靜脈丙球在兒科的臨床應用

1、靜脈丙球在兒科的臨床應用靜脈丙球的介紹：靜脈用丙種球蛋白(ivig)是從大量健康人混合血漿分離提出的免疫球蛋白g (igg), 20世紀80年代后，由于提煉牛產(chǎn)和血漿內(nèi)感染因子監(jiān)測與殺滅技術(shù)的 提高，國產(chǎn)ivig已達到國家血的制品監(jiān)查質(zhì)量標準，可供靜脈注射，目前臨床 已應用ivig治療50多種疾病，療效療效良好，副作用少，在危重癥的搶救中起 著重要的作用。白1952年首例報道原發(fā)性免疫缺陷病x連鎖無丙種球蛋白血癥 以及反復感染病人以來，我們對該類疾病的理解、概念及治療遺傳性特殊抗體缺 陷的產(chǎn)品取得顯著的發(fā)展。新的基因被研究證實，揭示了疾病的特異性。從這例 報道以來，免疫替代治療被長期保留了下來

2、。抗體和人免疫缺陷有大量的原發(fā)性 免疫缺陷疾病組成。尤其在近幾年里，隨著分子學和基因技術(shù)的應用已揭開了其 屮許多疾病，證實了 b細胞分化的紊亂、類別轉(zhuǎn)換重組及不正常的特殊抗體的 產(chǎn)生。不管潛在的缺陷如何，重要的治療停留于免疫球蛋白的替代治療，時下通 過靜脈注射或皮下注射。替代治療仍是主要的治療手段。ivig產(chǎn)品相似性及差 界性：最初的產(chǎn)品起源于cohn fraction ii及由于高含量的igg聚合體，他們 只能用于肌肉注射，因此導致劑量受限，從現(xiàn)在的觀點來看對于預防感染是遠遠 不夠的。1970s出現(xiàn)用于靜脈注射的產(chǎn)品，使大量的患者使用后能維持穩(wěn)定的高 濃度的igg以抵抗感染，但最初副作用較多

3、。隨著生產(chǎn)技術(shù)的進步，大量的產(chǎn) 品不僅安全用于靜脈注射，而且劑量可加大來提供更有效的預防感染。1981年 有人提岀ivig能重建itp患者免疫功能，從此ivig被廣泛用于自身免疫。在 2004.10.20歐洲舉行的免疫缺陷研究的第11次會議總結(jié)中，抗體的特異性、成 熟缺陷、缺陷的質(zhì)量、不同免疫球蛋白替代產(chǎn)品的比較及產(chǎn)品的安全被提出討論。 通過多種手段的生產(chǎn)和管理減少了病原的傳播，使丙球的臨床應用更加安全、廣 泛。2.丙種球蛋白的藥理作用a.抗感染ivig屮含有多價抗原特異性igg抗體。具有抗病毒、抗細菌和抗cmv抗原多種 功能，ivig中還存在抗鏈球菌致熱性外毒素(spd-a)和抗葡萄球菌腸毒

4、素抗 體，可直接中和毒素使其血濃度下降，從而改善臨床癥狀，縮短病程，即被動免 疫。b抗炎性介質(zhì)和細胞因子的作用ivig直接抑制未成熟t細胞的成熟和增殖，從而抑制了細胞因子、炎性介質(zhì)（il -2.3.4.5.10和tnfc1）的分泌與產(chǎn)生，ivig中有特異性抗il1、li6、il 8和tnf抗體，可直接中和這些炎性介質(zhì)和細胞因子，使其血中濃度下降 ivig中大量igg的fc段可與吞噬細胞上的fc受體結(jié)合使其不能與自身抗體以 及相應的細胞因子結(jié)合，吞噬細胞不被激活，故使機體組織和細胞不受破壞。c.免疫調(diào)節(jié)作用ivig對t、b淋巴細胞免疫功能有調(diào)節(jié)增強作用，提高了機體抗感染的能力 大量igg可與患者

5、血中抗原結(jié)合，改變其比例，使免疫復合物分子變小，不易沉 積，從而避免補體激活沉積后產(chǎn)生的免疫性血管內(nèi)炎癥，故ivig在臨床上可有 效地治療過敏性紫瘢、結(jié)節(jié)性多動脈炎等疾病。3. ivig的臨床應用：fda批準使用：1） itp 400mg/kg/d x5ds或lg/kg/d 2）原發(fā)性免疫缺陷?。?300400mg/kg/m3）川崎?。?g/kg單次4）繼發(fā)于慢性淋巴細胞性白血病的 免疫缺陷?。?00mg/kg,每月一次5） hiv感染：200-400mg/kg,每24周 一次6）成人bmt：預防感染和gvhd 500-1000mg/kg,每周一次。fda非批準而臨床使用情況：1）習慣性流產(chǎn)2

6、）哮喘3）慢性炎癥性脫髓鞘性多神經(jīng)病4）皮肌炎/肌炎5）糖尿病 6）格林巴利綜合征刀凝血功能紊亂獲得性fviii抑制8）血液免疫介導細胞紊亂 自身免疫性溶血性貧血自身免疫性中性粒細胞減少 新生兒致死性同種免疫性 血小板減少癥hla同種免疫性血小板減少癥9）高危新生兒感染預防10）炎性腸 病11）重癥肌無力12）多發(fā)性便化13）多灶性運動神經(jīng)病14）微小病毒b19相關(guān)性 貧血15）輸血后紫瘢16）類風濕疾病1刀敗血癥，感染中毒休克綜合征18） stiff-person綜合征19）sle系統(tǒng)性血管炎20）中毒性表皮壞死綜合征21）移植： cmv陰性受體接受cmv陽性供體22）腎臟移植排斥反應23）

7、移植：同種異體免 疫和低丙種球蛋白血癥。兒科臨床疾病的應用：1原發(fā)性免疫缺陷疾?。╬idd）定義為人體免疫系統(tǒng)的內(nèi)在缺陷而非繼發(fā)于感染、 理化因素等引起的免疫性疾病;有些病例是機體不能產(chǎn)生或產(chǎn)生不足抗體來抵抗 感染。其他如細胞免疫缺陷不能正常抵抗感染，至少有80多種原發(fā)性免疫缺陷性 疾病為who所認識。靜丙是臨床推薦的用于某些pidd而非所有。cvid是一 組異質(zhì)性的原發(fā)性免疫缺陷病，包括一大群分類尚不明確的免疫缺陷綜合征，如 先天性菲性聯(lián)低丙球血癥，原發(fā)性低丙球血癥和界常免疫球蛋白血癥。臨床表現(xiàn) 在很多方面與xla相似，常見感染，致病菌種類及血清ig和抗體缺陷相似ocvid 通常有正常量或稍

8、有減少的循環(huán)b淋巴細胞，然而，淋巴結(jié)內(nèi)漿細胞卻很少， 內(nèi)在b細胞的缺陷或t細胞的調(diào)節(jié)功能有問題，從而導致最終分化異常。認識 pidd及igg替代治療已經(jīng)50年了，其治療價值己得到充分肯定，但用ivig 治療的pidd總不如同齡人群健康，可能由于診治的延誤，目前國內(nèi)的臨床診斷 水平低，增加了患者的病痛和并發(fā)癥，甚至造成生命夭折，所以提高免疫缺陷病 的診斷水平，十分重要。故早期診治能發(fā)揮ivig的更大作用。對于絕大多數(shù)pid 患者ivig400-600mg/kg*3-4周常為有效的。一個重要的問題即由于igg半衰 期21-28天是否需每月注射以維持一個穩(wěn)態(tài)濃度尚需進一步實踐，對于大多數(shù) 人來說ig

9、替代治療包括ivig和維持量管理。pid治療現(xiàn)主要行抗感染治療； 替代治療包括提供免疫因子、激素或維生素但收效甚微，而免疫球蛋口治療尚屬 首選?；蛑委熑詫俨怀墒炱?，骨髓移植治療性聯(lián)高igm綜合癥仍屬試驗期。ig替代治療：有3個原因影響pid患者健康狀態(tài)，包括ig替代劑量不足（研究 證實調(diào)整劑量來滿足病人的個體需要及首先預防感染的重要性，而不是固定于某 個劑量或所有病人固定不變），未治療、持續(xù)的感染（pid患者易感于細菌、支 原體），某些制劑生物活性低副反應可能由于制劑純度或其他因素所致。特殊風 險是傳播hiv、hcv、cjd等。2細菌感染性疾病a新生兒及早產(chǎn)兒敗血癥：早產(chǎn)兒因胎盤轉(zhuǎn)移輸送的母

10、體igg不足，血清igg水平較低，免疫系統(tǒng)不成熟, 易于感染，應用丙球可以增強中性粒細胞吞噬和殺菌能力，提高b淋巴細胞功能, 提高血清、呼吸道igg水平，對病毒細菌感染引起的免疫缺陷有調(diào)節(jié)作用，故 可考慮用ivig預防治療方法：新生兒細菌感500mg/kg.dz每周一次。共4次, 早產(chǎn)兒細菌感染500-750mg/kg.d.每2周1次，共3次b燒傷膿毒敗血癥細菌所致的膿毒敗血癥是導致燒傷病人死亡的主要原因，免疫球蛋口的水平與燒 傷面積的燒傷后的時間在關(guān)，燒傷后48小時內(nèi)igg水平下降，主要與igg的分 解有關(guān)，而與合成速度無關(guān)。常用劑量為400mg-750mg/kg.d3病毒感染：防治病毒預防

11、病毒性傳染病。丙球中含甲肝抗休，可有效地預防甲 型肝炎。但對己發(fā)病者無效。未岀過麻疹或未用過麻疹疫苗的人在接觸麻疹患者 后6天內(nèi)注射丙球，可獲得被動免疫而不發(fā)麻疹后減輕癥狀，能預防3-8周。對未 服用脊髓灰質(zhì)炎活疫苗糖丸的易感兒童，接觸該病患者后7 口內(nèi)注射丙球可預防 或減輕發(fā)病。巨細胞病毒感染ivig能防止 或緩解病毒感染，尤其對巨細胞病 毒感染為著常用方法400-500mg/kg.dz每周1次，連用48周；ivig對?？?病毒、eb病毒及呼吸道合胞病毒所致的感染有治療作用，可使癥狀得到緩解常 用方法：200300mg/kg次，2-3天重復1次，共2次4 血液系統(tǒng)疾病a原發(fā)性血小板減少性紫瘢

12、ivig通過干擾對被抗體覆蓋的血小板脾臟fc受體介導的免疫清除過程而起作 用，其它作用機制包括阻斷網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、免疫修飾的抗特界性抗體，降低自身 抗體的合成，保護血小板免受破壞，配合激素治療以盡快提高血小板水平，增強 免疫。劑量：400mg/kg.d,連用5天。亦可用1 2g/kg.d,用12天。慢性itp初 期lg/kg.d *2天，后根據(jù)血小板數(shù)定期給予。b粒細胞減少癥ivig通過阻斷fc受體及減少抗中性粒細胞抗菌受體的合成而起作用，ivig可 改善中性粒細胞的化學趨化性，對抗抗中性細胞抗體。常用劑量：400mg/kg.dz 用13天c自身免疫性溶血性貧血：特別是由igg型溶血性抗體導致的

13、自身免疫性溶血效 果尤為顯著劑量：lg/kg.d,每2天1次，共2次或400mg/kg.d,連用5天。 d慢性淋巴細胞性白血病ivig能有效的降低感染，改善出血和貧血癥狀，使病情得到好轉(zhuǎn)。該病癥的重 要特征z是免疫調(diào)節(jié)異常，患者血液中免疫球蛋白的含量嚴重不足，身體抵抗 力差，免疫功能低下。持續(xù)輸注靜丙可直接提高患者血液中丙種球蛋白的含量， 降低感染的發(fā)牛。用于骨髓移植。骨髓移植患者易感染人巨細胞病毒，使用靜丙 可有效預防和治療人巨細胞病毒感染。同時，靜丙還可有效治療異基因骨髓移植 后的移植物抗宿主病。劑量：400mg/kg.d,每隔3周1次，共6次e急性再生障礙性貧血(再障)再障主要是由于自身

14、免疫機理異常、造血干細胞 增殖缺陷所致，可能是遺傳性并與嚴重細菌感染和病毒性肝炎密切相關(guān)。大劑量 輸注靜丙對抑制自身免疫疾病和預防病毒性肝炎和細菌感染有一定效果。治療再 障時廣泛使用免疫抑制劑，如抗胸腺球蛋白和抗淋巴細胞球蛋白，這些制劑的副 作用有引起血小板減少、易并發(fā)感染、合并肝腎功能損害等。若使用靜丙做先期 誘導治療，可為以后免疫抑制劑治療創(chuàng)造條件，減輕或避免對急性再障預后差、 病死率高，大劑量ivig可起到清除侵入骨髓干細胞及微環(huán)境中造成干細胞牛長 抑制的有關(guān)病毒的作用，并有可能清除造成部分再障發(fā)病的病毒感染，并通過免 疫介導機制殺傷某些抑制干細胞生長的淋巴細胞克隆，可封閉ts淋巴細胞，

15、恢 復cd4/cd8細胞的比例，與干擾素等淋巴因子結(jié)合，減輕ts對干細胞生長的抑 制作用。尤其適于重型再障伴肝腎衰竭不能使用免疫抑制劑者、嚴重岀血并岀現(xiàn) 同種抗體、血小板輸注無效者常用劑量：lg/kg.d,每4周1次，顯效后延長間隔時間，共4-10次。5 結(jié)締組織病a川崎?。耗壳罢J為系感染引起異常免疫反應，由毒素誘導t、b淋巴細胞和巨 噬細胞活性，產(chǎn)生il-1. tnf-a. ifn-a等炎癥因子及抗體引起血管內(nèi)皮細胞損 傷、自由基釋放，導致血管炎出現(xiàn)冠脈病變。使用丙球可封閉免疫復合物與fc 受體結(jié)合，并中和毒素，阻斷血管免疫反應，防止血栓形成，反饋性抑制抗體產(chǎn) 生，激活cic轉(zhuǎn)為不溶性物被巨

16、噬細胞吞噬，抑制iii型免疫反應；抑制b細 胞多克隆抗體產(chǎn)生，減輕血管炎；抑制內(nèi)源性致熱因子、炎癥因子產(chǎn)生。早期 使用ivig能有效地降低冠狀動脈異常的發(fā)生率，并能顯著減少發(fā)熱及急性期反 應的實驗室異常指標，有迅速的全身抗炎作用；最近的英國兒科指南推薦兒童一 歲以下有不典型川崎表現(xiàn)的應用ivig治療。常用劑量400mg/kg.d,連用5天， 或2g/kg.dz只用1次，如無效可追加1次，追加劑量為1000mg/kgb系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)ivig對嚴重急性期sle有一定的治療作用，可使病情得到持續(xù)的緩解，但對慢 性病例還需要進一步研究探討。常用劑量150-400mg/kg.次，連續(xù)2-5天。

17、6 病毒性心肌炎ivig通過共特異性屮和抗體而實現(xiàn)保護心肌的作用，并可抑制病毒在體內(nèi)的復 制，使其不發(fā)生炎性病變，可以縮短恢復時間，緩解癥狀，且起效快，安全性高, 提高了治愈率，但其治療方案和安全性尚須臨床進一步驗證和探討。7 難治性腎病綜合癥有人采用ivig治療難治性腎病綜合征，劑量為200-300mg/kg.d,連用5天為1 療程，間隔10天再重復1個療程，對消除尿蛋白及浮腫有較好的療效。8 神經(jīng)系統(tǒng)疾病a癲癇：近年來的研究證實，某些癲癇患兒存在著免疫狀態(tài)異常的現(xiàn)象，ivig通 過免疫調(diào)節(jié)機制而起治療作用。低溫乙醇處理后的人血丙種球蛋白含有補體結(jié) 合物質(zhì)的fc段，具有較好的抗驚厥作用。常用

18、劑量：400mg/kg.d分別在第1、 15、21天靜滴，多數(shù)病例在治療2個月內(nèi)癲癇發(fā)作完全控制，b重癥肌無力（mg）： mg是一種自身免疫性疾病，其治療包括用抗膽堿酯酶和 延長運動肌終板的信號以及免疫抑制療法。臨床研究，ivig可導致神經(jīng)方面的 改善和乙酰膽堿受體抗體的降低。劑量：0.4-0.5/kg.d*5天，,多于3-10天見效, 維持20-120天，34周重復一療程，主要用于mg危彖或其他無效者。c格林一巴利綜合征格林一巴利綜合征是一種免疫反應參與的疾病，據(jù)報道血漿交換或ivig可使病 情得到緩解，特別對重癥病例ivig有一定的療效。嚴重gbs的治療血漿置換 是首個運用ig有效的例子，

19、隨之而來的是靜脈丙球，兩種技術(shù)都不錯，但前者 嚴重的不良反映而終止使用，且需專業(yè)培訓的技術(shù)人員，同時幼而因插入導管而 易出血。首先ivig被認為主要提供抗基因型抗體來阻斷脫髓鞘的進程，但目前 發(fā)現(xiàn)其中存在著許多復雜的機制起作用。ivigs能阻斷補體參與的的過程以防止 補體激活引起的組織損傷。ivig也含有抑制細菌、病毒性超抗原的抗體來抑制 細胞毒性t細胞?？够蛐涂贵w已經(jīng)在ivig中被發(fā)現(xiàn)來抑制抗體產(chǎn)生和b細胞 分化來b細胞表而產(chǎn)生的病理性抗體。另外ivig抑制口介素的產(chǎn)生以減輕炎癥 反應。過量的ivigs可以與吞噬細胞競爭髓磷脂表面的受體，因此來阻斷炎性細 胞的損傷。因此嚴重gbs, ivi

20、g被推薦為一線藥物用2g/kg總量連續(xù)2天以上, 尤其是兒童效果甚佳，足以忽略副作用，可以縮短遷延病例的恢復周期。多中心 研究報道兒童期gbs行ivig治療的作用顯而易見且副作用微乎其微，如14天 后癥狀迅速改善，獨立行走更快，極少復發(fā)。大劑量丙球：目前公認的治療劑量 為2g/kg,也有建議04g/kg*5天或總量2g/kg分連續(xù)2天以上以提供足夠的 抗體。單次大劑量的ivig早期應用更能預防繼發(fā)病變。目前推薦的一線藥物在 重癥gbs是大劑量ivig 2g/kg連續(xù)2天以上。d多發(fā)性硬化：是一種原因不明的脫髓鞘病，免疫因素起一定的作用，因此應用 ivig后可使神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征得到迅速好轉(zhuǎn)。常

21、用劑量：150-500mg/kg.d, 每周1次或4周1次9胰島素依賴型糖尿?。簽樽陨砻庖咝约膊。诩膊￠_始時血清中出現(xiàn)胰島細胞 特界性自身抗體，ivig可為胰島素依賴型糖尿病常規(guī)治療的輔助療法，可使病 情得到長時間的部分緩解。常用劑量：150mg/kg.d,3-5次為1療程。10.大皰性新生兒膿皰癥大皰性新生兒膿皰癥是一種嚴重的自身免疫性發(fā)皰性疾病，由識別基底抗原的自 身抗體所導致，常規(guī)治療主要為免疫抑制劑和類固醇治療，ivig可得到迅速但 暫短的療效，若與類固醇聯(lián)用則其效果較佳。常用劑量:150-500mg/kg.d, 3 5天為1療程11艾滋病艾滋病患兒因機體抵抗力低下，ivig可起到預

22、防嚴重細菌和病毒感染的作用， 使敗血癥發(fā)生率減少，存活率上升，減少感染率、縮短住院天數(shù)；每月定期使用 指征：低丙種球蛋白血癥、抗體反應低下、抗生素不能控制的反復感染。常用劑 量：400mg/kg.d,每 3 周 1 次。12支氣管哮喘、毛支：使用丙球可抑制th2細胞，活化thl細胞，使血清ige 水平降低，阻斷炎癥細胞表面ige受體ige結(jié)合途徑，同時靜脈丙球可以抑制 il4產(chǎn)生控制黏附分子的表達，阻止炎癥細胞向氣道遷移，阻斷氣道炎癥的結(jié)果; 同時有中和抗原、超抗原的作用，可以大大縮短臨床癥狀13新生兒溶血?。喝鐁h血型不合溶血系k細胞的fc-igg受體于致敏rbc igg 抗體結(jié)合導致rbc

23、溶血破壞，使用丙球封閉網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)巨噬細胞fc受體，抑 制rbc破壞。lg/kg, 46h內(nèi)靜滴。4.ivig的副反應、措施及注意事項who推薦的丙球：1由至少1000個供體混合提取而成2無激肽激活酶原激活 物，無激肽、纖溶酶3不含防腐劑4低iga、ige含量5超過10%的純igg6. 無碎片。副反應可以迅速發(fā)生，可能延遲或者治療后一段時間出現(xiàn)。大多產(chǎn)品需滿足who 規(guī)定的要求，因pka可引起lbp、虛脫，igg聚集引起過敏，年老者更易發(fā)生。 對于pid患者ivig400-600mg/kg產(chǎn)生副作用較輕，如背痛、寒戰(zhàn)、發(fā)熱，胸悶 氣促、頭痛等。少見hiv、hbv、hcv、b19病毒的傳播。速發(fā)

24、的過敏反應多與 輸入速度過快有關(guān)，需控制ivig的輸注速度和劑量，推薦靜脈點滴2.5%濃度的 ivig溶液以0.5-5.omg/kg.min為宜。每天劑量為400mg/kg,如病種與病情需 超大劑量(>log/kgd)時，應密切觀察有無過敏反應，隨時調(diào)整點滴速度與劑 量，必要時用地塞米松2.5-5.0mg/次靜注緩解。有各種過敏史患兒，用ivig 前給予抗組織胺類藥物或地塞米松預防十分必要。遲發(fā)效應多在初次使用后數(shù)小 吋到數(shù)日。后期反應多見于輸液感染因素。因此導致16%病人被迫中斷，7%的 病人停止使用，嚴重副反應發(fā)生率低于5%o嚴重不良反應1.非感染性腦膜炎2.arf, 3暫時性高粘滯綜合征4血栓意外如 心梗、中風5免疫性溶血、dic6.ards7 輸液相關(guān)性肺損傷頭痛常見但輕微，多見于大劑量使用，多伴有惡心嘔吐、發(fā)熱寒戰(zhàn)等；頭痛也可 為高粘