眼膏中試生產(chǎn)工藝及清潔驗(yàn)證方案

1、眼膏中試生產(chǎn)工藝及清潔驗(yàn)證方案xxxxxxxxxxx 制藥公司驗(yàn)證方案編號：目錄1 概述2 驗(yàn)證目的3 范圍4 驗(yàn)證程序5 責(zé)任6 時(shí)間進(jìn)度表7 產(chǎn)品處方8 生產(chǎn)工藝簡介9 清潔操作簡介10 設(shè)備 / 系統(tǒng)描述11 工藝流程圖12 相關(guān)文件13 工藝驗(yàn)證實(shí)施13.1收料13.2預(yù)處理工序13.3均化乳化、灌封工序 1 13.4包裝工序13.5成品檢測14 清潔驗(yàn)證實(shí)施15 驗(yàn)證報(bào)告16 結(jié)論及批準(zhǔn)17 附錄1 概述：xxx 眼膏是我公司準(zhǔn)備開發(fā)的新品種，首次在已取得藥品GMP證書的生產(chǎn)線上進(jìn)行中試生產(chǎn)、清潔。本驗(yàn)證方案的設(shè)計(jì)，對 xxx 眼膏產(chǎn)品， 用已經(jīng)通過驗(yàn)證的設(shè)備系統(tǒng)，試生產(chǎn)三個(gè)批量的產(chǎn)

2、品，每批1.5 萬支。2 驗(yàn)證目的：通過對眼膏三批試生產(chǎn)， 證實(shí)在正常條件下， 按 xxx 眼膏處方、生產(chǎn)工藝及現(xiàn)行的各崗位操作規(guī)程操作， 能夠穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的產(chǎn)品，避免藥品生產(chǎn)中污染及交叉污染。3 范圍：此次驗(yàn)證包括3 個(gè)批次xxx 眼膏，批號分別為：110701、110702、 110703，每批30kg，批量1.5 萬支。采用主要設(shè)備詳見設(shè)備 / 系統(tǒng)描述，按照規(guī)范要求提供驗(yàn)證用合格原輔料、技術(shù)文件和批記錄，連續(xù)生產(chǎn)3 個(gè)批次，并按計(jì)劃進(jìn)行取樣、監(jiān) 2 測，按經(jīng)驗(yàn)證的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法進(jìn)行測定。4 驗(yàn)證程序：4.1驗(yàn)證結(jié)果確定：如果一批不合格，應(yīng)增加兩個(gè)批次驗(yàn)證，如果兩批不

3、合格，判定本次驗(yàn)證失敗。4.2根據(jù)驗(yàn)證過程及三批產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證及清潔驗(yàn)證結(jié)果，對工藝規(guī)程和崗位操作規(guī)程各工藝條件、參數(shù)及清潔規(guī)程進(jìn)行確認(rèn)和必要的調(diào)整。4.3修改完善 xxx 眼膏工藝規(guī)程及各崗位操作規(guī)程4.4填寫工藝規(guī)程、清潔驗(yàn)證報(bào)告。5 責(zé)任：軟膏劑車間技術(shù)主任負(fù)責(zé)起草驗(yàn)證方案草案和驗(yàn)證報(bào)告，并實(shí)施驗(yàn)證。質(zhì)監(jiān)部部長負(fù)責(zé)審核、批準(zhǔn)，并負(fù)責(zé)驗(yàn)證小組協(xié)調(diào)。技術(shù)開發(fā)部部長負(fù)責(zé)工藝驗(yàn)證支持。動(dòng)力車間主任負(fù)責(zé)儀器、儀表的預(yù)先校準(zhǔn)， 保證設(shè)備正常運(yùn)轉(zhuǎn)。QA主管負(fù)責(zé)制定取樣計(jì)劃，安排現(xiàn)場監(jiān)控及取樣。QC主管負(fù)責(zé)樣品的分析和數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。驗(yàn)證主管負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案審核，對驗(yàn)證各步審核指導(dǎo)。6 時(shí)間進(jìn)度表： 3 年 月

4、日至年 月 日完成各工藝因素驗(yàn)證。年 月 日至年 月 日數(shù)據(jù)匯總及分析。年 月 日完成工藝驗(yàn)證報(bào)告。7 產(chǎn)品處方：每批次配制量1.5 萬支 (30kg)xxx 0.15 kg輕質(zhì)液狀石蠟1.05 kg黃凡士林28.8 kg配制總量30kg8 工藝簡介：8.1基質(zhì)成份預(yù)處理：油相成份的處理： 準(zhǔn)確稱取黃凡士林， 通過真空吸入預(yù)處理鍋中，加熱 110恒溫 20 分鐘處理，降溫至 80保溫備用。8.2 主原料、溶劑稱取處理：準(zhǔn)確稱取 xxx 、輕質(zhì)液狀石蠟于不同的容器中， 并進(jìn)行復(fù)核；將約 2.5kg 輕質(zhì)液狀石蠟加入 xxx 中，攪拌混合均勻。8.3 均化、灌封：將上述經(jīng)過處理的油相成份經(jīng)過濾抽入

5、均化鍋，調(diào)節(jié)基質(zhì)溫度 4045攪拌，加入 xxx 輕質(zhì)液狀石蠟混合溶液，并用剩余輕質(zhì)液狀石蠟分 2 次清洗存放主原料容器， 并加入均化鍋， 開啟 4 均化，均化速度轉(zhuǎn)/ 分鐘，均化分鐘，停均化。開啟真空閥門進(jìn)行真空脫氣。開啟循環(huán)冷卻水，攪拌冷卻至3540灌封即可。9 設(shè)備清潔規(guī)程：9.1. 配制設(shè)備清潔操作預(yù)處理鍋、均化鍋清潔：預(yù)處理鍋內(nèi)加入飲用水500kg、十二烷基硫酸鈉500g，開啟攪拌，打開進(jìn)夾套蒸汽閥，通入蒸汽加熱至6070，洗凈可見殘留物，打開排水閥排去污水。用飲用水沖洗預(yù)處理鍋至無泡沫，開啟視鏡燈， 仔細(xì)觀察鍋內(nèi)壁及攪拌葉表面，確認(rèn)無殘留物，打開純化水閥門，再用純化水沖洗 2 次，

6、排盡余水，關(guān)閉排水閥。預(yù)處理鍋內(nèi)加入飲用水500kg、十二烷基硫酸鈉500g，開啟攪拌，通入蒸汽加熱至6070備用。開啟均化鍋夾套蒸汽閥，通入蒸汽加熱打開排污閥，排去殘留物，再用飲用水沖洗均化鍋，打開排污閥，排去污水。打開預(yù)處理鍋出料閥及均化鍋真空閥門，真空吸入預(yù)處理鍋內(nèi)含十二烷基硫酸鈉的水溶液，分別開啟攪拌、均化器5 分鐘，去污完畢，打開排水閥排去污水。用飲用水沖洗預(yù)處理鍋、均化鍋及管道至無泡沫，打開排水 5 閥排去污水。開啟視鏡燈， 仔細(xì)觀察鍋內(nèi)壁及攪拌葉、 及均化器表面，確認(rèn)無殘留物， 打開純化水閥門，再用純化水沖洗預(yù)處理鍋、均化鍋 2 次，打開排水閥排盡余水，關(guān)閉排水閥。清洗完畢后，

7、打開預(yù)處理鍋純化水閥門，放入 100kg 的純化水，旋開呼吸器開關(guān)，通入蒸汽加熱至100沸騰約5 分鐘。調(diào)節(jié)均化鍋至真空狀態(tài)， 打開預(yù)處理鍋出料閥， 將預(yù)處理鍋內(nèi)100沸水吸入均化鍋中，加熱并分別開啟攪拌、均化器約 5 分鐘，再將水排盡，關(guān)閉所有閥門。用抹布蘸取1%十二烷基硫酸鈉溶液擦拭預(yù)處理鍋、均化鍋外壁，再用飲用水擦拭干凈。預(yù)處理鍋、均化乳化鍋清洗消毒完畢。9.2. 灌封設(shè)備清潔操作灌封完畢將所有模具拿下用1%的十二烷基硫酸鈉清洗，再用飲用水沖洗至無泡沫后擦干, 再用擦布蘸 75%的酒精擦拭一次。拆下料斗、活塞、泵閥等配件，于容器具清洗間水池中，分別用高溫蒸汽及熱水將料斗、活塞、泵閥等配件

8、內(nèi)外壁的可見殘留物沖洗干凈， 將灌裝噴嘴插入沖洗過的泵閥中，把清洗水管套在噴嘴上，先后開啟高溫蒸汽、高溫?zé)崴謩e噴沖洗約2 分鐘，去除內(nèi)外壁殘留物。再用毛刷蘸取1%十二烷基硫酸鈉溶液反復(fù)擦拭配件內(nèi)外壁，用純化水沖洗至無泡沫且不掛水珠，擦干，最后用 75%的酒精擦拭消毒。 6 灌裝封口機(jī)外壁及附屬裝置用抹布蘸1%的十二烷基硫酸鈉擦拭一次，再用抹布蘸飲用水洗滌至無泡沫。9.3. 直接接觸藥品部位用白色潔凈區(qū)抹布擦洗；其他部位用黃色潔凈區(qū)抹布擦洗。10 設(shè)備 / 系統(tǒng)描述：設(shè)備名稱規(guī)格型號材 質(zhì)制造單位生產(chǎn)能力數(shù)量電熱烘箱非標(biāo)不銹鋼本企業(yè)960 kg/2時(shí)1 臺油相預(yù)處理鍋RZ300不銹鋼 7 本企

9、業(yè)300kg /1時(shí)1 臺均化鍋RZ300不銹鋼本企業(yè)300kg /2時(shí)1 臺灌裝機(jī)DGF60BL不銹鋼本企業(yè)60 支/ 分鐘2 臺噴 碼 機(jī)470xk本企業(yè)1.5 萬支/時(shí)1 臺 8 11 工藝流程圖：主原料中間品檢驗(yàn)滅菌油相外清稱重灌封外清鋁管衛(wèi)生學(xué)檢驗(yàn)包裝入庫噴印外清外包材混勻稱 9 重外清液狀石蠟均質(zhì)成品檢驗(yàn)10 萬級潔凈區(qū) ( 主原料、溶劑處理工序、均化工序、灌封工序 )12 相關(guān)文件：12.1工藝規(guī)程：xxx 眼膏生產(chǎn)工藝規(guī)程12.2標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程：眼膏配制崗位操作規(guī)程編號： SOP-A眼膏劑灌封崗位操作規(guī)程編號：SOP A噴碼崗位操作規(guī)程編號： SOP -A包裝崗位操作規(guī)程編號：S

10、OP -A12.3質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：10xxx 眼膏原輔材料、 包裝材料、 中間產(chǎn)品、 成品等質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。13 驗(yàn)證實(shí)施：13.1收料：驗(yàn)證場所：備料間、稱量間驗(yàn)證目的：確認(rèn)該過程不影響原輔料、包裝材料的質(zhì)量。驗(yàn)證方法：按要求檢查文件及記錄的完整性與合理性。合格標(biāo)準(zhǔn)： 記錄完整， 進(jìn)入生產(chǎn)系統(tǒng)的各物料均可追溯其來源，保證其質(zhì)量。驗(yàn)證結(jié)論：序號物料名稱物料編碼報(bào)告編號1xxx2液狀石蠟3黃凡士林411鋁 管數(shù)據(jù)整理人：日期：13.2預(yù)處理工序：驗(yàn)證場所：預(yù)處理生產(chǎn)線設(shè) 備：油相預(yù)處理鍋驗(yàn)證目的： 確認(rèn)該過程不影響原輔料的質(zhì)量，并且微生物限度符合要求。 是保證 xxx 眼膏生產(chǎn)所使用的各種輔料組成、 用量符

11、合處方及工藝要求， 為均化工藝實(shí)施做好準(zhǔn)備， 從而保證生產(chǎn)出的 xxx 眼膏符合產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。驗(yàn)證方法： 按 xxx 眼膏工藝規(guī)程、眼膏配制崗位操作規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)，按計(jì)劃進(jìn)行取樣、監(jiān)測，按經(jīng)驗(yàn)證的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法進(jìn)行測定。取樣方法：用滅菌具塞錐形瓶從物料出口取混合物約 500 克密封，按眼膏劑微生物限度測定法測定。合格標(biāo)準(zhǔn)：生產(chǎn)記錄完整，符合可接受標(biāo)準(zhǔn)。驗(yàn)證步驟、參數(shù)及可接受標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證結(jié)論：表格 1工藝過程驗(yàn)證參數(shù)檢 驗(yàn)12可接受標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證結(jié)論110701110702110703油相制備油溶性輔料計(jì)量磅秤標(biāo)準(zhǔn)砝碼磅秤準(zhǔn)確油相制備、處理物料熔化處理溫度： 110恒溫時(shí)間： 20 分鐘目檢微生物限度測

12、定法無不熔物。細(xì)菌每克不得檢出。數(shù)據(jù)整理人：日期：13.3均化、灌封工序：13驗(yàn)證場所：配制、灌封生產(chǎn)線設(shè) 備： RZ300真空均化機(jī)、灌裝封口機(jī)驗(yàn)證目的： 均化，灌裝封口工藝驗(yàn)證的目的是保證xxx 眼膏均勻性和裝量符合工藝要求，從面保證生產(chǎn)出的xxx 眼膏符合產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證方法：按 xxx 眼膏工藝規(guī)程、眼膏配制崗位操作規(guī)程、軟膏劑灌封崗位操作規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)， 按計(jì)劃進(jìn)行取樣、 監(jiān)測，按經(jīng)驗(yàn)證的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法進(jìn)行測定。取樣方法： 用取樣方法： 用無菌容器從鍋底取樣500 克進(jìn)行微生物限度檢測， 再用一般容器取樣觀察膏體外觀、黏度并用顯微鏡觀察膏體油滴和水滴分布情況。每 5 分鐘對灌裝機(jī)每

13、一個(gè)噴嘴灌裝的軟膏進(jìn)行抽樣3 支，檢測灌裝裝量情況，每30 分鐘在灌裝機(jī)上抽樣2 支貼上標(biāo)簽，放入烘箱50恒溫5 小時(shí)作滲漏檢查。每 1 小時(shí)在灌裝機(jī)上抽樣4 支用于含量測定進(jìn)行含量均勻度檢查。合格標(biāo)準(zhǔn)：生產(chǎn)記錄完整，符合可接受標(biāo)準(zhǔn)。驗(yàn)證步驟、參數(shù)及可接受標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證結(jié)論：表格 2工藝過程驗(yàn)證參數(shù)14檢 驗(yàn)可接受標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證結(jié)論110701110702110703均化油相物料轉(zhuǎn)移均化時(shí)間： 10 分鐘均化速度： 2500 轉(zhuǎn) / 分鐘1、觀察油相轉(zhuǎn)移過程，轉(zhuǎn)移后檢查2、顯微鏡觀察分散物粒度3、觀察黏度轉(zhuǎn)移順利符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合灌裝要求冷 卻膏體稠度冷卻時(shí)間15冷卻溫度目檢溫度測定符合灌裝要求冷卻時(shí)間 2

14、h溫度 40- 45中間品膏體質(zhì)量外觀微生物限度檢測含量均勻性符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌每克不得檢出。平均含量符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)含量偏差 3%灌封灌裝單噴嘴灌裝穩(wěn)定性兩臺機(jī)器及每個(gè)噴嘴灌封抽樣檢查裝量16裝量符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)裝量差異 6%封口對色標(biāo)情況封口嚴(yán)密程度目檢放 50烘箱 5 小時(shí)檢測色標(biāo)基本對齊管尾無膏體滲漏數(shù)據(jù)整理人：日期：13.4成品檢測：主要對成品的質(zhì)量進(jìn)行全面檢測。13.4.1驗(yàn)證條件的設(shè)計(jì)： xxx 眼膏質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、 xxx 眼膏檢驗(yàn)操作規(guī)程。評估項(xiàng)目：性狀、鑒別、最低裝量、含量、微生物限度。驗(yàn)證方法：按成品取樣規(guī)程取樣，進(jìn)行留樣觀察和成品全檢，質(zhì)量應(yīng)符合 xxx 眼膏成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。記錄

15、：見xxx 眼膏檢驗(yàn)原始記錄、xxx 眼膏成品檢驗(yàn)報(bào)告書。14 清潔驗(yàn)證實(shí)施1714.1 、參照驗(yàn)證對象的選擇：xxx 眼膏為非激素類藥品，其主要成份 xxx 在水中不溶，難清潔，因而我們選擇其主要成份 xxx 的殘留量作為潔凈度考察指標(biāo)。14.2 、取樣方法的確定：在 xxx 眼膏生產(chǎn)結(jié)束后按配制、 灌裝設(shè)備清潔操作規(guī)程實(shí)施清潔，設(shè)備最終清洗消毒組裝好，分別在均化鍋、貯存鍋管道出水處，( 用貯存鍋少量最終淋洗水淋洗灌裝封口機(jī) ) 灌裝封口機(jī)噴嘴，用具塞錐形瓶各取 500ml 最終淋洗水（殘留物檢測） ，再用滅菌具塞錐形瓶各取 500ml 最終淋洗水（微生物限度檢測） ，取微生物限度樣品時(shí)，注

16、意避免取樣造成的污染。樣品應(yīng)及時(shí)貼上標(biāo)簽， 標(biāo)明取樣日期、 產(chǎn)品名稱與批號，以及取樣目的，填寫取樣記錄。14.3 、確定限量標(biāo)準(zhǔn)：目檢：無可見殘留物，不掛水珠。從檢測數(shù)據(jù)看， 生物檢測：（ xxx ）2ug/ml ，符合限度指標(biāo)；微生物指標(biāo)：細(xì)菌數(shù)每1ml 不得檢出，符合限度標(biāo)準(zhǔn)。14.4 、確定檢驗(yàn)方法：目視檢查：燈光下，肉眼仔細(xì)觀察噴嘴、料斗、活塞、泵閥等接觸藥膏的配件內(nèi)、外面，均不得有任何殘留物，不得掛水珠。18生物檢測： 精密量取 xxx 含量測定用低標(biāo)溶液 （20u/ml ）1ml及淋洗水 1ml，加入平皿后，加入 50100cfu 的金黃色葡萄球菌試驗(yàn)菌 1ml，立即傾注的瓊脂培養(yǎng)基，置 3035培養(yǎng) 48h，逐日觀察結(jié)果。 xxx 低標(biāo)溶液對 50 100cfu 的金黃色葡萄球菌試驗(yàn)菌應(yīng)有明顯抑菌作用，淋洗水應(yīng)沒有抑菌作用。14.5 、驗(yàn)證實(shí)施：在 xxx 眼膏生產(chǎn)結(jié)束后，按設(shè)備清潔操作規(guī)程清洗消毒后，按以上規(guī)定的取樣方法進(jìn)行取樣， 并按上述規(guī)定的分析方法進(jìn)行檢測。14