.0 1.0-16.0 umol/Lumol/L 高膽紅素血癥：高膽紅素血癥：19 19 umol/Lumol/L 隱性黃疸：隱性黃疸： 17.1 17.1 umol/L - umol/L - 34.4 34.4 umol/Lumol/L 明顯黃疸：明顯黃疸： 34.4 34.4 umol/Lumol/L種類種類( (按血清膽紅素的來(lái)源按血清膽紅素的來(lái)源) )溶血性黃疸溶血性黃疸 ( (hemolytic jaundicehemolytic jaundice) )肝細(xì)胞性黃疸肝細(xì)胞性黃疸( (hepatocellular jaundicehepatocellular

12、 jaundice) )阻塞性黃疸阻塞性黃疸( (obstructive jaundiceobstructive jaundice) )22一、溶血性黃疸一、溶血性黃疸原因：免疫性原因：免疫性（異型輸血）（異型輸血）、生物性、生物性（原蟲(chóng)感染）（原蟲(chóng)感染）、理化性、理化性（燒傷、蛇（燒傷、蛇毒）毒）、遺傳性因素、遺傳性因素（地中海貧血）（地中海貧血）機(jī)制：大量紅細(xì)胞破壞機(jī)制：大量紅細(xì)胞破壞生成增多肝臟最大處理能力生成增多肝臟最大處理能力特點(diǎn)：血清非酯型膽紅素特點(diǎn)：血清非酯型膽紅素 糞、尿膽素原糞、尿膽素原 尿膽紅素（尿膽紅素（- -） 核黃疸核黃疸 是由于紅細(xì)胞在單核是由于紅細(xì)胞在單核- -吞

13、噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞過(guò)多，超過(guò)肝細(xì)胞的攝取轉(zhuǎn)吞噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞過(guò)多，超過(guò)肝細(xì)胞的攝取轉(zhuǎn)化和排泄能力，造成血清游離膽紅素濃度過(guò)高所致?；团判鼓芰?，造成血清游離膽紅素濃度過(guò)高所致。23二、肝細(xì)胞性黃疸二、肝細(xì)胞性黃疸由于肝細(xì)胞破壞，其攝取、轉(zhuǎn)化和排泄膽紅素能力降低所致。由于肝細(xì)胞破壞，其攝取、轉(zhuǎn)化和排泄膽紅素能力降低所致。原因：感染性肝疾??；乙醇、四氯化碳等損傷肝細(xì)胞；肝硬化、肝癌。原因：感染性肝疾?。灰掖?、四氯化碳等損傷肝細(xì)胞；肝硬化、肝癌。機(jī)制：血清酯型膽紅素機(jī)制：血清酯型膽紅素：肝細(xì)胞分泌排泄膽紅素障礙；毛細(xì)膽管破裂、：肝細(xì)胞分泌排泄膽紅素障礙；毛細(xì)膽管破裂、阻塞、通透性增高，酯型膽紅素隨膽汁反流

14、入血。阻塞、通透性增高，酯型膽紅素隨膽汁反流入血。 血清非酯型膽紅素血清非酯型膽紅素：肝：肝細(xì)胞受損后攝取、運(yùn)輸細(xì)胞受損后攝取、運(yùn)輸 、酯化功能降低；酯型膽紅素排泄障礙，反饋性抑制、酯化功能降低；酯型膽紅素排泄障礙，反饋性抑制BGTBGT活性和肝細(xì)對(duì)膽紅素的攝取；肝細(xì)胞受損時(shí)，溶酶體將酯型膽紅素分解為非活性和肝細(xì)對(duì)膽紅素的攝取；肝細(xì)胞受損時(shí)，溶酶體將酯型膽紅素分解為非酯型膽紅素。酯型膽紅素。特點(diǎn)特點(diǎn): : 血清酯型膽紅素血清酯型膽紅素；非酯型膽紅素；非酯型膽紅素；糞膽素原；糞膽素原 尿膽素原尿膽素原；尿膽紅素（；尿膽紅素（+ +）24三、阻塞性黃疸三、阻塞性黃疸原因：膽道系統(tǒng)的完全或不完全堵塞

15、原因：膽道系統(tǒng)的完全或不完全堵塞機(jī)制：膽道內(nèi)壓增高致：機(jī)制：膽道內(nèi)壓增高致： 毛細(xì)膽管和細(xì)膽管破裂，膽毛細(xì)膽管和細(xì)膽管破裂，膽紅素反流入血；肝細(xì)胞膽汁排泄障礙，膽紅素從肝紅素反流入血；肝細(xì)胞膽汁排泄障礙，膽紅素從肝細(xì)胞的竇面質(zhì)膜反流入血。細(xì)胞的竇面質(zhì)膜反流入血。特點(diǎn)：血清酯型膽紅素特點(diǎn)：血清酯型膽紅素 糞膽素原糞膽素原 尿膽素原尿膽素原 尿膽紅素（尿膽紅素（+ +） 各種原因引起的膽汁排泄通道受阻，使膽小管和毛細(xì)膽管內(nèi)壓力增大破各種原因引起的膽汁排泄通道受阻，使膽小管和毛細(xì)膽管內(nèi)壓力增大破裂，致使結(jié)合膽紅素逆流入血裂，致使結(jié)合膽紅素逆流入血, , 造成血清膽紅素升高所致。造成血清膽紅素升高所致。25各種黃疸時(shí)血、尿、糞中某些指標(biāo)的改變各種黃