經(jīng)典名方制劑的開發(fā)備課講稿

1、經(jīng)典名方制劑經(jīng)典名方制劑(ZHJ)的開發(fā)的開發(fā)第一頁，共36頁。1、政策歷程2、100首經(jīng)典名方的遴選及目錄3、中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定（征求意見稿）4、中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑標(biāo)準(zhǔn)(biozhn)煎液的申報資料要求（征求意見稿）5、中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑的申報資料要求（征求意見稿）6、 總結(jié) 7、問題8、備選經(jīng)典名方第二頁，共36頁。政策(zhngc)歷程第三頁，共36頁。第四頁，共36頁。100首經(jīng)典名方遴選原則：1911年之前的中醫(yī)(zhngy)醫(yī)籍記載、至今廣泛應(yīng)用、療效確切、特色明顯 。應(yīng)當(dāng)符合(fh)的條件第五頁，共36頁。第六頁，共36頁。中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑簡化注冊審

2、批管理(gunl)規(guī)定（征求意見稿）第一條 為貫徹落實中華人民共和國中醫(yī)藥法第三十條之規(guī)定，對來源于國家公布目錄中的古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑（以下簡稱經(jīng)典名方制劑）申請上市實施簡化審批，制定本規(guī)定。第二條 國家中醫(yī)藥管理局會同國家食品藥品監(jiān)督管理總局制定古代經(jīng)典名方的目錄。該目錄應(yīng)包括每個方劑的處方出處、處方藥味及劑量、制法等基本內(nèi)容。國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心(zhngxn)按照該目錄的要求進(jìn)行審評。第七頁，共36頁。第三條 實施簡化注冊審批的經(jīng)典名方制劑應(yīng)當(dāng)符合以下條件：（一）處方中不含配伍禁忌或藥品標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)識有“劇毒”“大毒”“有毒”及現(xiàn)代毒理學(xué)證明(zhngmng)有毒性的

3、藥味；（二）處方中藥味均有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)；（三）制備方法與古代醫(yī)籍記載基本一致；（四）劑型應(yīng)當(dāng)與古代醫(yī)籍記載一致；（五）給藥途徑與古代醫(yī)籍記載一致，日用飲片量與古代醫(yī)籍記載相當(dāng)；（六）功能主治應(yīng)當(dāng)采用中醫(yī)術(shù)語表述，與古代醫(yī)籍記載一致；（七）適用范圍不包括急癥、危重癥、傳染病，不涉及孕婦、嬰幼兒等特殊用藥人群。 第八頁，共36頁。第四條 經(jīng)典名方制劑的注冊申請人（以下簡稱申請人）應(yīng)當(dāng)為在中國境內(nèi)依法設(shè)立，能夠獨立承擔(dān)藥品質(zhì)量安全等責(zé)任的藥品生產(chǎn)企業(yè)，并應(yīng)當(dāng)執(zhí)行投資方面的國家產(chǎn)業(yè)政策。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)具有中藥飲片炮制、提取、濃縮、干燥、制劑等完整的生產(chǎn)能力，符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理(gunl)規(guī)范的要求。第

4、五條 符合第三條要求的經(jīng)典名方制劑申報生產(chǎn)，可僅提供藥學(xué)及非臨床安全性研究資料，免報藥效研究及臨床試驗資料。申請人應(yīng)當(dāng)確保申報資料的數(shù)據(jù)真實、完整、可追溯。 第九頁，共36頁。第六條 古代經(jīng)典名方制劑的研制分“標(biāo)準(zhǔn)煎液”研制與制劑研制兩個階段。申請人應(yīng)當(dāng)按照古代經(jīng)典名方目錄公布的處方、制法研制“標(biāo)準(zhǔn)煎液”，并根據(jù)“標(biāo)準(zhǔn)煎液”開展經(jīng)典名方制劑的研究，證明二者質(zhì)量(zhling)的一致性。前款所稱“標(biāo)準(zhǔn)煎液”，是指以古代醫(yī)籍中記載的古代經(jīng)典名方制備方法為依據(jù)制備而得的中藥藥用物質(zhì)，除成型工藝外，其余制備方法應(yīng)與古代醫(yī)籍記載基本一致?！皹?biāo)準(zhǔn)煎液”應(yīng)作為經(jīng)典名方制劑藥用物質(zhì)確定的基準(zhǔn)。第七條 申請人在

5、國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布相應(yīng)的經(jīng)典名方制劑“標(biāo)準(zhǔn)煎液”標(biāo)準(zhǔn)前申報生產(chǎn)的，可僅提供“標(biāo)準(zhǔn)煎液”有關(guān)的申報資料，并在“標(biāo)準(zhǔn)煎液”標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布后補充提交經(jīng)典名方制劑的相關(guān)申報資料。審核“標(biāo)準(zhǔn)煎液”所用時間不計算在審評時限內(nèi)。申請人因研究需要可延長補充資料的時限，同時向國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心說明理由。第十頁，共36頁。第八條 國家(guji)食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心在收到首家申請人提交的“標(biāo)準(zhǔn)煎液”相關(guān)資料后5日內(nèi)，應(yīng)當(dāng)在其網(wǎng)站予以公示，公示期為六個月。公示期內(nèi)，其他申請人可繼續(xù)通過申報生產(chǎn)程序提交自行研制的該“標(biāo)準(zhǔn)煎液”相關(guān)資料，一并予以公示。公示期結(jié)束后，國家(guji)食品

6、藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心組織專家開始對“標(biāo)準(zhǔn)煎液”進(jìn)行審核。第九條 國家(guji)食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心應(yīng)當(dāng)對經(jīng)過審核的“標(biāo)準(zhǔn)煎液”標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行公示（公示期不計算在審評時限內(nèi)），并在公示后報國家(guji)食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布。鼓勵申請人參與“標(biāo)準(zhǔn)煎液”標(biāo)準(zhǔn)的研究、起草并享有成果，在發(fā)布的“標(biāo)準(zhǔn)煎液”標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注起草單位的名稱。第十一頁，共36頁。第十條 受理經(jīng)典名方制劑生產(chǎn)的申請前，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心應(yīng)當(dāng)安排與申請人進(jìn)行會議溝通，提出意見建議。申請人應(yīng)當(dāng)根據(jù)溝通交流結(jié)果修改、完善申報資料。第十一條 國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心收到經(jīng)典名方制劑申請生產(chǎn)的

7、申報資料后，應(yīng)當(dāng)組織專家對申報資料進(jìn)行審評，必要時可以要求申請人補充(bchng)資料，并說明理由。第十二頁，共36頁。第十二條 經(jīng)審評符合規(guī)定的，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心通知申請人申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，并告知國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心。國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心依據(jù)技術(shù)審評意見(y jin)、樣品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告和樣品檢驗結(jié)果，形成綜合意見(y jin)，連同有關(guān)資料報送國家食品藥品監(jiān)督管理總局。國家食品藥品監(jiān)督管理總局依據(jù)綜合意見(y jin)，作出審批決定。經(jīng)審評不符合規(guī)定的，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心將審評意見(y jin)和有關(guān)資料報送國

8、家食品藥品監(jiān)督管理總局，國家食品藥品監(jiān)督管理總局依據(jù)技術(shù)審評意見(y jin)，作出不予批準(zhǔn)的決定，發(fā)給審批意見(y jin)通知件，并說明理由。第十三頁，共36頁。第十三條 經(jīng)典名方制劑的生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對原料藥材及輔料質(zhì)量、制劑生產(chǎn)、經(jīng)銷配送以及不良反應(yīng)報告等承擔(dān)全部法律責(zé)任。第十四條 經(jīng)典名方制劑的生產(chǎn)工藝應(yīng)當(dāng)與批準(zhǔn)工藝一致，并確保生產(chǎn)過程的持續(xù)穩(wěn)定合規(guī)。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)配合食品藥品監(jiān)督管理部門的監(jiān)管(jingun)工作，對食品藥品監(jiān)督管理部門組織實施的檢查予以配合，不得拒絕、逃避或者阻礙。第十四頁，共36頁。第十五條 經(jīng)典名方制劑藥品標(biāo)準(zhǔn)的制定，應(yīng)與“標(biāo)準(zhǔn)煎液”作對比研究，充分考慮在藥材(yo

9、ci)來源、飲片炮制、制劑生產(chǎn)及使用等各個環(huán)節(jié)影響質(zhì)量的因素，開展藥材(yoci)、飲片、中間體、“標(biāo)準(zhǔn)煎液”及制劑的質(zhì)量概貌研究，綜合考慮其相關(guān)性，并確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性，據(jù)此建立相應(yīng)的質(zhì)量評價指標(biāo)和評價方法，確定科學(xué)合理的藥品標(biāo)準(zhǔn)。加強專屬性鑒別和多成份、整體質(zhì)量控制，充分反映現(xiàn)階段藥品質(zhì)量控制的先進(jìn)水平。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定嚴(yán)格的內(nèi)控藥品標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)關(guān)鍵質(zhì)量屬性明確生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制的措施、關(guān)鍵質(zhì)控點及相關(guān)質(zhì)量要求。企業(yè)內(nèi)控檢驗標(biāo)準(zhǔn)不得低于藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)。第十五頁，共36頁。第十六條 經(jīng)典名方制劑的藥品名稱原則上應(yīng)當(dāng)與古代醫(yī)籍中的方劑名稱相同。第十七條 經(jīng)典名方制劑的藥品說明書中須注明處方及功能主治

10、的具體來源(liyun)，說明本方劑有長期臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，并經(jīng)非臨床安全性評價，注明處方藥味劑量，明確本品僅作為處方藥供中醫(yī)臨床使用。第十八條 經(jīng)典名方制劑上市后，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測，并向藥品監(jiān)督管理部門報告藥品使用過程中發(fā)生的藥品不良反應(yīng)，并提出改進(jìn)措施，及時修訂說明書。第十六頁，共36頁。第十九條 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)將藥品生產(chǎn)銷售、不良反應(yīng)監(jiān)測、藥品上市后的變更及資源評估等情況的年度匯總結(jié)果及相關(guān)說明報國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心。第二十條 國家食品藥品監(jiān)督管理總局負(fù)責(zé)發(fā)布過度(gud)重復(fù)注冊申報提示信息，科學(xué)引導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)有序研發(fā)和

11、理性申報經(jīng)典名方制劑，避免過度(gud)重復(fù)和資源浪費。對已批準(zhǔn)上市而5年未生產(chǎn)銷售的經(jīng)典名方制劑，食品藥品監(jiān)督管理部門不批準(zhǔn)其再注冊。第十七頁，共36頁。第二十一條 經(jīng)典名方(mn fn)制劑的上市審批除按本規(guī)定實施簡化審批外，申報資料的受理、研制情況及原始資料的現(xiàn)場核查、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核、抽樣檢驗以及經(jīng)典名方(mn fn)制劑上市后變更等的相關(guān)注冊管理要求及有關(guān)藥品上市許可持有人的審批要求，按照國家有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。第二十二條 本規(guī)定自發(fā)布之日起施行。第十八頁，共36頁。中藥(zhngyo)經(jīng)典名方復(fù)方制劑標(biāo)準(zhǔn)煎液的申報資料要求（征求意見稿）一、綜述資料1. 藥品名稱：中文名漢語拼音

12、名命名(mng mng)依據(jù)2. 證明性文件：藥品生產(chǎn)許可證、GMP證認(rèn)證證書復(fù)印件；內(nèi)包材（或容器）的注冊證書。3. 處方來源及歷史沿革：處方來源、組成、主治4. 方義衍變：病因病機、治則治法、配伍原則5. 臨床應(yīng)用：安全性，有效性，現(xiàn)代臨床價值，市場前景6. 對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價第十九頁，共36頁。二、藥學(xué)研究資料7. 藥學(xué)研究資料綜述7.1 主要研究結(jié)果總結(jié)7.2 分析與評價8. 藥材8.1 來源：基原（包括科名、中文名、拉丁學(xué)名）、藥用部位、產(chǎn)地、采收期、加工方法、是否種植/養(yǎng)殖等8.2 資源評估：保障來源穩(wěn)定、資源可持續(xù)、環(huán)境生態(tài)影響。8.3 質(zhì)量評價： 定性指標(biāo)，如基原、藥用

13、部位、產(chǎn)地、采收時間、產(chǎn)地加工、性狀、有效/指標(biāo)成分等定量指標(biāo)，如有效/指標(biāo)成分含量，水分、雜質(zhì)、農(nóng)殘、重金屬和有害元素、真菌毒素等外源污染(wrn)限量等。 鼓勵進(jìn)行DNA條形碼檢測的探索性研究和應(yīng)用8.4 參考文獻(xiàn)第二十頁，共36頁。9. 飲片炮制9.1 炮制方法及參數(shù)的確定：包括藥材凈制、切制、炮炙等詳細(xì)過程，并提供加工(ji gng)依據(jù)。9.2 質(zhì)量評價：建立飲片質(zhì)量一致性評價方法，以表征飲片批間一致性高低建立工藝關(guān)鍵過程參數(shù)、過程質(zhì)控指標(biāo)體系，對工藝流程、炮制設(shè)備、生產(chǎn)設(shè)施以及原輔料等實施控制。定性指標(biāo)和定量指標(biāo)9.3 參考文獻(xiàn)第二十一頁，共36頁。10. “標(biāo)準(zhǔn)煎液”的制備：不少

14、于15批原料飲片，經(jīng)煎煮、濃縮（干燥）分別制得15批“標(biāo)準(zhǔn)煎液”，以其均值作為基準(zhǔn)(jzhn)。固定方法、設(shè)備、工藝參數(shù)和操作規(guī)程，建立相應(yīng)過程控制方法（出膏率、含量測定、指紋圖譜）確?！皹?biāo)準(zhǔn)煎液”批間質(zhì)量基本一致及可追溯。 制劑所有的藥學(xué)研究須與“標(biāo)準(zhǔn)煎液”取得一致。10.1 工藝研究：研究煎煮、濃縮（干燥）等參數(shù)10.2 藥材、飲片與“標(biāo)準(zhǔn)煎液”的量值傳遞關(guān)系：出膏率和含量測定不得超過3倍RSD或均值的70%130%；指紋圖譜需比較多批次“標(biāo)準(zhǔn)煎液”相似度，或比較主要成分峰個數(shù)及比例。10.3 參考文獻(xiàn)第二十二頁，共36頁。11. “標(biāo)準(zhǔn)煎液”的質(zhì)量控制11.1 基本要求：符合藥典藥品標(biāo)準(zhǔn)

15、研究的規(guī)定。11.2 化學(xué)成分及關(guān)鍵質(zhì)量屬性研究：從安全、有效、質(zhì)量一致等方面評價化學(xué)成分及限度。11.3 質(zhì)量研究：包括檢測項目（性狀、鑒別、水分、含量、指紋圖譜、檢查等）、分析方法及驗證、外源性污染物分析（農(nóng)殘、重金屬、砷鹽、真菌毒素(d s)、溶劑殘留、樹脂殘留）11.4 標(biāo)準(zhǔn)正文：處方、制法、含量測定等11.5 樣品檢驗報告書：連續(xù)3批樣品的檢驗報告11.6 參考文獻(xiàn)第二十三頁，共36頁。中藥經(jīng)典名方復(fù)方(ffng)制劑的申報資料要求（征求意見稿）一、綜述資料1. 藥品名稱2. 證明性文件(wnjin)3. 處方來源及歷史沿革4. 方義衍變5. 臨床應(yīng)用6. 對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價

16、：安全性、有效性、質(zhì)量批間一致等第二十四頁，共36頁。7. 藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻(xiàn)：藥品說明書中，警示語應(yīng)注明：本方劑有長期中醫(yī)臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，本品僅作為處方藥供中醫(yī)臨床使用?！境煞荨繎?yīng)注明處方藥味及其劑量（相當(dāng)于飲片的量）?！咀⒁馐马棥宽氉⒚魈幏郊肮δ苤髦蔚木唧w來源。【功能主治】只能采用中醫(yī)術(shù)語表達(dá)(biod)，并應(yīng)當(dāng)與古代醫(yī)籍記載一致。【藥理毒理】應(yīng)根據(jù)所進(jìn)行的毒理研究資料進(jìn)行撰寫，并提供撰寫說明及支持依據(jù)。說明書有關(guān)項下無相應(yīng)內(nèi)容時可以省略該項。8. 包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿：應(yīng)提供按有關(guān)規(guī)定起草的包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿。第二十五頁，共36頁。二、藥學(xué)研究資料9. 藥學(xué)研究資料綜述9.1

17、 主要研究結(jié)果總結(jié)：“標(biāo)準(zhǔn)煎液”和制劑兩部分。包括處方及藥材資源，產(chǎn)地與炮制，生產(chǎn)工藝（制劑工藝必須與“標(biāo)準(zhǔn)煎液”相一致），藥品標(biāo)準(zhǔn)，穩(wěn)定性研究，說明書、包裝、標(biāo)簽(bioqin)9.2 分析與評價：分析藥學(xué)研究結(jié)果與藥品的安全性、有效性之間的相關(guān)性，評價工藝可行性、制劑的穩(wěn)定性和質(zhì)量可控性9.3 “標(biāo)準(zhǔn)煎液”標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)第二十六頁，共36頁。10. 藥材10.1 處方藥味10.2 藥材資源評估10.3 藥材的質(zhì)量評價10.4 藥材的檢驗報告書10.5 參考文獻(xiàn)11. 飲片炮制(po zh)11.1 藥材產(chǎn)地加工11.2 炮制(po zh)方法及參數(shù)的確定11.3 質(zhì)量評價11.4 參

18、考文獻(xiàn)第二十七頁，共36頁。12. 工藝研究12.1 處方(chfng)：提供1000個制劑單位的處方(chfng)組成12.2 制法：生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)3批以上，確定各項生產(chǎn)工藝參數(shù)，明確生產(chǎn)過程質(zhì)控點及控制方法，建立生產(chǎn)工藝規(guī)程。12.3 劑型及產(chǎn)品組成：說明具體的劑型和規(guī)格，規(guī)格項下需明確單位劑量中的飲片量。12.4 生產(chǎn)工藝研究資料： “標(biāo)準(zhǔn)煎液”和制劑成型（中間體特性、輔料、制劑處方(chfng)篩選、成型工藝）兩部分。12.5 工藝驗證12.6 參考文獻(xiàn)第二十八頁，共36頁。13. 非臨床安全性試驗用樣品：至少中試規(guī)模14. 藥品標(biāo)準(zhǔn)研究14.1 藥品標(biāo)準(zhǔn)概述：包括飲片、中間體和成品標(biāo)準(zhǔn)

19、，質(zhì)量水平不得低于“標(biāo)準(zhǔn)煎液”的要求14.2 藥品標(biāo)準(zhǔn)項目：外觀、性狀、鑒別、含量(hnling)、指紋圖譜、檢查以及制劑通則的有關(guān)要求14.3 關(guān)注事項：標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)、質(zhì)量穩(wěn)定均一措施14.4 化學(xué)成分研究：從安全、有效、質(zhì)量一致等方面評價化學(xué)成分及限度。14.5 質(zhì)量研究：包括檢測項目、分析方法及驗證、外源性污染物分析等14.6 樣品檢驗報告書：提供連續(xù)3批生產(chǎn)樣品報告14.7 參考文獻(xiàn)第二十九頁，共36頁。15. 穩(wěn)定性研究15.1 穩(wěn)定性總結(jié)：樣品情況、考察條件、考察指標(biāo)和考察結(jié)果，并提出貯存條件和有效期15.2 穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)：影響因素試驗(shyn)、加速試驗(shyn)、長期試驗(shyn)15.3 包裝材料的選擇：包材類型、來源及相關(guān)證明文件，選擇依據(jù)，支持性研究15.4 上市后的穩(wěn)定性研究：上市后生產(chǎn)的前3