蛛網(wǎng)膜下腔出血后神經(jīng)保護藥物與非藥物治療策略一覽

1、目前動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（asah）的致殘率與病死率在逐漸降低，這主要 歸功于動脈瘤的早期治療及神經(jīng)重癥的進步。然而，雖然患者早期腦損害已 降至最低，仍然有其他類型延遲性腦損害可能發(fā)牛，后者歸因于血腫分解物 導(dǎo)致的直接神經(jīng)毒性與神經(jīng)免疫進程。腦組織周圍的直接出血毒性還可導(dǎo)致全腦 萎縮，引起認知功能下降。旨在預(yù)防或降低齊種類型的延遲性腦損害的最新神經(jīng)保護方法，對改善asah 患者預(yù)后具有重要意義。因此，來自美國路易斯維爾大學(xué)神經(jīng)外科的james醫(yī) 學(xué)博士對asah的最新神經(jīng)保護治療進行了綜述，文章于2016年6月20日 在 curr treat options neurol 雜志在線發(fā)表。神經(jīng)

2、保護藥物1.神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)劑（1）普通肝素機制：普通肝素是常用的抗凝劑，最近認為其可作為asah的預(yù)防性神經(jīng)保護 藥物。肝素是高度硫酸化的多鏈粘多糖聚合物，攜帶了人量負電荷，可結(jié)合許多 帶正電荷的生物分子，這種機制使得其具有潛在的抗炎作用。肝素可與游離血紅 蛋白結(jié)合形成復(fù)合物，中和氧化血紅蛋白的刺激作用，述可作為毒性氧口由基的 清道夫。肝素還具有對抗內(nèi)皮的作用，減少其誘發(fā)的血管痙攣。證據(jù)：肝素在sah中的神經(jīng)保護作用已在動物實驗中得到證實。一項臨床研究 發(fā)現(xiàn)低分子肝素可顯著減少延遲性腦功能障礙與血管痙攣相關(guān)腦梗死的發(fā)生率， 同時隨訪觀察顯示肝素組1年的預(yù)后更好。然而，另一項隨機臨床試驗得到了 相

3、反的結(jié)論。最近一項回顧性隊列研究將幕上動脈瘤破裂引起asah并在48 h內(nèi)進行手術(shù) 的患者分為兩組，術(shù)后分別予以低劑量肝素注射（ldivh）或常規(guī)肝素治療，結(jié) 果顯示ldivh組的血管痙攣臨床事件發(fā)生率遠低于對照組，ct上血管痙攣相關(guān) 梗塞灶也遠少于對照組。該組患者出院回家，而非轉(zhuǎn)往康復(fù)機構(gòu)的比率也顯著高 于對照組。同時，該研究并未發(fā)現(xiàn)ldivh組患者出現(xiàn)明顯的出血、肝素誘發(fā)血小板減少癥 或深靜脈血栓等不良事件。不僅如此，一項回顧性隊列研究還證實肝素可有助于 預(yù)防sah患者的認知功能障礙。到目前為止，肝素作為神經(jīng)保護劑在sah中 的應(yīng)用研究已顯示出了令人振奮的結(jié)果，一項多中心隨機臨床i【期試驗

4、正在進 行。用量：在處理動脈瘤后12 h開始持續(xù)靜脈滴注，8u/kg/h起始，每12 h增加 一次，最大劑量為12u/kg/h，總療程為14天。禁忌：有肝素誘發(fā)的血小板減少癥或其他肝素敏感者，動脈瘤未處理完全者，以 及有其他已知的出血并發(fā)癥風(fēng)險者慎用。不良反應(yīng)：出血及肝素誘發(fā)的血小板減少癥風(fēng)險。（2）格列本服機制：格列木嫌是一種常用的口服降糖藥物，最近發(fā)現(xiàn)其可能具有神經(jīng)保護作用。 其理論機制為格列本月尿可選擇性抑制sur1,后者為一種膜蛋白，可結(jié)合異種成 孔蛋口亞基而形成離子通道。在神經(jīng)元與內(nèi)皮損傷后，sur1結(jié)合亞基所產(chǎn)生的離子通道（surl-trpm4通道） 可導(dǎo)致na離子大量內(nèi)流，同時c

5、i離子與水分子大量內(nèi)流，從而產(chǎn)生細胞毒性 水腫與細胞毒性死亡。出血性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后surl-trpm4通道在神經(jīng)元、 星型膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞與微血管內(nèi)皮細胞中表達上升，在atp缺乏時即 可活化介導(dǎo)細胞水腫及死亡。證據(jù)：格列本服作為sur1阻滯劑已在sah動物實驗與人組織中證實可減少多 種神經(jīng)免疫標記物。雖然目前尚無直接的臨床研究探討格列本月尿在asah中的 作用，但磺嫌類藥物在缺血性卒中降低組織水腫與出血轉(zhuǎn)化中的作用得到關(guān)注。一項冋顧性研究分析了使用磺月尿類降糖藥物的2型糖尿病患者與未使用該類藥 物的患者因突發(fā)缺血性卒屮而就診的臨床資料，發(fā)現(xiàn)接受磺腺類降糖藥物組死亡 率及癥狀性出血轉(zhuǎn)化

6、比率較對照組顯著降低。最近一項多中心隨機雙盲臨床ii期試驗旨在探討rp-1127 （格列本服注射劑）在 預(yù)防惡性前循環(huán)缺血性卒中患者腦水腫中的作用，初步結(jié)果雖然在主要終點事件（避免去骨板減壓術(shù)與mrs評分達到04分）的分析中沒有顯著差異，但在 降低致死率方面有傾向性，可顯著減少屮線偏移，顯著降低mmp-9水平。進一 步的臨床iii期試驗正在進行。用量：格列本腺注射劑（cirara）：兩分鐘內(nèi)靜推24ml （5.4ug/ml）,然后以31 ml/h靜滴6 h,而后以21 ml/h靜滴66 h。禁忌：血糖120 mg/dl時禁用；靜滴期間血糖切勿降過低。主要不良反應(yīng)：低血糖（3）布洛芬機制：布洛芬

7、的抗炎與降溫作用眾所周知。在熱應(yīng)激的體外研究中證實布洛芬可 抑制icam表達并持續(xù)長達36 ho動物實驗及臨床研究均發(fā)現(xiàn)icam水平在 sah中升高，與sah嚴重程度相關(guān)，可能還參與sah繼發(fā)的缺血后微血管損 傷、延遲性組織損傷及延遲性動脈痙攣的發(fā)生發(fā)展。證據(jù)：多種可靠的且可復(fù)制的sah動物實驗發(fā)現(xiàn)布洛芬具有抗炎作用，可顯著 減少巨噬細胞、粒細胞等炎癥細胞濃度，對血管痙攣具有抑制作用，且沒有任何 研究報道了與布洛芬注射相關(guān)的顱內(nèi)出血不良事件。用量：2.02.8 g/d,持續(xù)輸注7do禁忌癥：有顯著岀血風(fēng)險的患者。主要不良反應(yīng)：急性腎損害、出血。其他要點：2009年fda批準了布洛芬的首個注射劑

8、calador上市。(4) 西洛他呼機制：四洛他呼作為pde3抑制劑在治療心臟并發(fā)癥獲得成功后，研究者開始 探索其在sah治療中的價值。pde抑制劑可增加細胞內(nèi)camp濃度，減少sah 繼發(fā)的血小板聚集，增加平滑肌舒張，減少炎癥反應(yīng)，預(yù)防內(nèi)皮損傷。證據(jù)：動物學(xué)研究獲得成功后，研究者在asah患者中開展了一項隨機對照試 驗，治療組接受了 100 mg bid * 14d的西洛他卩坐治療。雖然在癥狀性血管痙攣與 梗死的發(fā)生率上無顯著差界，但mrs評分顯著升高，提示其可改善預(yù)后。進一步的多項隨機對照試驗顯示了其在癥狀性血管痙攣、嚴重血管痙攣、梗死及 預(yù)后中均有陽性結(jié)果。meta分析支持兩周的西洛他卩

9、坐治療可顯著減少癥狀性血 管痙攣、嚴重血管痙攣及血管痙攣相關(guān)的梗死發(fā)生率，還可改善預(yù)后，但在死亡 率屮未顯示有益結(jié)果。用量：100 mg bid 或 200 mg qd,治療 14 天。主要不良反應(yīng)：包括消化道出血、顱內(nèi)出血、非致死性心律失常等；其他要點：在非sah試驗中，西洛他哇較阿司兀林更安全。2.其他神經(jīng)保護藥物(1)游離脂肪酸機制：脂質(zhì)過氧化在sah中的作用已經(jīng)得到實驗室及臨床研究證實。該反應(yīng)可 通過對血管內(nèi)壁直接產(chǎn)生細胞毒性作用，以及66脂肪酸代謝物參與的炎癥反 應(yīng)，刺激平滑肌收縮。q-6脂肪酸代謝物可能是sah后傷害性瀑布反應(yīng)的觸發(fā) 劑，可導(dǎo)致線粒體功能障礙，使得細胞水腫，細胞膜功

10、能障礙，產(chǎn)生細胞毒性死 亡。證據(jù)：替拉扎特，一種字類i古i醇21氨基類i古i醇自由基清除劑，可抑制鐵依賴的 脂質(zhì)過氧化途徑。該藥物已在靈長類動物血管痙攣模型中得到有益結(jié)果。最近一 項囊括5項隨機對照試驗共3821名sah患者的meta分析中顯示該藥物可 顯著減少癥狀性血管痙攣。q-3脂肪酸具有抗炎作用，被認為可調(diào)節(jié)ards與敗血癥患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)。 在sah中，其證據(jù)僅限于一項單中心隨機臨床試驗。該試驗證實口服花生五烯 酸（一種q3脂肪酸），可顯著減少癥狀性血管痙攣相關(guān)的病情惡化與梗死事 件發(fā)生率。用量：q-3脂肪酸1800 mg,發(fā)病第4-14天之間服用。（2）嗎多明機制：一氧化氮（no）在

11、血管痙攣中的作用已得到廣泛證明。嗎多明是一種釋 放no的藥物，在心臟疾病中的研究應(yīng)用已獲得成功，耐受性很好。證據(jù)：最近，一項研究將其用于sah后的血管痙攣治療，結(jié)果顯示治療組可顯 著降低血管痙攣相關(guān)的腦梗死發(fā)牛率，改良nihss評分與mrs評分也顯著降 低，死亡率明顯降低。雖然該研究結(jié)果為其運用提供希望，但這僅僅是一項觀察 性研究，且病例數(shù)較少，還需進一步的隨機對照試驗明確。用量：每24h靜注2040 mg,注意緩慢靜滴，平均動脈壓維持65 mmhg。 發(fā)病第14-28天改為緩釋口服藥片smgqido主要不良反應(yīng)：低血壓。非藥物性神經(jīng)保護療法1. 缺血預(yù)適應(yīng)機制：缺血預(yù)適應(yīng)是指使用短暫的輕微缺

12、血的方法以誘導(dǎo)內(nèi)源性防御機制啟動， 保護組織對抗未來的損傷。研究表明短暫的缺血與再灌注可引起基因表達的實質(zhì) 性改變，其中最重要的發(fā)現(xiàn)是缺氧誘導(dǎo)因子（hif）。缺血預(yù)適應(yīng)在心肌和腦組 織屮的研究已比較廣泛，在心臟手術(shù)及卒屮過程屮均發(fā)現(xiàn)有益作用。證據(jù)：sah亦可遇到缺血的情況，患者在首次出血后可能出現(xiàn)延遲性損害，包 括血管痙攣導(dǎo)致腦梗死，這是導(dǎo)致sah患者致死或致殘的重要原因。遠端的缺 血預(yù)適應(yīng)方法具有可操作性，即僅在肢體遠端使用一個血壓計袖帶。最近在asah患者中的研究證實了該方案的安全性。一些初期研究還證明了該 方案的有效性。另一項研究發(fā)現(xiàn)接受了遠端缺血預(yù)適應(yīng)方法的sah患者在基因 表達與甲基

13、化水平上有顯著差異，提示其具有神經(jīng)保護作用。冃前己有兩項大樣 本前瞻性試驗正在進行。2. 部分主動脈閉塞（neuroflotm系統(tǒng)）機制：neuroflotm系統(tǒng)經(jīng)fda批準可用于癥狀性血管痙攣導(dǎo)致大腦缺血，且 對其他治療均無效的asah患者。雖然確切機制不清楚，neuroflotm系統(tǒng)已被 證實可增加腦血流，英至在去除設(shè)備后效果仍存在，這可能是由于該系統(tǒng)增加了 軟腦膜血管的側(cè)支循環(huán)。證據(jù)：該系統(tǒng)在asah患者中取得了顯著療效。一項研究顯示接受治療的患者 50%可獲得nihss評分減少3分及以上的療效。同時該系統(tǒng)的安全性也得到 試驗支持。另外，應(yīng)用該系統(tǒng)無需使用抗凝劑。用法：該設(shè)備從股動脈進入，送至升主動脈。設(shè)備是多腔的，有兩個氣囊，其中 一個送至腎動脈開口以遠，另一