IP6K1與肥胖的關(guān)系的研究進(jìn)展

1、    ip6k1與肥胖的關(guān)系的研究進(jìn)展    馬強(qiáng)【摘 要】 作為21世紀(jì)的流行病，肥胖是全因死亡率升高的危險(xiǎn)因素。ip6k1不僅可以通過(guò)調(diào)節(jié)akt/pkb和ampk信號(hào)通路、抑制plin1介導(dǎo)的脂肪分解引發(fā)肥胖，。ip6k1的抑制劑治療肥胖及并發(fā)癥的前景十分廣闊。本文綜述ip6k1的生物學(xué)作用與肥胖及并發(fā)癥的相關(guān)關(guān)系及其治療進(jìn)展?！娟P(guān)鍵詞】 ip6k1肥胖;作用機(jī)制;胰島素抵抗r587【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】a1005-0019（2019）18-297-01肥胖是機(jī)體能量代謝平衡機(jī)制紊亂及胰島素抵抗從而使體內(nèi)脂肪堆積過(guò)多和（或）分布異常的過(guò)程，是遺傳因素和環(huán)境

2、因素共同作用的結(jié)果。肥胖是2型糖尿病、心血管疾病、某些類型癌癥等不良病理狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)因素。據(jù)最新發(fā)表在lancet的數(shù)據(jù)顯示，在過(guò)去的40年里，全球的肥胖人數(shù)增加將近5億，其中中國(guó)肥胖人口數(shù)量已經(jīng)趕超美國(guó)，高居全球首位1。肥胖，因此成為全人類共同關(guān)注的嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。肌醇六磷酸激酶廣泛存在于哺乳動(dòng)物體內(nèi)，在體內(nèi)是肌醇焦磷酸鹽代謝的重要調(diào)節(jié)劑，最近的研究表明，ip6k1基因的完全缺失可改善肥胖和胰島素抵抗。研究ip6k1與肥胖的關(guān)系，有助于完善肥胖的發(fā)病機(jī)制的研究，探索新的肥胖治療靶點(diǎn)，對(duì)于肥胖的防治有重要意義?，F(xiàn)就二者關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。1 ip6k1對(duì)肥胖的作用1.1 ip6k1通過(guò)絲

3、/蘇氨酸蛋白激酶（akt/pkb）信號(hào)通路調(diào)節(jié)胰島素抵抗pi3k-akt通路在胰島素信號(hào)通路中發(fā)揮主要作用，與胰島素抵抗密切相關(guān)。akt是胰島素敏化激活蛋白，其信號(hào)通路可以促進(jìn)胰島素的分泌，刺激蛋白質(zhì)翻譯以及葡萄糖攝取和糖原形成，同時(shí)促進(jìn)脂肪形成，其活化障礙是糖尿病發(fā)生的重要病理生理機(jī)制。ip6k1可以磷酸化ip6生成ip7，而ip7是akt信號(hào)的生理抑制劑，可以結(jié)合在akt/pkb的ph結(jié)構(gòu)域上2，防止與3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇的相互作用，從而減少akt/pkb膜易位和胰島素刺激的葡萄糖攝取。研究表明，ip6k1基因敲除小鼠體內(nèi)akt活性增加，gsk3磷酸化水平減少，導(dǎo)致糖原合成增多，脂

4、肪生成減少。衰老或高脂肪飲食也會(huì)增加ip7水平，從而干擾akt激活，導(dǎo)致胰島素抵抗和體重增加3。綜上，ip6k1可通過(guò)調(diào)節(jié)akt信號(hào)通路參與糖脂代謝，抑制ip6k1的表達(dá)可以減少胰島素抵抗的發(fā)生。1.2 ip6k1通過(guò)腺苷酸活化蛋白激酶（ampk）信號(hào)通路調(diào)節(jié)脂肪組織棕色化過(guò)程ampk是一種高度保守的細(xì)胞能量代謝調(diào)控器，在調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、存活及調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝中起著重要的作用。ampk激活的轉(zhuǎn)錄輔助激活物pgc1是白色脂肪組織棕色化和ucp1介導(dǎo)的產(chǎn)熱的主要調(diào)節(jié)劑。ip6k1通過(guò)調(diào)節(jié)ampk通路來(lái)調(diào)控脂肪組織棕色化和產(chǎn)熱來(lái)調(diào)控全身的能量代謝。zhu等4研究發(fā)現(xiàn)在特異性敲除脂肪組織中ip6

5、k1基因的小鼠體內(nèi)，ip6k1的底物ip6的增加可以增強(qiáng)ampk磷酸化，使ampk介導(dǎo)的白色脂肪棕色化和產(chǎn)熱增強(qiáng)。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，ip6k1的生成物 5-ip7也存在著抑制ampk磷酸化的作用。綜上，ip6k1可通過(guò)抑制ampk信號(hào)通路，減少白色脂肪組織的棕色化，造成脂肪組織的積累和產(chǎn)熱的下降，引起肥胖。1.3 ip6k1通過(guò)脂解調(diào)節(jié)蛋白（plin1）調(diào)節(jié)脂肪分解脂肪以釋放游離脂肪酸（ffa）和甘油的形式分解，用于產(chǎn)生能量。因此，脂肪分解的減少可以增加脂肪細(xì)胞中的脂肪積累，促進(jìn)體重增加。但同時(shí)，如果脂肪分解過(guò)多，產(chǎn)物卻不能消耗的話，則會(huì)導(dǎo)致ffa誘導(dǎo)的胰島素抵抗和2型糖尿病。研究發(fā)現(xiàn)，ip6k1

6、可以在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上與pln1共定位，在hek293 細(xì)胞和3t3l1細(xì)胞中，由pka/pkc磷酸化的ip6k1可以與plin1結(jié)合，促進(jìn)其成熟及易位，參與脂肪分解。在敲除了ip6k1的脂肪組織中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的plin1積累增加，脂肪分解增加5。另外，在ip6k1敲除的小鼠中，增加的脂肪分解不會(huì)引起胰島素抵抗。這表明，敲除ip6k1基因后，不僅可以增加脂肪分解，防止脂肪積累導(dǎo)致的體重增加，而且可以消除脂肪分解增加帶來(lái)的負(fù)面影響。2 ip6k1在肥胖治療中的前景與展望ip6k1通過(guò)抑制akt/pkb信號(hào)通路，減少葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和胰島素的分泌，造成胰島素抵抗;抑制ampk信號(hào)通路還會(huì)導(dǎo)致脂肪組織棕色變減少，

7、脂肪組織積累增加、產(chǎn)熱降低;抑制plin1介導(dǎo)的脂肪分解，導(dǎo)致脂肪的積累。這些研究表明ip6k1抑制劑有望成為肥胖及其并發(fā)癥的新型藥物。但目前這些研究還局限于動(dòng)物模型，缺乏臨床試驗(yàn)。同時(shí)由于ip6k1在體內(nèi)廣泛表達(dá)，其調(diào)節(jié)的焦磷酸鹽途徑參與多種生命活動(dòng)，抑制其功能是否會(huì)產(chǎn)生其他不良的副反應(yīng)尚未明確，有待于進(jìn)一步研究與探索。但我們有理由期待ip6k1抑制劑，甚至肌醇焦磷酸途徑的其他藥理學(xué)抑制在肥胖及其并發(fā)癥治療的前景。參考文獻(xiàn)1 smith g d. a fatter， healthier but more unequal worldj. lancet，2016，387（10026）：1349-

8、1350.2 manning b d. insulin signaling： inositol phosphates get into the aktj. cell，2010，143（6）：861-863.3 mackenzie r w， elliott b t. akt/pkb activation and insulin signaling： a novel insulin signaling pathway in the treatment of type 2 diabetesj. diabetes metab syndr obes，2014，7：55-64.4 zhu q， ghoshal s， rodrigues a， et al. adipocyte-specific deletion of ip6k1 reduces diet-induced obesity by enhancing ampk-mediated thermogenesisj. j clin invest，2016，126（11）：4273-4288.5 ghoshal s， tyagi r， zhu q， et al.