表觀遺傳學(xué)修飾與腫瘤耐藥關(guān)系的研究進(jìn)展

1、表觀遺傳學(xué)修飾與腫瘤耐藥關(guān)系的研究進(jìn)展本文就dna甲基化和組蛋白乙?；c惡性腫瘤耐藥的 關(guān)系及其在逆轉(zhuǎn)耐藥中的作用方面的研究進(jìn)展述之如下。 1dna甲基化和組蛋白乙?；谆痙na甲基化是指在dna復(fù)制以后，在dna甲基 化酶的作用下，將s-腺昔甲硫氨酸分子上的甲基轉(zhuǎn)移到 dna分子中胞卩密噪殘基的第5位碳原子上，隨著甲基向dna 分子的引入，改變了 dna分子的構(gòu)象，直接或通過(guò)序列特 異性甲基化蛋白、甲基化結(jié)合蛋白間接影響轉(zhuǎn)錄因子與基 因調(diào)控區(qū)的結(jié)合。目前發(fā)現(xiàn)的dna甲基化酶有兩種：一種 是維持甲基轉(zhuǎn)移酶；另一種是重新甲基轉(zhuǎn)移酶。組蛋白乙酰化染色質(zhì)的基本單位為核小體，核小體是 由組蛋白八聚體

2、和dna纏繞而成。組蛋白乙?；潜碛^遺 傳學(xué)修飾的另一主要方式，它屬于一種可逆的動(dòng)態(tài)過(guò)程。甲基化與組蛋白乙?；年P(guān)系由于組蛋白去乙酰化和 d na甲基化一樣，可以導(dǎo)致基因沉默，學(xué)者們認(rèn)為兩者之 間存在串?dāng)_現(xiàn)象。2表觀遺傳學(xué)修飾與惡性腫瘤耐藥基因下調(diào)導(dǎo)致耐藥在惡性腫瘤中有一些抑癌基因和凋 亡信號(hào)通路的基因通過(guò)表觀遺傳學(xué)修飾的機(jī)制下調(diào)，并與 化療耐藥有關(guān)。其中研究比較確切的一個(gè)基因是h mlh1, 它編碼dn a錯(cuò)配修復(fù)酶。此外，由于表觀遺傳學(xué)修飾造成 下調(diào)的基因，均可導(dǎo)致惡性腫瘤耐藥。基因上調(diào)導(dǎo)致耐藥在惡性腫瘤中，表觀遺傳學(xué)修飾的 改變也可導(dǎo)致一些基因的上調(diào)，包括與細(xì)胞增殖和存活相 關(guān)的基因。上

3、調(diào)基因fan cf編碼一種相對(duì)分子質(zhì)量為 42000的蛋白質(zhì),與腫瘤的易感性相關(guān)。xx年，tan iguchi 等證實(shí)在卵巢惡性腫瘤獲得耐藥的過(guò)程中，fancf基因發(fā)生 dna去甲基化和重新表達(dá)。另一個(gè)上調(diào)基因synucl ein-y 與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。同樣，由表觀遺傳學(xué)修飾導(dǎo)致的m dr-1基因的上調(diào)也參與卵巢惡性腫瘤耐藥的形成。 3表觀遺傳學(xué)修飾機(jī)制在腫瘤治療中的應(yīng)用甲基化抑制劑目前了解最深入的甲基化抑制劑是5-氮 雜脫氧胞背(5-aza -dc)0較5-氮雜胞昔(5-aza-c )相比, 5-aza-dc首先插入dna,細(xì)胞毒性比較低，并且能夠逆轉(zhuǎn) 組蛋白八聚體中h3的第9位賴氨酸的甲

4、基化。有關(guān)5-a za-dc治療卵巢惡性腫瘤的體外實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，它能夠 恢復(fù)一些沉默基因的表達(dá)，并且可以恢復(fù)對(duì)順柏的敏感性, 其中最引人注目的是hmlhl基因。有關(guān)地西他濱(da c)治 療的臨床試驗(yàn)，研究結(jié)果顯示，結(jié)果顯示：dac是一種有效 的治療耐藥性復(fù)發(fā)性惡性腫瘤的藥物。抑制劑由于組蛋白 去乙酰化是基因沉默的另一機(jī)制，使用hdac抑制劑( hdaci)是使表觀遺傳學(xué)修飾的基因重新表達(dá)的又一策略。 根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)，可將hda ci分為短鏈脂肪酸類(lèi)、氯月虧酸類(lèi)、 環(huán)形肽類(lèi)、苯酸胺類(lèi)等4類(lèi)。丁酸苯酯（pb）和丙戊酸 （vpa）屬短鏈脂肪酸類(lèi)。pb是臨床前研究最深入的一種hd aci,在包括卵

5、巢惡性腫瘤在內(nèi)的實(shí)體腫瘤（21例）i 期臨床試驗(yàn)中有3例患者分別有47個(gè)月的腫瘤無(wú)進(jìn)展期， 其不良反應(yīng)是短期記憶缺失、意識(shí)障礙、眩暈、嘔吐。因 此，其臨床有效性仍有待于進(jìn)一步在i、ii期臨床試驗(yàn)中 確定。在vpa的臨床試驗(yàn)中，kuen dgen等在對(duì)不同類(lèi)型血 液系統(tǒng)腫瘤中使用vpa進(jìn)行了 ii期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，不 同的患者有效率差異甚遠(yuǎn)。辛二酰苯胺異疑月虧酸（saha） 是氯月虧酸類(lèi)中研究較深入的一種hdace其研究表明，體內(nèi) 使用安全劑量saha時(shí)，可有效抑制生物靶點(diǎn)，發(fā)揮抗腫瘤 活性。大量體外研究結(jié)果顯示，聯(lián)合使用d na甲基化抑制 劑和hdaci會(huì)起到更明顯的協(xié)同作用。逆轉(zhuǎn)耐藥的治

6、療balch等使用甲基化抑制劑一5-aza- dc或z ebularine處理卵巢惡性腫瘤順柏耐藥細(xì)胞后給予 順柏治療，發(fā)現(xiàn)此細(xì)胞對(duì)順柏的敏感性分別增加5、1 6倍。 在臨床試驗(yàn)中，oki等將dac和伊馬替尼（imatin ib）聯(lián) 合使用治療白血病耐藥患者，結(jié)果說(shuō)明，應(yīng)用表觀遺傳學(xué) 機(jī)制治療惡性腫瘤確實(shí)可以對(duì)化療藥物起到增敏作用，并 且在一定范圍內(nèi)其療效與體內(nèi)表觀遺傳學(xué)的改變呈正比。k uendgen和pi latrino等對(duì)h daci和化療藥物的給藥順序 進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，在使用vpa達(dá)到一定血清濃度時(shí)加 用全反式維甲酸可增加復(fù)發(fā)性髓性白血病和骨髓增生異常 綜合征患者的臨床緩解率，這可能與vpa引起的表觀遺傳 學(xué)改變?cè)黾踊颊邔?duì)藥物的敏感性有關(guān)。4展望總的來(lái)說(shuō)，應(yīng)用表觀遺傳學(xué)修飾機(jī)制治療腫瘤具有良 好的應(yīng)用前景，與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合來(lái)逆轉(zhuǎn)耐藥，將給攻 克惡性腫瘤等疾病帶來(lái)新的希望。參考文獻(xiàn)1閆雪冬，潘凌亞表觀遺傳