FDA-GMP六大系統(tǒng)講解學(xué)習(xí)

1、附錄A:每個(gè)系統(tǒng)的說明和覆蓋范圍六大系統(tǒng)：質(zhì)量系統(tǒng)、設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)、物料系統(tǒng)、生產(chǎn)系統(tǒng)、包 裝與標(biāo)簽系統(tǒng)、實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)。質(zhì)量系統(tǒng)質(zhì)量系統(tǒng)的評(píng)估有兩個(gè)階段。第一階段為評(píng)價(jià)該質(zhì)量部門是否履行了審查 和批準(zhǔn)與生產(chǎn)、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證相關(guān)的所有程序，并且確保這些程序適宜 于其預(yù)期用途的職責(zé)。這亦包括相關(guān)的記錄保管系統(tǒng)。第二階段為評(píng)估收集來 鑒定質(zhì)量問題的資料并且可以連接到用于檢查范圍的其它主要系統(tǒng)。對(duì)于每個(gè)下述通報(bào)項(xiàng)目，該廠商應(yīng)該備有書面和批準(zhǔn)的程序以及援引的文 件證明。一有可能，應(yīng)該通過監(jiān)察，驗(yàn)證該廠商對(duì)于書面程序的遵守。這些范 圍不限于原料藥成品，也可能包括起始原料和中間體。這些范圍不僅可能顯示

2、 在該系統(tǒng)內(nèi)的缺陷，而且可能顯示在會(huì)確保范圍擴(kuò)展的其它系統(tǒng)內(nèi)的缺陷。該 系統(tǒng)下所有范圍都應(yīng)該被覆蓋；但是覆蓋的實(shí)際深度可以因計(jì)劃的檢查策略而 異，取決于檢查所發(fā)現(xiàn)的情況。確保履行質(zhì)量部門職責(zé)的員工的適應(yīng)性。如ICH Q7A § 2.5產(chǎn)品質(zhì)量考察所述定期質(zhì)量考察；檢查審計(jì)范圍應(yīng) 該包括在該場所生產(chǎn)的代表性原料藥類型；檢查審計(jì)也應(yīng)該檢查某一批 和與每項(xiàng)原料藥質(zhì)量考察有關(guān)的資料記錄，以驗(yàn)證該廠商的評(píng)論充分完 整；以及審計(jì)應(yīng)該確認(rèn)廠商已經(jīng)鑒定任何動(dòng)向以及已經(jīng)糾正或者清除不 能接受的變化的起因。（質(zhì)量和醫(yī)學(xué)方面的）投訴評(píng)價(jià)：以一種及時(shí)的方式用文件證明、評(píng) 價(jià)、調(diào)研；包括糾正舉措（如果適宜）。

3、確定投訴的方式以及原料藥批 的內(nèi)部退回或者再加工/返工的記錄是否保證檢查的擴(kuò)展。與生產(chǎn)和測試有關(guān)的偏差和失誤調(diào)研：用文件證明、評(píng)價(jià)、以一種及時(shí) 的方式調(diào)研的關(guān)鍵偏差以及擴(kuò)展到包括任何有關(guān)的原料藥和原料；包括 糾正舉措（如果適宜）。變化控制（包括“工藝改進(jìn)”：用文件證明、評(píng)價(jià)、批準(zhǔn)、評(píng)估的重新 驗(yàn)證的需要）。返回/回收：評(píng)估、被保證處擴(kuò)展的調(diào)研、最終處置。退回：被保證處擴(kuò)展的調(diào)研、糾正舉措（如果適宜）。發(fā)放原料的系統(tǒng)。從最后一次檢查以來生產(chǎn)的幾批，以評(píng)價(jià)起因于加工問題的任何退回或 者轉(zhuǎn)換（即從藥用到非藥用）。妥善審定再加工和/或返工事件和評(píng)價(jià)對(duì)于原料質(zhì)量的影響。召回（包括任何試圖回收已經(jīng)分銷的、

4、不符合其規(guī)格或者所聲稱的質(zhì)量 的原料藥），確定原因以及采取的糾正舉措。穩(wěn)定性不合格：被保證處擴(kuò)展的調(diào)研、處置。確定穩(wěn)定性資料是否支持 原料藥復(fù)測或者失效期以及儲(chǔ)存條件。驗(yàn)證：驗(yàn)證/重新驗(yàn)證工作的情況（例如，計(jì)算機(jī)、生產(chǎn)過程、分析方 法），例如驗(yàn)證方案和報(bào)告的評(píng)論和批準(zhǔn)。質(zhì)量控制部門職能員工的培訓(xùn)/資格確認(rèn)。對(duì)于質(zhì)量系統(tǒng)的ICH Q7A參考文獻(xiàn)：§ 2,質(zhì)量管理§ 13，變化控制§ 14,原料的退回和再利用§ 15,投訴和召回§ 16,合同生產(chǎn)（包括分析）。設(shè)施和設(shè)備系統(tǒng)對(duì)于下述各項(xiàng)，該廠商應(yīng)該備有書面程序和批準(zhǔn)程序以及援引的文件證 明。一有可能

5、，應(yīng)該通過監(jiān)察來驗(yàn)證廠商對(duì)于書面程序的遵守。這些范圍不僅 可能顯示在該系統(tǒng)內(nèi)的缺陷，而且可能顯示在會(huì)確保范圍擴(kuò)展的其它系統(tǒng)內(nèi)的 缺陷。除了質(zhì)量系統(tǒng)以外，在為了覆蓋而選擇本系統(tǒng)時(shí)，應(yīng)該覆蓋下文列舉的 所有區(qū)域；但是，覆蓋的實(shí)際深度可以因計(jì)劃的檢查策略而異，取決于檢查所 發(fā)現(xiàn)的情況。1. 設(shè)施清潔和維修。為了防止交叉污染的設(shè)施配置、材料流向和人員流向，包括來自于非藥品 材料的加工。特定區(qū)域或者高敏材料（例如，青霉素、B -內(nèi)酰胺類、甾類化合物、激素 和細(xì)胞毒素）的密閉度控制。諸如蒸汽、氣體、壓縮空氣、加熱、通風(fēng)和空調(diào)的輔助設(shè)備應(yīng)該符合要求 并且妥善監(jiān)控（注：該系統(tǒng)僅包括其輸出不會(huì)整合入原料藥的輔助

6、設(shè)備， 例如用于冷卻/加熱夾套容器的水）。照明、下水道系統(tǒng)和廢物處置、洗滌和衛(wèi)生設(shè)施。用于建筑物內(nèi)實(shí)施變化的控制系統(tǒng)。建筑物的衛(wèi)生，包括采用殺鼠藥、殺真菌劑、殺蟲劑、清潔劑和衛(wèi)生洗滌 劑。員工的培訓(xùn)和資格確認(rèn)。2. 工藝設(shè)備設(shè)備安裝、操作、性能鑒定（如果適宜）。妥善的設(shè)計(jì)、適宜的規(guī)格和對(duì)于其預(yù)期用途的合適定位。設(shè)備表面應(yīng)該沒有會(huì)在（生產(chǎn)）過程中改變物料質(zhì)量的反應(yīng)性、添加性（additive）或者吸收性。設(shè)備（例如反應(yīng)器、儲(chǔ)藏容器）和永久安裝的工藝管道應(yīng)該妥善鑒定。與設(shè)備運(yùn)行有關(guān)的物質(zhì)（例如潤滑劑、加熱流體或者冷卻劑）不應(yīng)該接觸 起始原料、中間體、原料藥成品和容器。清潔程序和清潔驗(yàn)證以及衛(wèi)生處理

7、研究應(yīng)該被評(píng)價(jià)，以驗(yàn)證殘余物、微生 物和內(nèi)毒素污染（如果適宜）被清除到醫(yī)學(xué)限度以下。采用起源于法定標(biāo)準(zhǔn)（以美國國家標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)研究所（ NIST，The National In stitute of Sta ndards and Techn ology “米國國立標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)研究所”）、美 國藥典（USP）或者對(duì)方承認(rèn)的確定標(biāo)準(zhǔn)的國家政府權(quán)威機(jī)構(gòu)為佳）的標(biāo)準(zhǔn) 進(jìn)行校準(zhǔn)。設(shè)備合格證明、校準(zhǔn)和維修，包括采用計(jì)算機(jī)進(jìn)行合格證明/驗(yàn)證和保障。用于實(shí)施設(shè)備變化的控制系統(tǒng)。任何偏差的文件證明（質(zhì)量系統(tǒng)所覆蓋的關(guān)鍵偏差的調(diào)研）。 員工的培訓(xùn)和資格確認(rèn)。對(duì)于設(shè)施和設(shè)備系統(tǒng) 的ICH Q7A參考文獻(xiàn):§ 4,

8、建筑物和設(shè)施§ 5，工藝設(shè)備§ 6，文件證明和記錄物料系統(tǒng)對(duì)于下述各項(xiàng)，該廠商應(yīng)該備有書面程序和批準(zhǔn)程序以及援引的文件證 明。一有可能，應(yīng)該通過監(jiān)察來驗(yàn)證廠商對(duì)于書面程序的遵守。這些范圍不限 于原料藥成品，也可能包括起始原料和中間體。這些范圍不僅可能顯示在該系 統(tǒng)內(nèi)的缺陷，而且可能顯示在會(huì)確保范圍擴(kuò)展的其它系統(tǒng)內(nèi)的缺陷。除了質(zhì)量 系統(tǒng)以外，在為了覆蓋而選擇本系統(tǒng)時(shí)，應(yīng)該覆蓋下文列舉的所有區(qū)域；但 是，覆蓋的實(shí)際深度可以因計(jì)劃的檢查策略而異，取決于檢查所發(fā)現(xiàn)的情況。員工的培訓(xùn)和資格確認(rèn)。起始原料和容器的鑒定。儲(chǔ)藏條件。所有物料和原料藥的儲(chǔ)備，包括在被隔離狀態(tài)下后處理過的物料，

9、直至被 測試或者檢驗(yàn)和發(fā)放。采用合適的手段和對(duì)照合適的質(zhì)量規(guī)格，采集、測試或者檢驗(yàn)代表性樣 品。評(píng)價(jià)關(guān)鍵物料供應(yīng)商的系統(tǒng)。不符合驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的任何起始原料、中間體或容器的退回。起始原料、中間體或容器的妥善再測試/再檢驗(yàn)。按照“先進(jìn)/先出”原則，物料和容器的使用 被退回物料的隔離和及時(shí)處置。用于生產(chǎn)原料藥的生產(chǎn)用水的適應(yīng)性，包括水系統(tǒng)設(shè)計(jì)、維修、驗(yàn)證和運(yùn) 行（如果適宜）。用于生產(chǎn)原料藥的工藝過程的氣體（例如用來沖洗反應(yīng)器的氣體）的適應(yīng) 性，包括氣體系統(tǒng)設(shè)計(jì)、維修、驗(yàn)證和運(yùn)行（如果適宜）。容器和密封應(yīng)該沒有反應(yīng)性、添加性（additive）或者吸收性。用于實(shí)施變化的控制系統(tǒng)。計(jì)算機(jī)化過程或者自動(dòng)化過程

10、的認(rèn)證/驗(yàn)證和保障。每批原料藥成品的分銷記錄。任何偏差的文件證明（在質(zhì)量系統(tǒng)下的關(guān)鍵偏差調(diào)研）。對(duì)于物料系統(tǒng)的ICH Q7A參考文獻(xiàn)：§ 7,物料管理§ 10，儲(chǔ)藏和分銷§ 4.3,水§ 6，文件證明和記錄生產(chǎn)系統(tǒng)對(duì)于下述各項(xiàng)，該廠商應(yīng)該備有書面程序和批準(zhǔn)程序以及援引的文件證 明。一有可能，應(yīng)該通過監(jiān)察來驗(yàn)證廠商對(duì)于書面程序的遵守。這些范圍不限 于原料藥成品，也可能包括起始原料和中間體。這些范圍不僅可能顯示在該系 統(tǒng)內(nèi)的缺陷，而且可能顯示在會(huì)確保范圍擴(kuò)展的其它系統(tǒng)內(nèi)的缺陷。除了質(zhì)量 系統(tǒng)以外，在為了覆蓋而選擇本系統(tǒng)時(shí)，應(yīng)該覆蓋下文列舉的所有區(qū)域；但 是，

11、覆蓋的實(shí)際深度可以因計(jì)劃的檢查策略而異，取決于檢查所發(fā)現(xiàn)的情況。員工的培訓(xùn)/資格確認(rèn)。被批準(zhǔn)的生產(chǎn)程序的確定、遵守和文件證明的實(shí)績。用于實(shí)施工藝變化的控制系統(tǒng)。對(duì)于關(guān)鍵工作和操作的控制。關(guān)鍵性偏差的文件證明和調(diào)研。選定的工藝步驟的實(shí)際收率與期望收率的比較。用于完成生產(chǎn)階段的妥善確定的時(shí)間限度。用于生產(chǎn)中間體和原料藥的主要設(shè)備的妥善鑒定。中間體規(guī)格和原料藥規(guī)格的合理性和一致性。工藝控制、測試和檢驗(yàn)（例如pH、溫度、純度、實(shí)際收率、澄清度）的實(shí) 施和文件證明。應(yīng)該使用旨在防止被取樣物料污染的程序，進(jìn)行過程中取樣。反應(yīng)物的回收（例如從母液或者濾液）；批準(zhǔn)的程序和回收的物料符合適 宜于其預(yù)期用途的規(guī)格

12、。如果在重復(fù)使用或者摻合以前溶劑符合相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，可以用同樣的工藝或者不同的工藝回收和重復(fù)使用溶劑。在多用途設(shè)備上原料藥超微粉碎（micro ni zation）以及廠商采取預(yù)防措施, 以防止或者最小化交叉污染的潛勢。工藝驗(yàn)證，包括計(jì)算機(jī)化過程或者自動(dòng)化過程的驗(yàn)證和保障。母料（master batch生產(chǎn)和控制記錄。批生產(chǎn)和控制記錄。任何偏差的文件證明（在質(zhì)量系統(tǒng)下的關(guān)鍵偏差調(diào)研）。對(duì)于生產(chǎn)系統(tǒng)的ICH Q7A參考文獻(xiàn)：§ 6，文件證明和記錄§ 8，生產(chǎn)和過程中控制§ 12，驗(yàn)證§ 18，由細(xì)胞培養(yǎng)/發(fā)酵生產(chǎn)的原料藥的特殊控制至于有關(guān)發(fā)酵工藝、提取工藝和精

13、制工藝的附加檢驗(yàn)指導(dǎo)，同時(shí)參見 7356.0002M。包裝和標(biāo)簽系統(tǒng)對(duì)于下述各項(xiàng)，該廠商應(yīng)該備有書面程序和批準(zhǔn)程序以及援引的文件證 明。一有可能，應(yīng)該通過監(jiān)察來驗(yàn)證廠商對(duì)于書面程序的遵守。這些范圍不限 于原料藥成品，也可能包括起始原料和中間體。這些范圍不僅可能顯示在該系 統(tǒng)內(nèi)的缺陷，而且可能顯示在會(huì)確保范圍擴(kuò)展的其它系統(tǒng)內(nèi)的缺陷。除了質(zhì)量 系統(tǒng)以外，在為了覆蓋而選擇本系統(tǒng)時(shí)，應(yīng)該覆蓋下文列舉的所有區(qū)域；但 是，覆蓋的實(shí)際深度可以因計(jì)劃的檢查策略而異，取決于檢查所發(fā)現(xiàn)的情況。 但是，涉及的實(shí)際深度可以因計(jì)劃的檢查策略而異，取決于檢查發(fā)現(xiàn)。員工的培訓(xùn)和資格確認(rèn)。包裝材料和標(biāo)簽材料的驗(yàn)收操作。用于實(shí)

14、施包裝操作和標(biāo)簽操作的變更的控制系統(tǒng)。經(jīng)過批準(zhǔn)的和發(fā)放后返回的標(biāo)簽和貼標(biāo)簽（label ing）的妥善儲(chǔ)藏。用于不同原料藥而尺寸、形狀和色彩類似的標(biāo)簽的控制。妥善的包裝記錄（包括所有用過的標(biāo)簽的樣張）。標(biāo)簽發(fā)放的控制、發(fā)出的標(biāo)簽的檢查和用過的標(biāo)簽的核對(duì)。粘貼標(biāo)簽的原料藥成品的檢查。入庫標(biāo)簽的妥善檢驗(yàn)（驗(yàn)證）。批號(hào)的使用、產(chǎn)生過度標(biāo)記的批號(hào)/控制編號(hào)的破壞（destruction）。一次標(biāo)識(shí)多個(gè)批號(hào)時(shí)，妥善隔離和控制。標(biāo)簽上妥善的失效期或者復(fù)測期。包裝操作和標(biāo)簽操作的驗(yàn)證，包括計(jì)算機(jī)化過程的驗(yàn)證和保障。任何偏差的文件證明（在質(zhì)量系統(tǒng)下的關(guān)鍵偏差調(diào)研） 對(duì)于包裝和標(biāo)簽系統(tǒng) 的ICH Q7A參考文獻(xiàn)

15、：§ 9,原料藥和中間體的包裝和識(shí)別性標(biāo)簽§ 17，代理商、中介商、貿(mào)易商、分銷商、重新包裝商和重新標(biāo)簽 商（適宜于在生產(chǎn)原地以后和在制劑生產(chǎn)商接受以前原料藥的處 置）實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)對(duì)于下述各項(xiàng)，該廠商應(yīng)該備有書面程序和批準(zhǔn)程序以及援引的文件證 明。一有可能，應(yīng)該通過監(jiān)察來驗(yàn)證廠商對(duì)于書面程序的遵守。這些范圍不限 于原料藥成品，也可能包括起始原料和中間體。這些范圍不僅可能顯示在該系 統(tǒng)內(nèi)的缺陷，而且可能顯示在會(huì)確保范圍擴(kuò)展的其它系統(tǒng)內(nèi)的缺陷。除了質(zhì)量 系統(tǒng)以外，在為了覆蓋而選擇本系統(tǒng)時(shí)，應(yīng)該覆蓋下文列舉的所有區(qū)域；但 是，覆蓋的實(shí)際深度可以因計(jì)劃的檢查策略而異，取決于檢查所

16、發(fā)現(xiàn)的情況。員工的培訓(xùn)/資格確認(rèn)。實(shí)驗(yàn)室操作人員的適應(yīng)性。用于預(yù)期用途的設(shè)備和設(shè)施的適應(yīng)性。分析儀器和設(shè)備的校準(zhǔn)和維修程序。計(jì)算機(jī)化過程或者自動(dòng)化過程的驗(yàn)證和保障。參比標(biāo)準(zhǔn)；來源、純度和含量分析、以及確定當(dāng)前法定參比標(biāo)準(zhǔn)適宜性的 等效性測試。色譜系統(tǒng)上系統(tǒng)適應(yīng)性檢查。規(guī)格、標(biāo)準(zhǔn)和代表性取樣計(jì)劃。分析方法的驗(yàn)證和確認(rèn)。在正確的樣品上以及用經(jīng)批準(zhǔn)的或者立案的方法或者等效方法進(jìn)行預(yù)期的 測試。任何偏差的文件證明（在質(zhì)量系統(tǒng)下的關(guān)鍵偏差調(diào)研）。來自于所有的測試和結(jié)果匯總的完整的分析記錄。原始數(shù)據(jù)（例如色譜圖和光譜）的質(zhì)量和保管。結(jié)果匯總與原始數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)；未使用數(shù)據(jù)的存在和處置。遵守非正常規(guī)格（OOS，Out of Specification）的妥善程序（包括及時(shí)完成 調(diào)研）。用于確定每個(gè)原料藥工藝的完整雜質(zhì)分布情況的試驗(yàn)方法（注：雜質(zhì)分布 情況經(jīng)常與工藝相關(guān)）。妥善的留樣；留樣檢查的文件證明。穩(wěn)定性試驗(yàn)程序，包括展示顯示試驗(yàn)方法能力的穩(wěn)定性。對(duì)于實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)的ICH Q7A參考文獻(xiàn)：§ 11,實(shí)驗(yàn)室控制§ 6,文件證明和記錄§ 12，驗(yàn)