質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室與物料系統(tǒng)—15.實(shí)驗(yàn)室結(jié)果調(diào)查

1、15 實(shí)驗(yàn)室結(jié)果調(diào)查【法規(guī)要求】藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）gmp-224 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)建立檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)調(diào)查的操作規(guī)程。任何檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)都必須按照操作規(guī)程進(jìn)行完整的調(diào)查，并有相應(yīng)的記錄。15.1 定義本章所述實(shí)驗(yàn)室結(jié)果調(diào)查僅限于實(shí)驗(yàn)室內(nèi)得到以下幾種實(shí)驗(yàn)結(jié)果： 超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果（oos ） ：結(jié)果超出設(shè)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（超標(biāo)）。其中包括注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)以及企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。如果對(duì)于產(chǎn)品有多個(gè)接受標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果的評(píng)判采用嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。 超出趨勢(shì)（ oot ）的實(shí)驗(yàn)結(jié)果：結(jié)果雖在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)，但是仍然比較反常，與長(zhǎng)時(shí)期觀察到的趨勢(shì)或者預(yù)期結(jié)果不一致。一般來講，oot 的限度應(yīng)由企業(yè)根據(jù)以下原則制

2、定： 穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)； 對(duì)于歷史批次實(shí)驗(yàn)結(jié)果的回顧總結(jié)，可以通過數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)工具計(jì)算出。例如，平均值 3； 企業(yè)對(duì)產(chǎn)品特性的了解；例如，理化試驗(yàn)的oot 限度可定義為： 活性成分的含量檢測(cè)，兩份平行樣品之間的差異大于2.0%； 通過研磨方法制備樣品的含量檢測(cè)，兩份平行樣品之間的差距大于3.0%； 穩(wěn)定性試驗(yàn)含量測(cè)定的檢測(cè)值與上一個(gè)監(jiān)測(cè)點(diǎn)的結(jié)果絕對(duì)偏差大于3.0%，且與初始值的絕對(duì)偏差大于5.0%。 異常數(shù)據(jù)（ ad ） ：指超出標(biāo)準(zhǔn)及趨勢(shì)以外的異常數(shù)據(jù)或來自異常測(cè)試過程的數(shù)據(jù)或事件。例如：儀器設(shè)備停機(jī)，人為差錯(cuò)，系統(tǒng)適用性不合格，樣品或樣品溶液異常等等產(chǎn)生的數(shù)據(jù)或事件。對(duì)于上述任何超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及趨

3、勢(shì)或異常的分析結(jié)果都須進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室調(diào)查。此調(diào)查應(yīng)當(dāng)遵循真實(shí)、科學(xué)、有效的原則，且必須符合相應(yīng)的法規(guī)要求。15.2 重要性對(duì)于實(shí)驗(yàn)室分析結(jié)果的調(diào)查是判斷產(chǎn)品是否放行于市場(chǎng)或從市場(chǎng)中可能的召回（例如持續(xù)穩(wěn)定性結(jié)果超標(biāo)時(shí)）的依據(jù)之一，即使最終判斷為非產(chǎn)品原因，亦可以指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)過程缺陷，進(jìn)行整改并采取相應(yīng)的預(yù)防措施。15.3 應(yīng)用范圍適用于所有在質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室以及中控實(shí)驗(yàn)室發(fā)生的任何對(duì)初始物料（包括原料、輔料、包裝材料等） ，中間產(chǎn)品以及成品的檢驗(yàn)。不建議用于gmp相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室新儀器設(shè)備在批準(zhǔn)使用前的儀器和系統(tǒng)的驗(yàn)證，在此階段出現(xiàn)的此種超標(biāo)/ 趨勢(shì)狀況將在驗(yàn)證報(bào)告中討論。此章節(jié)內(nèi)容旨在確定實(shí)驗(yàn)室

4、結(jié)果是否有效，除此之外的后續(xù)產(chǎn)品調(diào)查、質(zhì)量合規(guī)調(diào)查、工藝調(diào)查等參見本叢書質(zhì)量管理體系分冊(cè)，實(shí)驗(yàn)室內(nèi)發(fā)生的偏差調(diào)查也同樣在本叢書質(zhì)量管理體系分冊(cè)敘述。15.4 實(shí)施15.4.1 一般原則一旦出現(xiàn)超標(biāo)或超趨勢(shì)的結(jié)果，必須進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室調(diào)查以便確認(rèn)結(jié)果是否有效。即使已根據(jù)確認(rèn)有效的超標(biāo)結(jié)果判定一批產(chǎn)品為不合格品時(shí)，仍需進(jìn)行調(diào)查以找出確切的或可能的不合格原因，并評(píng)估該產(chǎn)品或其他產(chǎn)品的其他批次是否受該超標(biāo)結(jié)果的影響。在調(diào)查過程中，應(yīng)對(duì)發(fā)現(xiàn)的任何錯(cuò)誤采取相應(yīng)的預(yù)防和整改措施。實(shí)驗(yàn)室調(diào)查必須迅速開展，優(yōu)先權(quán)高于其他工作。如果初步調(diào)查結(jié)論確鑿，已上市銷售的產(chǎn)品相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室調(diào)查（如投訴樣品，穩(wěn)定性試驗(yàn)等），建議應(yīng)于

5、24 小時(shí)內(nèi)開始并在最短時(shí)間內(nèi)完成，同時(shí)上報(bào)相關(guān)責(zé)任人，并及時(shí)跟蹤調(diào)查進(jìn)展和調(diào)查結(jié)果。如確認(rèn)超標(biāo)結(jié)果有效且非實(shí)驗(yàn)室原因所致，須在調(diào)查報(bào)告批準(zhǔn)后立即通知相關(guān)法規(guī)機(jī)構(gòu)，并在短時(shí)間內(nèi)得出調(diào)查結(jié)果（例如fda規(guī)定應(yīng)于72小時(shí)內(nèi)得到通知）。對(duì)于上市產(chǎn)品無關(guān)的超標(biāo)或超趨勢(shì)的結(jié)果，也建議盡快進(jìn)行調(diào)查，以確定超標(biāo)是否來源于生產(chǎn)過程的偏差，以便及時(shí)進(jìn)行糾正。如在實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)明顯的錯(cuò)誤時(shí)（如，突然停電造成儀器自動(dòng)關(guān)機(jī)，玻璃儀器爆裂等），在通知相關(guān)負(fù)責(zé)人后，可停止實(shí)驗(yàn)，并做好相應(yīng)記錄和調(diào)查，該實(shí)驗(yàn)視為無效。必須重新進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以獲取有效結(jié)果。一般情況下，報(bào)告結(jié)果是分析結(jié)果的平均值（如分析報(bào)告），但下列進(jìn)行除外： 不要把超

6、標(biāo)的結(jié)果和其他結(jié)果平均得到一個(gè)符合標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果，任何超標(biāo)個(gè)值都需進(jìn)行調(diào)查。 不要平均那些可以顯示批產(chǎn)品個(gè)值差異的結(jié)果（例如溶出度，含量均勻度） ；在某些情況下，儀器讀數(shù)的平均值可用于解釋技術(shù)上的變化（例如旋光儀，密度計(jì)，比旋儀）。在這種情況下，測(cè)試方法或分析儀器的使用說明上必須說明需要計(jì)算平均值。實(shí)驗(yàn)室的分析結(jié)果總是對(duì)部分產(chǎn)品（即樣品）的測(cè)定。因此取樣過程必須正確，保證樣品具有代表性，保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果能代表該批產(chǎn)品的質(zhì)量。確認(rèn)行動(dòng)必須仔細(xì)、有效、公正地進(jìn)行，并且在于基于事實(shí)的基礎(chǔ)上完全記錄。所有的實(shí)驗(yàn)溶液必須保留至調(diào)查結(jié)束。所有的重復(fù)取樣，復(fù)檢都必須得到相關(guān)責(zé)任人的批準(zhǔn)后進(jìn)行。除非按照實(shí)驗(yàn)方法和藥典

7、規(guī)定可以允許進(jìn)行到下階段多樣品的分析。例如，對(duì)于溶出度的測(cè)定，如第一階段6 個(gè)單值不符合要求，可以進(jìn)行到第二個(gè)階段12 個(gè)單值和（或）第三階段 24 個(gè)單值進(jìn)行評(píng)估。含量均勻度測(cè)定亦是如此，如第一階段10個(gè)單值不符合要求，可以進(jìn)行到第二個(gè)階段30 個(gè)單值的結(jié)果評(píng)估。在開始實(shí)驗(yàn)前必須進(jìn)行外觀檢查，如果外觀顯示可疑，受損或不能在合適的條件下保持（如避光、冷藏等等）時(shí)，不能進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。需要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室調(diào)查以找到可能的根本原因并制定合適的預(yù)防糾正措施。分析實(shí)驗(yàn)需要采用新的能代表本批產(chǎn)品的樣品。15.4.2 程序流程圖 15-1 是實(shí)驗(yàn)室調(diào)查所遵循的一個(gè)通用的指導(dǎo)原則，考慮到不可能預(yù)見調(diào)查中的所有可能情況，

8、所以有些調(diào)查可能會(huì)與流程圖描述的順序有所不同。參與者應(yīng)全面科學(xué)地判斷，合理嚴(yán)謹(jǐn)?shù)厮伎?，調(diào)查過程必須完整記錄。調(diào)查報(bào)告應(yīng)得到相關(guān)負(fù)責(zé)人的批準(zhǔn)。以上流程圖中術(shù)語定義如下：初始樣品復(fù)檢：用相同的樣品或相同數(shù)量的樣品重復(fù)實(shí)驗(yàn)。 重新進(jìn)樣：從依然有效的試驗(yàn)溶液中重復(fù)進(jìn)樣，以確認(rèn)是否為分析儀器的影響。 重新取樣：遵循預(yù)定預(yù)定的計(jì)劃從一批中重新取樣，可以與原始取樣計(jì)劃不同。此計(jì)劃應(yīng)事先批準(zhǔn)。 分析錯(cuò)誤：造成分析結(jié)果與真值的偏差的原因是實(shí)驗(yàn)進(jìn)行中的錯(cuò)誤，如技術(shù)問題的結(jié)果。有如下兩方面分析錯(cuò)誤：表面的（可重復(fù)性的）與非表面的（不可重復(fù)性的）。前者可以歸結(jié)于執(zhí)行分析錯(cuò)誤（例如，文件的錯(cuò)誤，非正確的計(jì)算 / 評(píng)估,

9、 試驗(yàn)條件不合規(guī)，不正確的標(biāo)準(zhǔn)，不正確的樣品/ 標(biāo)準(zhǔn)品的初始稱重，不正確的稀釋，未校驗(yàn)的分析儀器），后者可歸結(jié)于以前從未檢出過的潛在的錯(cuò)誤（例如，分析方法的不精確性，耐用性不強(qiáng)的分析方法引起）。 產(chǎn)品問題：造成分析結(jié)果與真值的偏差的原因是制造的錯(cuò)誤引起產(chǎn)品質(zhì)量的缺陷，分為以下兩種：和制造流程無關(guān)（例如，不正確的初始稱量，不正確的混合時(shí)間，操作錯(cuò)誤）以及與制造流程有關(guān)的（流程驗(yàn)證的不足，不精確的/ 不正確的生產(chǎn)配方）。此部分不涵蓋于實(shí)驗(yàn)室調(diào)查范圍內(nèi)，此原因應(yīng)在排除實(shí)驗(yàn)室問題后，由質(zhì)量保證部和生產(chǎn)部共同調(diào)查確定。詳見本叢書質(zhì)量管理體系分冊(cè)。 樣品錯(cuò)誤：造成分析結(jié)果與真值的偏差的原因是樣品準(zhǔn)備的錯(cuò)誤

10、。例如，取樣，樣品混淆，不正確的標(biāo)識(shí)，樣品質(zhì)量自身的變化。 未知錯(cuò)誤：造成分析結(jié)果與真值的偏差的原因不能被定義為以上三種類型，是偶然發(fā)生，不可控的。具體流程可如下實(shí)施：a.oos/oot/ad 實(shí)驗(yàn)結(jié)果的鑒定。實(shí)驗(yàn)者對(duì)于每一個(gè)分析結(jié)果都須對(duì)照相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和歷史趨勢(shì)進(jìn)行評(píng)判，以斷定是否為超標(biāo)或超出趨勢(shì)結(jié)果。如有異常數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，需立即報(bào)告相關(guān)責(zé)任人，并保留所有樣品、標(biāo)準(zhǔn)品、玻璃儀器、試劑和樣品溶液直到實(shí)驗(yàn)室調(diào)查批準(zhǔn)總結(jié)為止。后續(xù)的調(diào)查必須去確認(rèn)每一個(gè)oos/oot/ad 結(jié)果的原因 . 備注 : 各公司應(yīng)根據(jù)各產(chǎn)品的特性，對(duì)每一個(gè)實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目的歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行趨勢(shì)分析，從而根據(jù)科學(xué)的統(tǒng)計(jì)法、公司經(jīng)驗(yàn)及內(nèi)部

11、需求等制定出oot的標(biāo)準(zhǔn)（放行實(shí)驗(yàn)和穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)可以不同） ，并作為標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程或內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格執(zhí)行。推薦于每年的年度產(chǎn)品評(píng)估中對(duì)此內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行再評(píng)估或必要的修訂（如由任何變更可能引起的偏離） 。如果一批產(chǎn)品最終被報(bào)廢，同樣局進(jìn)行確認(rèn)，去確定哪些其他批次，其他產(chǎn)品已經(jīng)被這個(gè)差錯(cuò)影響。調(diào)查行動(dòng)必須與結(jié)論，采取的措施等共同記錄于報(bào)告中。b.調(diào)研階段 1 證明是否為明顯的分析錯(cuò)誤引發(fā). 計(jì)算錯(cuò)誤 : 重新進(jìn)行計(jì)算，以確定是否為計(jì)算錯(cuò)誤。如必要，重新進(jìn)行計(jì)算公式驗(yàn)證。如確定為分析錯(cuò)誤，必須在分析文件中改正，改正后的結(jié)果為最終結(jié)果，不需要進(jìn)一步調(diào)查。 樣品調(diào)查：檢查原始樣品（包括外觀、標(biāo)簽及包裝、儲(chǔ)

12、存條件，并與同時(shí)檢測(cè)的其他批次樣品比較） ，同時(shí)對(duì)取樣過程進(jìn)行調(diào)查（包括取樣環(huán)境、取樣方法、取樣工具和渠道人員的操作過程等），以確定原始樣品是否具有代表性。如確定為樣品問題，則初始結(jié)果及原始樣品判為無效，需重新取樣測(cè)定。如果根本原因可以清晰地確定不是來自原始樣品，取樣部分的調(diào)查可以取消。 實(shí)驗(yàn)室分析過程及相關(guān)調(diào)查：一般可以可從以下幾方面進(jìn)行 復(fù)核實(shí)驗(yàn)文件，確認(rèn)實(shí)驗(yàn)過程及方法正確。 確認(rèn)實(shí)驗(yàn)是在現(xiàn)行版實(shí)驗(yàn)的方法規(guī)定的條件下進(jìn)行，且系統(tǒng)適用性在有要求的情況下符合要求。 檢查色譜和色譜等原始數(shù)據(jù)是否有異常或可疑的信息。 確認(rèn)所有儀器已經(jīng)過校驗(yàn)且操作正確，包括可能會(huì)對(duì)結(jié)果有影響的儀器軟件的核實(shí)。 確認(rèn)

13、正確的操作參數(shù)或設(shè)定。 確認(rèn)試劑、溶劑和標(biāo)準(zhǔn)品使用正確，且在有效期內(nèi)，溶液正確制備。 檢查玻璃容器中剩余溶液的性狀和體積，并檢查所用容器是否使用正確并沒有可見的污染。 評(píng)估實(shí)驗(yàn)者的培訓(xùn)歷史和經(jīng)驗(yàn)。 復(fù)測(cè)包括原始制備的溶液或進(jìn)樣溶液（如果調(diào)查需要），或者是新制備的溶液或進(jìn)樣溶液（如果原始溶液不再有效）。 評(píng)估與 oos/oot 或異常數(shù)據(jù)同時(shí)檢測(cè)的所有批次。 收集該產(chǎn)品的歷史數(shù)據(jù)（一般推薦該批次附近的10 個(gè)連續(xù)批次的數(shù)據(jù)或兩年的歷史數(shù)據(jù)）并評(píng)估，以確認(rèn)是否有趨勢(shì)或相關(guān)的問題。 經(jīng)過以上初始調(diào)查，應(yīng)得到明確的結(jié)論證明oos/oot/ad 是否為明顯的試驗(yàn)室錯(cuò)誤引起，否則 ,需進(jìn)行到調(diào)研階段2。c

14、.調(diào)研階段 2 進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)室調(diào)查 , 證明異常結(jié)果是否為實(shí)驗(yàn)室原因或者是產(chǎn)品缺陷。多倍量樣品的復(fù)檢一般用于此階段調(diào)查, 推薦 3 倍量，應(yīng)提前規(guī)定與文件中。此復(fù)檢應(yīng)有專人復(fù)核，適當(dāng)?shù)脑捒墒褂猛粌x器設(shè)備進(jìn)行復(fù)檢。所用樣品必須使初始樣品（如不能證明初始樣品無效）。除中間控制實(shí)驗(yàn)室為滿足生產(chǎn)程序需要立即進(jìn)行復(fù)檢外，其他復(fù)檢必須由相關(guān)責(zé)任人批準(zhǔn)后進(jìn)行。復(fù)檢可以有下列兩種形式： 對(duì)部分?jǐn)?shù)量的初始樣品進(jìn)行復(fù)檢應(yīng)對(duì)最初所用的相同的樣品進(jìn)行復(fù)檢，并重復(fù)對(duì)樣品的處理過程（初始稱量） ，但應(yīng)由另一檢驗(yàn)員來執(zhí)行。但是，不能夠無限地重復(fù)，復(fù)檢的次數(shù)應(yīng)是提前規(guī)定于測(cè)試方案中。一旦oos/oot 結(jié)果被證實(shí)，那么這一

15、批次的產(chǎn)品須被判為缺陷產(chǎn)品。但如果oos/oot 結(jié)果未被證明，那么可以認(rèn)為第一次的結(jié)果是無效的，并由新的數(shù)據(jù)來取代。 對(duì)本批新樣品進(jìn)行檢測(cè)（再取樣）當(dāng)?shù)谝淮蔚膹?fù)檢結(jié)果顯示與原檢測(cè)的差異很大，則在這種特殊情況下，可能會(huì)需要重復(fù)取樣。其測(cè)試方案也應(yīng)該同樣提前得到批準(zhǔn)。 對(duì)新數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算復(fù)檢時(shí)每個(gè)樣品的檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)分別評(píng)估，不能平均，以便找到oos/oot 的可能原因。只有在特殊情況下才可進(jìn)行求平均值，如生物學(xué)檢測(cè)時(shí)。隱藏的可變數(shù)值的可能性應(yīng)作為一個(gè)問題來看待。在特定情況下，應(yīng)列出對(duì)平均值的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（例如對(duì)含量均勻度的測(cè)量）。當(dāng)檢測(cè)混合物時(shí)，不允許進(jìn)行求平均值來處理數(shù)據(jù)。對(duì)同一樣品溶液的多次進(jìn)樣

16、結(jié)果的平均值可作為一個(gè)結(jié)果數(shù)據(jù)。如果多次測(cè)定所獲得的結(jié)果有符合標(biāo)準(zhǔn)的也有不符合標(biāo)準(zhǔn)的，那么即使平均值符合標(biāo)準(zhǔn)也應(yīng)對(duì) oos/oot 結(jié)果進(jìn)行調(diào)查來澄清原因。d.結(jié)果評(píng)估與結(jié)論實(shí)驗(yàn)室調(diào)查中所有結(jié)果的狀態(tài)都必須記錄和評(píng)估并為最終的產(chǎn)品放行或否決提供一部分依據(jù)。批產(chǎn)品質(zhì)量的評(píng)估是基于調(diào)查結(jié)果和是否通過批準(zhǔn)。如果發(fā)現(xiàn) oos/oot 數(shù)據(jù)的某個(gè)原因會(huì)導(dǎo)致該數(shù)據(jù)無效，那么它將不能夠用于批次評(píng)估。如果 oos/oot 結(jié)果顯示產(chǎn)品質(zhì)量是受損的（即oos/oot 被證實(shí)） ，那么在作出放行決定時(shí)就必須仔細(xì)考慮。一個(gè)被證實(shí)的oos/oot 結(jié)果必將導(dǎo)致批次產(chǎn)品被拒絕或銷毀。在得到一個(gè)不確定的結(jié)果時(shí)，必須做出合適的決定。一般來說在化學(xué)分析中是不允許使用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的（離群值檢測(cè)）。如果經(jīng)實(shí)驗(yàn)室調(diào)查后，確認(rèn)oos/oot 的根本原因非實(shí)驗(yàn)室原因所致，則應(yīng)由質(zhì)量部與生產(chǎn)部共同進(jìn)行進(jìn)一步的調(diào)查，如進(jìn)行偏差處理、合規(guī)調(diào)查等行動(dòng)。質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)按要求提供必要的支持性工作。e.糾正和預(yù)防措施必須基于調(diào)查的結(jié)果而采取預(yù)防措施，從而防止更多oos/oot 結(jié)果的發(fā)生。首先必須通過執(zhí)行合適的措施來更正錯(cuò)誤。不合邏輯的影響因素必須消除，從而防止將來發(fā)生不必要的額外的oos/oot 結(jié)果。這對(duì)于節(jié)約成本