鉑類抗癌藥物

1、整理課件鉑類抗癌藥物鉑類抗癌藥物整理課件引言 癌癥（cancer） ：為由控制細胞生長增殖機制失常而引起的疾病。 癌細胞的特點是：無限制、無止境地增生，使患者體內(nèi)的營養(yǎng)物質(zhì)被大量消耗；癌細胞釋放出多種毒素，使人體產(chǎn)生一系列癥狀；癌細胞還可轉(zhuǎn)移到全身各處生長繁殖，導致人體消瘦、無力、貧血、食欲不振、發(fā)熱以及嚴重的臟器功能受損等等。 整理課件鉑類抗癌藥物 鉑配合物的作用機理是使腫瘤細胞DNA 復制停止,阻止細胞分裂。鉑配合物進入腫瘤細胞后水解成水合物,該水合物進一步去質(zhì)子化生成羥基化的配位離子,這些離子均活潑,在體內(nèi)與DNA 的兩個鳥嘌呤堿基N27位絡(luò)合成一個封閉的五元螯合環(huán),從而破壞了兩條多核苷

2、酸鏈上嘌呤基和胞嘧啶之間的氫鍵,擾亂DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu),使其局部變性失活而喪失復制能力,從而達到抗癌效果。 整理課件 順鉑：順式-二氨二氯合鉑（），又稱順氯氨鉑，縮寫為DDP。 最早于1844制得，1898 年分離得到順反異構(gòu)體，直到1967年美國密執(zhí)安州立大學教授Rosenberg等人才發(fā)現(xiàn)其順式異構(gòu)體有抗癌作用，而反式異構(gòu)體無此作用，并于1969年開始應(yīng)用于臨床。 整理課件特點主要有： （l）抗癌作用強，抗癌活性高。 （2）毒副作用主要是腎毒性和惡心嘔吐，毒性譜與其它藥物有所不同，因此易與其它抗癌藥物配伍，包括與其它鉑類抗癌藥物配伍。 （3）與其它抗癌藥物少交叉耐藥性，有利于臨床的聯(lián)合

3、用藥。整理課件 主要用于治療： 睪丸腫瘤 卵巢癌 道癌 非小細胞肺癌 與紫杉醇聯(lián)用治療晚期非小細胞肺癌和晚期小細胞肺癌 順鉑加5-氟脲嘧啶方案治療晚期胃癌 整理課件順鉑的現(xiàn)狀 順鉑已被收入中、美、英等多國藥典，世界上有數(shù)十家企業(yè)生產(chǎn)?，F(xiàn)在我國市場上有國產(chǎn)及進口順鉑藥品，制劑主要有粉針劑、注射劑。為提高順鉑的療效，降低毒副作用，國內(nèi)外專家還研究開發(fā)了多種新劑型，如速溶干粉劑、混懸液、栓、植入劑、脂質(zhì)體、白蛋白微球和聚乳酸微球等。順鉑雖然有諸多毒副作用，但由于其療效比較確切，價格相對低廉，目前仍是使用量較大的品種。2000年6月順鉑被列入我國基本醫(yī)療保險藥品目錄中抗腫瘤藥物的乙類品種中，預計今后其

4、市場仍會有很大空間。整理課件 卡鉑：名為1，1-環(huán)丁二羧酸二氨合鉑（），縮寫為CBDCA ,分子式是Pt (NH3) 2CBDCA ,是白色粉末。 特點主要有 （1）化學穩(wěn)定性好，溶解度比順鉑高16倍；（2）毒副作用低于順鉑，主要毒副作用是骨髓抑制，通過自身骨髓移植和采用克隆刺激因子可防止骨髓的毒性；（3）作用機制與順鉑相同，可以替代順鉑用于某些癌瘤的治療；（4）與非鉑類抗癌藥物無交叉耐藥性，可以與多種抗癌藥物聯(lián)合使用，對光敏感,易分解,抗腫瘤活性高于順鉑,除造血系統(tǒng)外,其他毒副作用低于順鉑，屬第二代鉑族抗癌藥物。 整理課件 是美國施貴寶公司、英國癌癥研究所以及Johnson Matthey公

5、司于80年代合作開發(fā)的第二代鉑族抗癌藥物，有機鉑族化合物卡鉑（如圖1所示） 整理課件卡鉑主要治療 非小細胞肺癌 肝胚細胞瘤 膀胱癌 子宮頸癌 食道癌 頭頸部癌 胃癌 不良反應(yīng)為骨髓抑制和消化道反應(yīng),前者表現(xiàn)為短暫性的外周血小板減少；其次還有腎毒性、耳毒性、血液等方面的毒性及神經(jīng)毒性和過敏反應(yīng)。 整理課件卡鉑的現(xiàn)狀 目前在世界十大抗腫瘤藥物中列第5位。1996年，美國施貴寶公司的卡鉑銷售額達到3.71億美元，比上年增長了87.8，1997年銷售額達到4.37億美元，比上年又增長了17.2，目前已超過5億美元，成為抗腫瘤藥物中的“重磅炸彈”。 我國于1990年開發(fā)成功卡鉑，目前全國有藥品批準文號的

6、原料藥廠6家，主要生產(chǎn)廠為山東齊魯制藥廠、上海華聯(lián)公司等。原料藥年產(chǎn)量90年代初為50公斤左右，目前為30公斤左右。此外，還有大量進口卡鉑制劑產(chǎn)品在我國市場銷售。目前卡鉑列我國十大城市醫(yī)院用藥領(lǐng)先的二十個抗腫瘤藥物中，200O年6月，在我國基本醫(yī)療保險藥品目錄中，卡鉑被列入抗肝瘤藥物的甲類品種，預計今后市場還有很大發(fā)展空間。 整理課件 奈達鉑：名為順式-乙醇酸-二氨合鉑（），Nedaplatin整理課件 是日本鹽野義制藥公司開發(fā)的一個第二代鉑類抗腫瘤藥物，1995年在日本首次獲準上市。用于治療：用于治療： 頭頸部腫瘤 小細胞 非小細胞肺癌 食道癌 膀胱癌 睪丸癌 子宮頸癌等。整理課件 奈達鉑對

7、頭頸部腫瘤有40以上的有效率，優(yōu)于順鉑，對肺癌療效和順鉑相當，對食道癌的有效率大于50，較順鉑高約20，對子宮頸癌有40以上的有效率。 奈達鉑的毒性譜與順鉑不同，其劑量限制性毒性為骨髓抑制所致的血小板減少，骨髓抑制的發(fā)生率為80，血液學毒性較順鉑高，腎毒性和胃腸道副反應(yīng)有所降低。目前，奈達鉑其它期臨床試驗正在進行之中。整理課件 奧沙利鉑奧沙利鉑 名為左旋反式二氨環(huán)己烷草酸鉑，Oxaliplatin，縮寫為LOHP ,本品為白色或類白色凍干疏松塊狀物或粉末. 分子式：C8H14N2O4Pt,分子量：397.29，化學性質(zhì)十分穩(wěn)定,水中溶解度為8mg/ ml ,是繼順鉑和卡鉑之后開發(fā)的第三代鉑類抗

8、癌藥。 是已上市的第一個環(huán)已烷二氨基絡(luò)鉑類化合物，也是第一個顯現(xiàn)對結(jié)腸癌有效的絡(luò)鉑類烷化劑及在體內(nèi)外均有廣譜抗腫瘤活性的鉑類抗腫瘤藥物。整理課件主治大腸癌非小細胞肺癌卵巢癌乳腺癌等多種動物和人類腫瘤細胞株非小細胞肺癌、卵巢癌、惡性淋巴瘤及頭頸部腫瘤等也有較好的療效 整理課件 它與絕大多數(shù)抗癌藥物，包括氟尿嘧啶類、拓撲異構(gòu)酶抑制制、微管抑制劑等等都有較好的相加或協(xié)同作用。同時，奧沙利鉑對胃腸道、肝、腎和骨髓毒性較第一代的順鉑及第二代的卡鉑明顯減輕，耐受性良好。 由于奧沙利鉑在治療中、晚期結(jié)（直）腸癌中有很好的效果，而結(jié)（直）腸癌為幾大死亡率最高的癌種之一（美國每年死于結(jié)腸癌人數(shù)就有5萬人），所以

9、今后奧沙利鉑的市場前景十分廣闊。 整理課件 樂鉑樂鉑 名為1，2-雙胺甲基環(huán)丁烷鉑（）乳酸鹽，Lobaplatin11，是由德國愛斯達制藥有限公司開發(fā)研制的又一個第三代鉑類抗腫瘤藥物。整理課件 研究表明，該藥的抗腫瘤效果與順鉑和卡鉑的作用相當或者更好，毒性作用與卡鉑相同, 另外通過對DDP 耐藥的卵巢癌、睪丸癌細胞系和P388/ DDP 模型證實無交叉耐藥。 我國于1998年批準樂鉑進口，山東等地醫(yī)院采用進口樂鉑進行鱗癌和腺癌的臨床試驗并取得了較好的效果。目前，正在進行樂鉑加5-氟尿嘧啶聯(lián)合治療食道癌的臨床實驗，預計不久樂鉑將獲準上市。 整理課件 JM-216 全稱為順式-二氯-反式-乙酸（氨

10、環(huán)已胺）合鉑（）， JM-216 不是第一個進入臨床的四價鉑配合物，但，是第一個進入臨床試驗的口服鉑（）藥物。由美國施貴寶公司、英國Johnson Matthey公司和癌癥研究所共同開發(fā)。與順鉑無交叉耐藥，與鬼臼素有協(xié)同抗癌作用，毒性為骨髓抑制，期單藥臨床研究表明，該藥對小細胞肺癌、頑固性前列腺癌有效，對其它一些癌種的臨床試驗正在進行之中。 整理課件其他鉑類抗癌藥物： 環(huán)鉑環(huán)鉑 全稱為丙二酸（氨環(huán)戊胺）合鉑（），Cycloplatin，順鉑類化合物，俄羅斯Kurharow普通和無機化學研究所開發(fā)，已進入期臨床。 SKI2053R 全稱為（甲基、異丙基、二甲胺、二惡烷）丙二酸合鉑（）、韓國Sun

11、kyong工業(yè)研究中心開發(fā)。順鉑類化合物，期臨床實驗表明對胃癌有一定療效，毒性為骨髓抑制 整理課件 L-NDDP 全稱為順式-雙-新癸酸-反式-R，R-l，2-環(huán)已二胺合鉑（）。由美國脂質(zhì)體公司開發(fā)，是第一個進入臨床試驗的親脂性鉑同系物。與順鉑無交叉耐藥，已進入I期臨床試驗。L-NDDP 是制成脂質(zhì)體的二氨基環(huán)己烷類鉑配合物,是通過脂質(zhì)體改變生物利用度,降低毒性,通過二氨基環(huán)己烷(DACH) 克服耐藥性。1999 年Fox等用健康貓進行體內(nèi)試驗,證實給予有效化療劑量的L2NDDP 時未產(chǎn)生腎臟毒性。整理課件 TRK-710 全稱為-乙酰-甲基四酸鹽（1，2-環(huán)己二胺）合鉑（），由日本 Tora

12、yl工業(yè)公司開發(fā)，作用機制不同于順鉑，與順鉑無交叉耐藥，已進入I期臨床。TRK-710 是日本合成的, 臨床前研究證實對L1210/ DDP 模型有效,說明與DDP 無交叉耐藥。腎和骨髓毒性較低。期臨床試驗已在日本開始,劑量初步定為20mg/ m2 ,靜脈給藥1 小時以上。 整理課件其他鉑類配合物：其他鉑類配合物：整理課件整理課件具有空間位阻的鉑類抗癌藥物整理課件結(jié)論和展望結(jié)論和展望 近年來,對鉑配合物的設(shè)計思想已經(jīng)不僅僅拘泥于經(jīng)典鉑的構(gòu)效關(guān)系,大量生物活性分子、手性分子等作為配體引入,希望得到高效低毒、水溶性好、選擇性高、與順鉑無交叉耐藥或可口服給藥的新型鉑類藥物,但是所得到的大部分化合物抗腫瘤細胞活性都不盡人意,小部分也很難有足夠的希望取得臨床研究的突破進展,這說明簡單的組合化學設(shè)計、靠機遇篩選的模式有很大的局限性。隨著分子生物學和計算機技術(shù)的發(fā)展,人們對鉑類抗腫瘤藥物與DNA 作用機理的認識不斷加深,能從藥理作用模式和分子角度出發(fā)去設(shè)計和篩選出具有新的作用模式的鉑類配合物,提高鉑類化合物的抗腫瘤活性和克服彼此的交叉耐藥性 。整理課件 通過近3