藥物流行病學(xué)

1、第十九章藥物流行病學(xué)藥物在診斷、治療和預(yù)防疾病或調(diào)節(jié)生理機(jī)能過程中給人們帶來(lái)了巨 大的益處，但有時(shí)也會(huì)產(chǎn)生藥害(drug misadventures )o上世紀(jì)國(guó)外曾 發(fā)生16起重大藥害事件，累計(jì)死亡2萬(wàn)余人，傷殘萬(wàn)余人(表19T )。伴 隨著醫(yī)藥事業(yè)突飛猛進(jìn)的發(fā)展，藥害日趨成為威脅人類生命和健康的嚴(yán)重 問題。Lazarou等對(duì)美國(guó)19661996年的39項(xiàng)前瞻性研究進(jìn)行的meta分 析表明，住院患者中6. 7%發(fā)生嚴(yán)重ADR, 0. 32%為致死性ADR,由此推算全 美國(guó)每年有220萬(wàn)住院病人發(fā)生嚴(yán)重ADR, 10. 6萬(wàn)人因此死亡，居住院病 人死因的4-6位，而實(shí)際上其中20%70%的AD

2、R是可以預(yù)防的。據(jù)統(tǒng) 計(jì)，我國(guó)約有5000萬(wàn)一8000萬(wàn)殘疾人，1/3為聽力殘疾，致聾原因60% 80%及使用過氨基貳類抗生素有關(guān)。因此預(yù)防和控制藥害刻不容緩。藥 物流行病學(xué)正是在及藥害作斗爭(zhēng)的過程中發(fā)展起來(lái)的一門應(yīng)用學(xué)科，今后 還將在及藥物有關(guān)的更多的研究領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。第一節(jié)概述一、藥物流行病學(xué)的產(chǎn)生和定義藥物流行病學(xué)(pharmacoepidemiology)是近些年來(lái)臨床藥理學(xué) (clinical pharmacology )及流行病學(xué)(epidemiology )兩個(gè)學(xué)科相互 滲透、延伸而發(fā)展起來(lái)的新的醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，也是流行病學(xué)的一個(gè)新分支。臨床藥理學(xué)研究藥物及人體相互作用的規(guī)律和

3、機(jī)理，主要任務(wù)是評(píng)價(jià) 藥物在人體內(nèi)的安全有效性。為了使藥物治療達(dá)到最佳的效果，臨床藥理 學(xué)的一個(gè)中心原則就是治療的個(gè)體化，即根據(jù)每個(gè)病人的具體情況確定治 療方案。這就要求臨床醫(yī)生了解藥物的危險(xiǎn)/效益比值，以及病人自身的 臨床和其他特征對(duì)治療帶來(lái)的影響，仔細(xì)權(quán)衡用藥可能給病人帶來(lái)的效益 和危險(xiǎn)后再開處方。這些信息需要通過大數(shù)量的人群調(diào)查來(lái)獲得。藥物的危害主要涉及藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction, ADR) 和不合理用藥所致的藥物毒副反應(yīng)等。ADR是指“合格藥品在正常用法用 量下出現(xiàn)的及用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)”，一般按是否及劑量有 關(guān)分為A類反應(yīng)和B類反應(yīng)。A類反應(yīng)

4、及劑量有關(guān)，因而是可預(yù)期的，包 括過度作用(over effect )副作用(side effect )>毒性反應(yīng)(toxic reaction ) 首劑反應(yīng) (first-dose response ) > 繼發(fā)反應(yīng) (secondary reaction)、停藥綜合癥(withdrawal syndrome)。B類反應(yīng)及常規(guī)的藥理 作用無(wú)關(guān)，反應(yīng)的發(fā)生及劑量也無(wú)關(guān)，可能涉及遺傳易感性和變態(tài)反應(yīng)等 機(jī)制，因此難以預(yù)測(cè)。當(dāng)不良反應(yīng)致使機(jī)體某個(gè)器官或局部組織產(chǎn)生功能 性或器質(zhì)性損害而出現(xiàn)一系列臨床癥狀及體征時(shí)，就成為藥源性疾病 (drug-induced diseases, DID)

5、。DID不僅包括藥物正常用法用量情況下 產(chǎn)生的不良反應(yīng)，還包括由于超量、誤服、錯(cuò)誤應(yīng)用以及不正常使用藥物 等情況而引起的疾病。實(shí)際上藥物帶來(lái)的危險(xiǎn)有相當(dāng)一部分，如藥物使用 不當(dāng)、藥品質(zhì)量問題和部分已知的副作用等，可以通過仔細(xì)選擇藥物和用 途來(lái)減小和預(yù)防。真正導(dǎo)致?lián)p傷和死亡的是一些無(wú)法預(yù)期的副作用、長(zhǎng)期 效應(yīng)、未研究的用途和/或在未研究的人群中使用。表19T8世兄呼樂生Fl寶大巧齒本總年爬區(qū)用地抑1或，史告人*1350-150歌裝登甘南國(guó)便、堡由、干朝系中毒死亡北覆瀉85人1900-1-1«放笑蛋白銀硝輯，E炎娘同伍若捷1"人1930-W60各因隔譙矩%雄盛萬(wàn)兩）留中毒半劾死

6、亡（X萬(wàn)人）1922-107。各因圾臣出靜國(guó)熱、止痛利:細(xì)照裝乏死亡2032人1910-各困碇我疑的登玷后類風(fēng)濕、碎喘用，8、甘信根窖幼1/3用藥音1935-1937酸美二用正明陰期白內(nèi)凈近萬(wàn)人失胴，死亡9人19S7哭因施思FH二甘*胡向消炎二甘醉詼臟、日暇容35行人中茹人死亡1953成美加非用回T止插堀獨(dú)許物窖、裕由甘底2001 A.死 500人1954這因二改二N瑟審X林亦希梅瑟有覘腦炎、先阻中孱2 7OA-死11。人1956笑國(guó)三本,0治自由陶疫區(qū)曲跆，陽(yáng)差、,脫就hooo A. & 151956-1961曲美， 日本一慶傳外處熊慶忠陽(yáng)的好固陽(yáng)X萬(wàn)人，列5千肽明.研，海幼麻再壓7

7、0,用藥者1960,美諛我兩討氣亮劑止聯(lián)嚴(yán)更心筆失耳、亡隼死亡3500 A1963-1728本右肺炎均陶變性、失躬中西人.憑5YI9S3-1O72關(guān)困己推用第保胎院兆次產(chǎn)）因至陰福女）>300 A1968-19 79關(guān)因心得宇彷心性失耳用額、心包、心胸軟詈>225?人jrtf rxw天亡工工五R玄0 L f萬(wàn)X研究ADR的常用途徑是收集、分析及藥物有關(guān)的發(fā)病和死亡的自發(fā)報(bào) 告，但基于沒有對(duì)照的個(gè)案報(bào)告很難確定因果關(guān)系。這就導(dǎo)致研究人員、 制藥企業(yè)和藥政部門轉(zhuǎn)向流行病學(xué)領(lǐng)域?qū)ふ曳椒ǎ⑦M(jìn)一步將ADR研究擴(kuò) 大為不良事件研究（adverse events）,即通過設(shè)立對(duì)照組，比較藥物暴

8、 露人群是否比未暴露人群更容易發(fā)生不良結(jié)局來(lái)評(píng)價(jià)因果關(guān)系。毫無(wú)疑 問，正確的評(píng)價(jià)取決于研究設(shè)計(jì)合理，實(shí)施和分析方法得當(dāng)，以及對(duì)結(jié)果 的合理解說(shuō)，這需要具備豐富的流行病學(xué)知識(shí)。流行病學(xué)是研究疾病和健康在人群中的分布 .及其影響因素的一門科 學(xué)，藥物則是影響疾病和健康分布的重要因素之一，如疫苗的問世導(dǎo)致許 多傳染病流行譜的改變，抗生素的應(yīng)用使傳染病的死亡率大幅度下降。隨 著新藥不斷問世，藥物不良反應(yīng)也相繼出現(xiàn)，尤其是20世紀(jì)六十年代發(fā) 生的震驚世界的“反應(yīng)停事件”，更是促進(jìn)了人們對(duì)藥物上市后的安全、 有效性的關(guān)注。1968年WHO制訂了一項(xiàng)由10個(gè)國(guó)家參加的國(guó)際藥品不良 反應(yīng)監(jiān)測(cè)試驗(yàn)計(jì)劃，并于19

9、70年正式成立WHO藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心。 由于研究的視角從臨床拓展到廣大的用藥人群，應(yīng)用流行病學(xué)知識(shí)、方法 和推理研究人群中藥物的應(yīng)用及效果，即藥物流行病學(xué)這門應(yīng)用科學(xué)于二 十世紀(jì)八十年代應(yīng)運(yùn)而生。自從1984年首次把藥物流行病學(xué)作為一門學(xué)科提出至今，許多學(xué)者描 述了藥物流行病學(xué)的研究目的和范疇，其中二個(gè)定義比較有代表性，一是 “藥物流行病學(xué)就是應(yīng)用流行病學(xué)的知識(shí)、方法和推理研究藥物在人群中 的效應(yīng)(療效和不良反應(yīng))及其利用“(Porta和Hartzema 1987)；二是“藥 物流行病學(xué)是研究人群中及藥物有關(guān)的事件的分布及其決定因素，以進(jìn)行 有效的藥物治療"(Last 1988)

10、。這二個(gè)定義雖然出發(fā)點(diǎn)和側(cè)重有所不同, 前者從臨床藥理學(xué)家的角度出發(fā)，借用流行病學(xué)方法評(píng)價(jià)藥物的效應(yīng)，后 者從流行病學(xué)家的角度著眼，研究及藥物有關(guān)的事件，但目的是一致的， 都是通過在大數(shù)量的人群中研究藥物的應(yīng)用及效果，為安全、有效、經(jīng)濟(jì)、 合理地進(jìn)行藥物治療提供依據(jù)。我國(guó)于1995年亦提出，藥物流行病學(xué)是 應(yīng)用流行病學(xué)的原理和方法，研究人群中藥物的利用及其效應(yīng)的一門應(yīng)用 科學(xué)。二、藥物流行病學(xué)的研窕內(nèi)容藥物流行病學(xué)最初主要關(guān)注ADR,但近些年來(lái)研究領(lǐng)域不斷擴(kuò)大，如 從不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)擴(kuò)大到不良事件監(jiān)測(cè)，從強(qiáng)調(diào)藥物利用(drug utility) 擴(kuò)大到研究有益的藥物效應(yīng)，以及藥物療效的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)

11、價(jià)、生命質(zhì)量評(píng)價(jià)和meta分析等。近年來(lái)藥物流行病學(xué)的主要研究?jī)?nèi)容包括：1 .藥物流行病學(xué)的方法學(xué)研究，做到能快速并準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)用藥人群中出 現(xiàn)的不良反應(yīng)，保證用藥人群安全；2 .在眾多藥品中挑選和推薦經(jīng)過科學(xué)評(píng)價(jià)的藥品，保障合理用藥；3 .使藥品上市后監(jiān)測(cè)方法規(guī)范化及實(shí)用化，尤其是計(jì)算機(jī)的應(yīng)用及用藥 人群數(shù)據(jù)庫(kù)的建立；4 .研制實(shí)用藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷程序圖或邏輯推理流程圖；5 .研究處方者的決策因素，改善其處方行為，提高處方質(zhì)量；6 .通過廣大用藥人群，對(duì)常見病、多發(fā)病的用藥(抗癌藥、心血管藥、 抗感染藥、解熱止痛藥)進(jìn)行重點(diǎn)研究，推動(dòng)合理用藥；7 .以社會(huì)人群為基礎(chǔ)對(duì)抗菌藥合理應(yīng)用及控

12、制病原體耐藥性的研究及成 果，進(jìn)行系統(tǒng)、深入、有效的推動(dòng)及實(shí)踐。三、藥物流行病學(xué)的用途(一)提高上市前(pre-marketing)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量：新藥上市前的臨 床試驗(yàn)主要由臨床專家執(zhí)行，而臨床試驗(yàn)屬于流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究的內(nèi)容之 一，因此具備豐富的流行病學(xué)知識(shí)和技能，有助于更好地設(shè)計(jì)人群研究和 數(shù)據(jù)分析，以及認(rèn)識(shí)混雜和偏倚的問題，從而提高研究質(zhì)量。(二)主要用于上市后(post-marketing)研究：上市前臨床試驗(yàn)觀察 時(shí)間短，觀察對(duì)象樣本量有限(500-3000人)，病種單一，多數(shù)情況下排除 老人、孕婦和兒童，因此一些罕見的不良反應(yīng)、遲發(fā)反應(yīng)和發(fā)生在某些特 殊人群的不良反應(yīng)難以發(fā)現(xiàn)，所以

13、新藥上市后仍需開展監(jiān)測(cè)研究，即上市 后監(jiān)測(cè)(post-marketing surveillance, PMS),再次保證藥物的安全有 效。國(guó)外新藥從研制到批準(zhǔn)上市的成功率約為十萬(wàn)分之一，我國(guó)新藥臨床 試驗(yàn)后獲得批準(zhǔn)的概率是國(guó)外的兒十倍，因此上市后發(fā)生ADR的風(fēng)險(xiǎn)更大, 開展上市后監(jiān)測(cè)和藥物流行病學(xué)研究的任務(wù)亦應(yīng)更重。藥物流行病學(xué)在這 方面的主要用途如下：1.補(bǔ)充上市前研究中未獲得的信息(1)通過大數(shù)量人群用藥調(diào)查，確定藥物在治療和預(yù)防時(shí)可能發(fā)生的不 良反應(yīng)的發(fā)生率，或是有效效應(yīng)的頻率；(2) 了解藥物對(duì)特殊的人群組，如老人、孕婦和兒童的作用；(3)研究并發(fā)疾病和合并用藥的影響；(4)比較并評(píng)價(jià)

14、新藥是否更優(yōu)于其它常用藥物。2.獲得上市前研究不可能得到的新信息(1)發(fā)現(xiàn)罕見的或遲發(fā)的不良反應(yīng)或是有益效應(yīng)，并用流行病學(xué)的方法 和推理加以驗(yàn)證；(2) 了解人群中藥物利用的情況；(3) 了解過量用藥的效果；(4)對(duì)藥物在預(yù)防和治療工作中的花費(fèi)和效益進(jìn)行評(píng)價(jià)。是否開展藥物流行病學(xué)研究，不同的組織和個(gè)人其動(dòng)機(jī)是不同的，可 以從管理、市場(chǎng)、法律和臨床四個(gè)角度來(lái)進(jìn)一步細(xì)化(表19-2)o通常一 項(xiàng)研究是出于多種目的。表19-2開展藥物流行病學(xué)研究的動(dòng)機(jī)(A)管理的角度 藥政部門的要求.生產(chǎn)者希望盡快批準(zhǔn)藥物上市 回答藥政部門提出的問題 幫助申請(qǐng)?jiān)谄渌麌?guó)家的上市(B)市場(chǎng)的角度 幫助占用和擴(kuò)大市場(chǎng) 增

15、加知名度 幫助上市藥物重新定位o采用不同的結(jié)局，如生命質(zhì)量評(píng)價(jià)和經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)O針對(duì)不同的病人，如老年人O發(fā)現(xiàn)新的治療指征O減少藥品標(biāo)簽上的限制 保護(hù)安全有效的藥品免遭不良反應(yīng)的指控(C)法律的角度 對(duì)可能出現(xiàn)的藥品責(zé)任訴訟未雨綢繆(D)臨床 檢驗(yàn)假設(shè)的需要o基于藥物結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的問題O基于臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或上市前人體研究提出的問題O基于自發(fā)報(bào)告提出的問題O需要更好地定量不良反應(yīng)的頻率 產(chǎn)生假設(shè)是否需要取決于下述因素O是全新的化學(xué)物O同類藥物的安全性O(shè)該藥物在同類藥品中的相對(duì)安全性O(shè)藥物的配方O治療的疾病，如病程、患病率、嚴(yán)重性、是否有替代療法(Strom BL, 2000)第二節(jié) 藥物流行病學(xué)的資料來(lái)

16、源及收集藥物流行病學(xué)的資料來(lái)源和收集方法有其獨(dú)特的地方，但是基本原則 及一般流行病學(xué)一樣，要求資料真實(shí)、完整、具有代表性和可比性。藥物流行病學(xué)資料包括常規(guī)資料和專題資料。一、常規(guī)資料（-）生命統(tǒng)計(jì)資料1 .人口資料人口資料可以通過人口普查、抽查及戶籍管理獲得，它在藥物流行病 學(xué)研究中常用于（1）計(jì)算相對(duì)數(shù)，如某地區(qū)人口中用某類藥的百分比等; （2）在比較地區(qū)間藥物流行病學(xué)結(jié)果時(shí)用于標(biāo)準(zhǔn)化；（3）用于研究影響 藥物使用或選用的因素，例如研究人口資料中年齡、性別等對(duì)某類藥物使 用的影響。2 .死亡資料利用死亡率的變化及藥物的使用或銷售變化進(jìn)行研究是藥物流行病 學(xué)研究常用的方法，它往往可以發(fā)現(xiàn)進(jìn)行下

17、一步藥物流行病學(xué)研究的重要 線索。例如，Inman和Adelst例n發(fā)現(xiàn)1961年到1966年0 14歲兒童哮 喘死亡率的明顯增高及一種氣霧劑銷量增加平行，這就提示了該氣霧劑可 能是哮喘死亡率增加原因，于是可以進(jìn)一步研究和采取措施。3 .疾病資料疾病資料可以通過衛(wèi)生機(jī)構(gòu)獲得，發(fā)表文獻(xiàn)也是獲取途徑之一。疾病 資料在藥物流行病學(xué)中的重要性主要表現(xiàn)在以下兒方面：（1）可以為進(jìn)一 步的藥物流行病學(xué)研究提供線索；（2）是評(píng)價(jià)藥效的重要指標(biāo)；（3）在判 斷藥物及不良反應(yīng)因果關(guān)系中起重要作用，如“反應(yīng)停事件”。（4）收集 及藥物有關(guān)的疾病資料本身就是藥物流行病學(xué)研究的重要內(nèi)容，如藥物不 良反應(yīng)自發(fā)報(bào)告制度，

18、等等。（二）有關(guān)機(jī)構(gòu)收集的資料這部分資料包括那些從事醫(yī)療和藥物管理以及學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)的資料， 如國(guó)家醫(yī)藥管理局、中醫(yī)藥管理局、海關(guān)、衛(wèi)生部藥物濫用監(jiān)察中心等機(jī) 構(gòu)的資料。（三）藥廠及藥商擁有的資料藥廠都擁有自身產(chǎn)品及相關(guān)的資料，藥商往往擁有藥品銷售的資料， 這些資料在藥物流行病學(xué)研究中具有較大的作用，但是企業(yè)對(duì)商業(yè)情報(bào)的 保護(hù)可能使這部分資料的獲取存在相當(dāng)?shù)睦щy。（四）醫(yī)院的資料醫(yī)院里幾乎所有資料都可用于藥物流行病學(xué)研究，經(jīng)常利用的資料包 括藥品出入庫(kù)記錄、處方及病案。但使用醫(yī)院里資料要注意選擇偏倚，以 及診療水平、護(hù)理質(zhì)量及醫(yī)療費(fèi)用等方面的影響。二、專題資料常規(guī)資料具有容易獲得、樣本量大、種類

19、很多、信息豐富等優(yōu)點(diǎn)，但 具有真實(shí)性和完整性較差、內(nèi)容不夠深入和相互分割的特點(diǎn)，因此進(jìn)行藥 物流行病學(xué)研究時(shí)常需開展專題研究。進(jìn)行專題研究收集資料時(shí)應(yīng)保證真實(shí)性、完整性、代表性和可比性。專題資料的收集方式及一般流行病學(xué)研究一樣，有家訪、信訪、實(shí)驗(yàn)室檢 查等。此外，在藥物流行病學(xué)研究中還可能利用到的資料還包括文獻(xiàn)資料。第三節(jié)藥物流行病學(xué)研究方法藥物流行病學(xué)作為流行病學(xué)的一個(gè)分支，可以根據(jù)研究目的使用流行 病學(xué)的各種研究方法，如常用的描述性研究、分析性研究和實(shí)驗(yàn)性研究。 尤其在上市后監(jiān)測(cè)和重大藥害事件的調(diào)查中，可以靈活運(yùn)用多種流行病學(xué) 研究方法確定藥物及不良結(jié)局的關(guān)系。一、描述性研究描述性研究是藥

20、物流行病學(xué)研究的起點(diǎn)，它通過描述及藥物有關(guān)的事 件在人群、時(shí)間和地區(qū)的頻率分布特征、變動(dòng)趨勢(shì)，通過對(duì)比提供藥物相 關(guān)事件發(fā)生和變動(dòng)原因的線索，為進(jìn)一步的分析性研究打下基礎(chǔ)。1 .病例報(bào)告藥物上市后引起罕見的不良反應(yīng)，甚至DID的初次報(bào)道多來(lái)自醫(yī)生的 病例報(bào)告，因此病例報(bào)告在發(fā)現(xiàn)這些可疑的ADR或DID中具有重要的作用， 但病例報(bào)告沒有對(duì)照組，不能進(jìn)行因果關(guān)系的確定；而且一旦對(duì)某種藥物 的懷疑被公布，常引起醫(yī)生和病人的過度報(bào)告，導(dǎo)致偏性結(jié)論。例如，荷 蘭的一項(xiàng)研究表明，非鎮(zhèn)靜類抗組胺藥可能引起心律不齊，這在1998年 以前的ADR自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)中就有報(bào)告，但服藥及心律不齊之間的關(guān)系在統(tǒng) 計(jì)學(xué)上沒有

21、顯著性。然而，1998年荷蘭政府公布該藥可能有不良反應(yīng)后， 報(bào)告率明顯上升，1998年后二者的關(guān)聯(lián)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著意義，即使調(diào)整 年齡、性別、報(bào)告者、報(bào)告年和合并用藥等混雜因素后，這種危險(xiǎn)性仍存 10 / 28在（表19-3）。該結(jié)果提示，1998年之后升高的危險(xiǎn)性至少部分歸因于報(bào) 告偏倚。此外，對(duì)藥物及常見或遲發(fā)的ADR或DID的聯(lián)系，在個(gè)體水平很 難探測(cè)，因此病例報(bào)告在這方面的作用較小。表19-3 1998年藥品調(diào)整行動(dòng)前后非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥及心律不齊的Logistic回歸分析結(jié)果粗0R(95%CI)調(diào)整 OR (95%)合計(jì)2. 10(1.53, 2.89)2.05 (1.45, 2.89

22、)1998年之前1. 36(0. 86, 2. 15)1. 37 (0. 85, 2. 23)1998年之后3. 83(2.41, 6. 09)4. 19 (2. 49, 7. 05)(De Bruin ML, 2002)2 .生態(tài)學(xué)研究ADR調(diào)查中，生態(tài)學(xué)研究主要是描述某種疾病和具有某些特征者，例如 服用某種藥物者，在不同人群、時(shí)間和地區(qū)中所占的比例，并從這兩類群 體數(shù)據(jù)分析某種疾病是否及服用某種藥物有關(guān)，為進(jìn)一步確定不良反應(yīng)的 原因提供研究線索。生態(tài)學(xué)研究乂可以分為生態(tài)比較研究和生態(tài)趨勢(shì)研究?jī)煞N類型。例如, 產(chǎn)棉區(qū)男性患不育癥的頻率明顯高于非產(chǎn)棉區(qū)，提示棉花生產(chǎn)及不育癥的 發(fā)生有關(guān)；進(jìn)一步

23、又發(fā)現(xiàn)棉籽油的消耗量及不育癥的發(fā)生率成正比，提示 棉籽中的某些成分及之有關(guān)，這些生態(tài)比較研究為確定棉酚在男性不育癥 發(fā)生中的病因作用提供了線索。生態(tài)趨勢(shì)研究的例子如圖19-1,可見反應(yīng) 停從上市，銷售量達(dá)到高峰，直到從市場(chǎng)上撤除，兩年中的銷售曲線及 短肢畸形發(fā)病及其消長(zhǎng)情況相一致，并且二者剛好相隔一個(gè)孕期，因此提示反應(yīng)?？赡苁菍?dǎo)致短肢畸形的原因。姆牘曰形例能反E停情售量(S鑰*用比«)19581-95-9I9601961 環(huán)圖四反應(yīng)停用電總St （唐我）與JS股片%病例數(shù)實(shí)栽）的時(shí)間分布圖19-1反應(yīng)停及短肢畸形的生態(tài)趨勢(shì)研究生態(tài)學(xué)研究只是分析群體的平均藥物暴露水平和人群總的發(fā)病率、

24、死 亡率之間的關(guān)系，我們并不知道每個(gè)個(gè)體的藥物暴露及疾病狀況，也無(wú)法 控制可能的混雜因素，因此，這種方法只是粗線條的描述性研究，在結(jié)果 解說(shuō)時(shí)必須慎重。生態(tài)學(xué)上某疾病及藥物暴露的分布一致，可能是該藥物 及疾病之間確有聯(lián)系，但也可能在個(gè)體水平二者毫無(wú)聯(lián)系。例如，美國(guó)在 70年代早期，隨著口服避孕藥的使用增加，同期育齡婦女中冠心病的死亡 率下降，生態(tài)學(xué)分析提示口服避孕藥及致死性冠心病之間有負(fù)的聯(lián)系。但 大量以個(gè)體資料為基礎(chǔ)的分析性研究否定了這個(gè)結(jié)論。由此可見，生態(tài)學(xué) 研究只是為病因分析提供線索，因果關(guān)系的確定必須采用分析性研究和實(shí) 驗(yàn)性研究方法。3 . ADR監(jiān)測(cè)上市后藥物監(jiān)測(cè)的目的是廣泛收集大人

25、群中非預(yù)期的不良反應(yīng)及其 發(fā)生率和嚴(yán)重程度，以補(bǔ)充上市前資料的不足，提高用藥的安全性。這就 要求臨床醫(yī)生和藥師對(duì)任何一個(gè)新的診斷，非預(yù)期的病情惡化或既往疾病 的改善，都應(yīng)弄清藥物使用是否及之有關(guān)，對(duì)治療前并不存在的任何突發(fā) 的和主訴癥狀，也應(yīng)加以詳細(xì)記錄和分析，對(duì)可疑或肯定的ADR及時(shí)上報(bào)。目前國(guó)際上常用的ADR監(jiān)測(cè)方法如下：（1） H 愿報(bào)告系統(tǒng)（spontaneous reporting system; SRS）自愿報(bào)告系統(tǒng)又稱黃卡制度（yellow card system）,早在20世紀(jì)60 年代初期就用于ADR監(jiān)測(cè)，因英國(guó)的報(bào)告卡為黃色而得此名。這是一種自 愿而有組織的報(bào)告制度，醫(yī)務(wù)人

26、員或藥廠如果懷疑某種藥物及服藥者的某 種不良事件有關(guān)，就應(yīng)當(dāng)填寫ADR報(bào)告卡片，并向上級(jí)主管部門報(bào)告。監(jiān) 測(cè)中心通過收集大量分散的不良反應(yīng)病例報(bào)告，經(jīng)整理、分析因果關(guān)系評(píng) 定后儲(chǔ)存起來(lái)，并將不良反應(yīng)信息及時(shí)反饋給各監(jiān)測(cè)報(bào)告單位以保障用藥 安全。目前，WHO國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作中心的成員國(guó)大多采用這種方法。自愿報(bào)告制度有兩種類型，一種是所報(bào)告的事件中限于醫(yī)生（或觀察 者）認(rèn)為可疑的ADR；另一種是指報(bào)告所有的醫(yī)學(xué)事件。自愿報(bào)告制度收 集的數(shù)據(jù)有如下優(yōu)點(diǎn)：（1）可以快速進(jìn)行追蹤；（2）費(fèi)用低；（3）覆蓋范 圍廣，理論上包括了暴露于藥物的整個(gè)人群、所有藥物、所有類型的不良 反應(yīng)、包括所有醫(yī)生；（4）研究

27、工作的持續(xù)時(shí)間沒有限制；（5）不影響醫(yī) 生的處方習(xí)慣或口常臨床工作。但是值得注意的是藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的自 愿報(bào)告制度存在一些缺陷：（1）不能證明因果關(guān)系；（2）不能對(duì)不良反應(yīng) 事件進(jìn)行完整評(píng)價(jià)；（3）得不到ADR發(fā)生率；（4）漏報(bào)現(xiàn)象嚴(yán)重，存在報(bào) 告偏倚等。據(jù)估計(jì)，不到10%的嚴(yán)重ADR和2%4%的一般ADR報(bào)告給 英國(guó)自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)。美國(guó)食品藥物管理局直接收到的可疑嚴(yán)重ADR報(bào)告更 是少于1 %。（2） 義務(wù)性監(jiān)測(cè) （mandatory or compulsory monitoring）1975年瑞典在自愿報(bào)告制度的基礎(chǔ)上發(fā)展成義務(wù)性監(jiān)測(cè)報(bào)告制度，要 求醫(yī)師報(bào)告所發(fā)生的每一例不良反應(yīng)，從而使報(bào)

28、告率大為提高。(3)重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測(cè)(intensive hospital monitoring)重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測(cè)系指定有條件的醫(yī)院，報(bào)告不良反應(yīng)和對(duì)藥品不良反應(yīng) 進(jìn)行系統(tǒng)監(jiān)測(cè)研究。著名的波士頓協(xié)作藥物監(jiān)測(cè)計(jì)劃(Boston Collaborative Drug Surveillance Program, BCDSP )就是采用這種監(jiān) 測(cè)方法。該方法的目的有四個(gè)：提供醫(yī)院藥物使用的模式；獲得醫(yī)院中急 性ADR的發(fā)生情況，并確定某些人群亞組是否更容易發(fā)生不良反應(yīng)；獲得 住院病人發(fā)生某些嚴(yán)重的威脅生命事件的頻率及其及藥物的關(guān)系；確定住 院前用藥及引起住院的疾病或不良事件直接的關(guān)聯(lián)。具體做法是監(jiān)測(cè)者， 通常

29、是護(hù)士在病人入院時(shí)收集常規(guī)的人口學(xué)、社會(huì)和醫(yī)療信息，入院后短 時(shí)間內(nèi)盡快使用標(biāo)準(zhǔn)問卷調(diào)查病人入院前的詳細(xì)用藥史，然后參加查房和 討論，收集任何由醫(yī)生提到的可能及藥物使用有關(guān)的事件。是否為ADR則 由醫(yī)生或臨床藥師獨(dú)立判斷。這種方法覆蓋面雖然較小，但針對(duì)性和準(zhǔn)確 性提高，能反映一定范圍內(nèi)某些藥品的不良反應(yīng)發(fā)生率和藥物利用的模 式。主要缺點(diǎn)是花費(fèi)較高，多用于臨床常用藥物，而對(duì)目前關(guān)心的一些重 點(diǎn)藥物，尤其是新藥的問題無(wú)法提供即時(shí)回答。(4)重點(diǎn)藥物監(jiān)測(cè)(intensive medicines monitoring)重點(diǎn)藥物監(jiān)測(cè)主要是對(duì)一部分新藥進(jìn)行上市后監(jiān)測(cè)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)一 些未知或非預(yù)期的不良反

30、應(yīng)，并作為這類藥品的早期預(yù)警系統(tǒng)。哪些藥物 需要重點(diǎn)監(jiān)測(cè)，往往根據(jù)該藥物是否為新藥，其相關(guān)藥品是否有嚴(yán)重不良 反應(yīng)，并估計(jì)該藥是否會(huì)被廣泛應(yīng)用，而由藥物不良反應(yīng)專家咨詢委員決 定。(5)速報(bào)制度(expedited reporting)許多國(guó)家要求制藥企業(yè)對(duì)其產(chǎn)品有關(guān)的藥品不良反應(yīng)做出“迅速報(bào) 告”。如美國(guó)、法國(guó)等歐共體成員國(guó)和日本均要求，上市后的藥品發(fā)生嚴(yán) 重ADR要在15個(gè)日歷日之內(nèi)向藥品安全性監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)報(bào)告，如屬于臨床試 驗(yàn)之中的藥品發(fā)生ADR要在7個(gè)日歷日之內(nèi)報(bào)告。我國(guó)規(guī)定最遲為15個(gè) 工作日之內(nèi)上報(bào)。此外，許多國(guó)家還利用本國(guó)的醫(yī)療、保險(xiǎn)等數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)展了各具特色的 ADR數(shù)據(jù)鏈接，如美國(guó)的

31、Kaiser永久醫(yī)保項(xiàng)目(Kaiser Permanente Medical Care Program)和 Medicaid Databases, 力口拿大的 Health Databases in Saskatchewan, 荷蘭的 Automated Pharmacy Record Linkage, 英國(guó)的 The Tayside Medicines Monitoring Unit(MEMO) 和 UK General Practice Research Database 等。我國(guó)ADR監(jiān)測(cè)從1988年開始進(jìn)行試點(diǎn)，并于1989年成立國(guó)家藥品不 良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心。1998年3月我國(guó)正式加入W

32、HO國(guó)際藥品監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃并 開始履行其成員國(guó)義務(wù)。到目前為止，我國(guó)絕大部分省、自治區(qū)、直轄市 陸續(xù)成立了本地區(qū)的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)和監(jiān)測(cè)網(wǎng)見圖 19-2o隨著藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法的出臺(tái)，藥品不良反應(yīng)報(bào)告制 度也納入了法制軌道。但由于我國(guó)起步晚，人們對(duì)ADR的報(bào)告意識(shí)還不強(qiáng), ADR的漏報(bào)率很高；而且我國(guó)目前的ADR監(jiān)測(cè)只收集病例資料，沒有人群 數(shù)據(jù)，還難以準(zhǔn)確估計(jì)有關(guān)藥品的ADR發(fā)生率和相關(guān)信息。這種情況下， 一方面應(yīng)加強(qiáng)對(duì)醫(yī)療預(yù)防部門、藥品生產(chǎn)企業(yè)和經(jīng)營(yíng)部門的宣傳教育和管 理，提高ADR的報(bào)告率；另一方面應(yīng)注意抓一些重要選題，充分利用我國(guó) 人口眾多，用藥人群基數(shù)大的優(yōu)勢(shì)，采用

33、重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測(cè)和重點(diǎn)藥物監(jiān)測(cè)， 爭(zhēng)取短時(shí)間內(nèi)完成任務(wù)。另外，十分有必要建立健全醫(yī)院的病歷和處方登 記報(bào)告系統(tǒng)，并及ADR監(jiān)測(cè)資料鏈接，獲得真實(shí)可靠的ADR發(fā)生率。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心各省市藥品監(jiān)督管理局、（專家咨詢委員會(huì)）衛(wèi)生廳（局）各地區(qū)ADR監(jiān)測(cè)中心（專家咨詢委員會(huì)）I各報(bào)告單位藥品藥品醫(yī)療預(yù)防生產(chǎn)企業(yè)經(jīng)營(yíng)部門保健機(jī)構(gòu)圖19-2.ADR監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)及監(jiān)測(cè)網(wǎng)示意圖4.橫斷面調(diào)查橫斷面調(diào)查是研究在特定時(shí)間及特定范圍人群中的藥物及相關(guān)事件的關(guān)系。研究某人群暴露于藥物后發(fā)生不良反應(yīng)的分布狀態(tài)，如老年人群鎮(zhèn)靜催眠類藥物濫用情況調(diào)查就屬于此類研究。橫斷面 調(diào)查在藥物利用(drug ut

34、ilization)研究領(lǐng)域的應(yīng)用更普遍，如了解某 人群藥物使用的特點(diǎn)而經(jīng)常采用的二周用藥調(diào)查，研究醫(yī)生處方習(xí)慣的藥 物利用回顧(drug utilization review, DUR)研利等。通過橫斷面研究, 可以了解及藥物有關(guān)的事件的分布特征，為進(jìn)一步的病因研究提供線索， 為制定合理的藥物使用策略和進(jìn)行效果考核提供依據(jù)。二、分析性研究在分析性研究中，由于事先設(shè)計(jì)了相應(yīng)的對(duì)照組，通過比較研究組及 對(duì)照組之間在各種分布的差異，可以篩選及檢驗(yàn)病因假設(shè)。1 .病例對(duì)照研究ADR研究由于病例數(shù)較少，且經(jīng)常面臨要求迅速做出結(jié)論的情況，因此 病例對(duì)照研究特別適用。如孕婦服用反應(yīng)停及嬰兒短肢畸形，早產(chǎn)兒

35、吸入 高濃度氧及晶體后纖維組織增生癥，經(jīng)期使用月經(jīng)棉及中毒性休克綜合 癥，口服避孕藥及心肌梗塞，母親早孕期服用雌激素及少女陰道腺癌等， 均是應(yīng)用病例對(duì)照研究的精彩范例。在ADR的病例對(duì)照研究中，特別要注意的問題是：(1)病例的選擇要排除已知病因者。如研究藥物性肝損傷時(shí)，所選肝 炎病例必須排除已知的各種病毒性肝炎和寄生蟲引起的肝損害。否則，病 例中可能混入非病人或不同型別的病人，從而影響研究結(jié)果的真實(shí)性。(2)由于ADR的發(fā)生率一般都很低，若選新發(fā)病人可能需要多年才能 收集足夠數(shù)量的病例，因此現(xiàn)患病例對(duì)研究ADR可能更適用。隨著ADR監(jiān) 測(cè)系統(tǒng)的完善和覆蓋面的擴(kuò)大，能及時(shí)發(fā)現(xiàn)一定數(shù)目的罕見的不良

36、反應(yīng)， 則新發(fā)病例作為研究對(duì)象才能實(shí)現(xiàn)。（3）選擇對(duì)照時(shí)要注意對(duì)照不應(yīng)當(dāng)有或多或少可能使用某種懷疑藥物 的疾病。如研究水楊酸制劑和Reye綜合癥的關(guān)系，應(yīng)當(dāng)排除那些因類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎或其它風(fēng)濕性疾病而入院的兒童，因?yàn)檫@些兒童使用阿斯匹林 的機(jī)會(huì)增加。（4）為了增加研究的把握度，最好增加對(duì)照人數(shù)，如采用1： 2 1： 4 的研究。（5） 一般而言，應(yīng)當(dāng)將已知的危險(xiǎn)因素進(jìn)行匹配，但要盡量避免匹配 潛在相關(guān)的因素。在藥物流行學(xué)中考慮匹配時(shí)最難處理的是關(guān)于就診醫(yī)院 的匹配，匹配就診醫(yī)院可以方便研究的進(jìn)行，但同時(shí)各就診醫(yī)院間存在差 異的危險(xiǎn)因素隨之消失。（6）分析、控制各種偏倚。藥物流行病學(xué)觀察性研究中

37、最常遇到的偏 倚之一是“指示混雜"（confounding by indication）o指示混雜指具有 一定醫(yī)學(xué)問題的人往往更易于接受某種藥物從而造成偏倚。例如在一項(xiàng)結(jié) 腸纖維化及服用高效胰酶關(guān)系的病例對(duì)照研究中，幾乎所有人都服用了藥 物，但存在結(jié)腸纖維化高度危險(xiǎn)的人可能由于某種原因更易于被醫(yī)生開高 效胰酶的處方，例如這些人可能更常去看醫(yī)生，從而造成了結(jié)腸纖維化及 高效胰酶相聯(lián)系的假象。對(duì)這種情況的處理非常棘手，因?yàn)橹甘净祀s還可 能及研究的結(jié)局（如ADR）有關(guān)，例如處于高危的病人更易于暴露于某種 藥物，而使用該藥物反過來(lái)乂加重危險(xiǎn)的程度。對(duì)暴露和結(jié)局的測(cè)量偏倚也是常存在的問題。在設(shè)

38、計(jì)階段的小心仔 細(xì)，在分析時(shí)采用合適的分析技術(shù)可以在一定程度減少測(cè)量造成的偏倚。 由于許多藥物的依從性并不好，及測(cè)量偏倚相關(guān)的另一個(gè)問題是處方劑量 或記錄的劑量及實(shí)際消耗的劑量可能不同。此時(shí)如果要作出什么劑量范圍 更適于病人的結(jié)論，對(duì)于特定劑量水平的推論可能會(huì)發(fā)生錯(cuò)誤?？梢圆捎?不同來(lái)源的數(shù)據(jù)，在分析階段對(duì)測(cè)量偏倚進(jìn)行較正。（7）采用恰當(dāng)?shù)姆治龇椒?。如在病例?shù)很少時(shí)需要采用精確概率法或 Bayesian法進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)和可信限計(jì)算。對(duì)劑量和時(shí)間的關(guān)系可以用圖 來(lái)說(shuō)明，還可以采用生存分析以對(duì)不同時(shí)間、劑量進(jìn)行分析。注意開發(fā)綜 合分析，如基于多個(gè)研究結(jié)果的meta分析，尤其是基于各次研究每個(gè)個(gè) 體

39、數(shù)據(jù)的綜合分析（pooling analysis）o（8）因果推斷 在藥物流行病學(xué)研究中，在病例對(duì)照研究階段就常常 需要進(jìn)行因果推斷，如對(duì)可疑的ADR需要迅速作出結(jié)論，不能等待隊(duì)列研 究的結(jié)果。2 .隊(duì)列研究隊(duì)列研究主要用于檢驗(yàn)病因假設(shè)。在藥物流行病學(xué)研究中，可追蹤觀 察服藥組及未服藥組某種疾?。床涣挤磻?yīng)）的發(fā)生情況，以判斷藥物及不 良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)，如反應(yīng)停及短肢畸形，左旋咪喋及腦炎綜合征等的關(guān) 聯(lián)就是通過隊(duì)列研究確證的。隊(duì)列研究可以是前瞻性的，也可以是回顧性的。前瞻性隊(duì)列研究是根 據(jù)研究對(duì)象目前是否服藥分為二組，隨訪觀察一段時(shí)間獲得不良結(jié)局的發(fā) 生情況并加以比較。例如對(duì)口服避孕藥和使用其

40、他避孕措施的兩組育齡婦 女進(jìn)行隨訪，觀察靜脈血栓的發(fā)病率。但對(duì)于不常見的藥物暴露或罕見、 遲發(fā)的不良反應(yīng)，因其需要很長(zhǎng)時(shí)間、觀察很大的人群才能獲得結(jié)局資料, 前瞻性方法不是很適用。此外，如果已經(jīng)高度懷疑某種藥物可能有害，為 了研究目的還使用前瞻性隊(duì)列研究，就違背了倫理學(xué)原則?；仡櫺躁?duì)列研 究是根據(jù)已掌握的歷史記錄確定研究對(duì)象是否服藥，并從歷史資料中獲得 不良結(jié)局的發(fā)生情況，這樣一來(lái)，服藥及不良結(jié)局雖然跨越時(shí)期較長(zhǎng)，但 資料搜集及分析卻可在較短時(shí)期內(nèi)完成，而且沒有倫理學(xué)問題，因此比較 適用于ADR研究。需要注意的是服藥及不良結(jié)局的歷史資料必須完整、可 靠。隨著藥物上市后監(jiān)測(cè)的完善和大型數(shù)據(jù)庫(kù)鏈接

41、的實(shí)現(xiàn)，“計(jì)算機(jī)化” 的隊(duì)列會(huì)在ADR研究中發(fā)揮日益重要的作用。即使這樣，大多數(shù)研究通常 也需要通過調(diào)查補(bǔ)充一些數(shù)據(jù)庫(kù)中沒有的資料，并對(duì)來(lái)自各種數(shù)據(jù)庫(kù)的信 息的真實(shí)性加以評(píng)價(jià)。隊(duì)列研究是在知道結(jié)局之前確定藥物暴露及非暴露組，及病例對(duì)照研 究相比，減少了偏倚的發(fā)生，還可以計(jì)算出及藥物相關(guān)事件的發(fā)生率。在 對(duì)病例對(duì)照研究結(jié)果爭(zhēng)論不休時(shí)，無(wú)疑隊(duì)列研究，尤其是大型的隊(duì)列研究 是最具說(shuō)服力的。從這個(gè)角度來(lái)看，隊(duì)列研究是值得的。目前我國(guó)也開始 開展大型的隊(duì)列研究，并取得了很好的經(jīng)驗(yàn)，如國(guó)家九五攻關(guān)課題原發(fā)性 高血壓社區(qū)綜合防治研究(CCPACH)中就進(jìn)行了兩類高血壓藥物的大型隊(duì) 列研究。三、實(shí)驗(yàn)性研究實(shí)驗(yàn)

42、性研究，尤其隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)是評(píng)價(jià)藥物療效和生物制品預(yù)防效 果的根本方法，但不能專門用于ADR的確證。例如，雖然理論上研究者可 以隨機(jī)分配一組婦女服用口服避孕藥，另一組婦女不服用或采用其他避孕 措施，進(jìn)一步觀察兩組靜脈血栓發(fā)病率的差別，從而驗(yàn)證口服避孕藥及靜 脈血栓的因果關(guān)系，但很明顯，無(wú)論從倫理學(xué)還是邏輯的角度都不可能開 展這樣的研究。除了上述這些傳統(tǒng)的流行病學(xué)研究方法外，近年來(lái)針對(duì)短暫藥物暴露 引起急性不良事件的分析問題，發(fā)展了病例交叉設(shè)計(jì)(case-crossover study),針對(duì)疾病嚴(yán)重程度帶來(lái)的指示混雜和服藥可能隨時(shí)間而改變的特 點(diǎn)又發(fā)展了病例一時(shí)間一對(duì)照研究(case-time

43、-control study)。巢式病 例對(duì)照研究(nested case-control study)、病例一隊(duì)列研究(case-cohort study)等一些雜交設(shè)計(jì)也越來(lái)越多地用于藥物流行病學(xué)研究領(lǐng)域。隨著 后基因組時(shí)代的到來(lái)，藥物遺傳學(xué)(pharmacogenetics)和藥物基因組學(xué) (pharmacogenomics)受到了前所未有的重視，如果能將它們及藥物流行 病學(xué)有機(jī)結(jié)合，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，不僅能加速新藥開發(fā)和真正實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥， 而且對(duì)這些學(xué)科的發(fā)展亦有很好的促進(jìn)作用。第四節(jié)ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)ADR診斷是患者全面診斷的一部分。如果患者正在服藥，鑒別診斷應(yīng) 該包括ADR的可能性。首先

44、要弄清患者是否在服藥，包括：非處方藥，可 能不被認(rèn)為是藥品的物質(zhì)(如中草藥或傳統(tǒng)藥物，消遣藥或毒品)，病人 可能遺忘的長(zhǎng)期服用藥物(例如口服避孕藥)。進(jìn)一步要明確不良作用是 否由藥物引起。如果患者正在服用數(shù)種藥物，要分清哪一種才是其原因。 因此要進(jìn)行ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)。一、ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)準(zhǔn)則1 .時(shí)間方面的聯(lián)系用藥及不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無(wú)合理的時(shí)間關(guān)系。除了先因后果這個(gè)先決條件外，原因及結(jié)果的間隔時(shí)間也應(yīng)符合已知的規(guī) 律，如氧化物中毒死亡僅需兒秒；青霉素引起的過敏性休克或死亡在用藥 后幾分鐘至兒小時(shí)發(fā)生；吩睡嗪類引發(fā)肝損害一般為服藥3-4周以后出 現(xiàn)。另外還應(yīng)注意，先因后果的先后關(guān)系不等于因果

45、關(guān)系，而因果關(guān)系必 須有先后關(guān)系。2 .聯(lián)系的普遍性 及現(xiàn)有資料（或生物學(xué)上的合理性）是否一致, 即從其它相關(guān)文獻(xiàn)中已知的觀點(diǎn)看因果關(guān)系的合理性，如動(dòng)物試驗(yàn)的數(shù) 據(jù)、病理生理學(xué)的理論、其它有關(guān)問題的研究成果等等；另外以往是否已 有對(duì)該藥反應(yīng)的報(bào)道和評(píng)述。3 .聯(lián)系的特異性 特異性在生物學(xué)上并不總適用，如氯霉素可引 發(fā)再生障礙性貧血，但不是所有服氯霉素者都會(huì)發(fā)生再障，然而當(dāng)某個(gè)病 例符合時(shí)，則說(shuō)明有極強(qiáng)的因果關(guān)系。4 .聯(lián)系強(qiáng)度即發(fā)生事件后撤藥的結(jié)果和再用藥的后果，如停藥或減量后反應(yīng)是否消失或減輕，再次用藥是否又再次出現(xiàn)同樣的反應(yīng)。5 .有否其它原因或混雜因素反應(yīng)是否可用并用藥物的作用、患者病情

46、的進(jìn)展、其它治療措施來(lái)解釋。二、因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)價(jià)，及其評(píng)價(jià)信號(hào)的可靠程度是ADR監(jiān)測(cè)工 作的重要內(nèi)容。目前世界上使用的ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法有20多種，其 中Karch和Lasagna評(píng)定方法被各種評(píng)價(jià)方法引為基本準(zhǔn)則，故介紹如下：1. Karch和Lasagna評(píng)定方法 該法將因果關(guān)系的確實(shí)程度（degreeof certainty）分為肯定、很可能、可能、條件、可疑五級(jí)。我國(guó)原衛(wèi)生 部藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心擬定的方法，以及澳大利亞、瑞典、新西蘭等國(guó) 的評(píng)定方法，都是在此方法基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)。本法所用五級(jí)標(biāo)準(zhǔn)如下：表19-4 ADR因果關(guān)系評(píng)定的五級(jí)標(biāo)準(zhǔn)肯定很可能可能條件

47、可疑時(shí)間順序合/時(shí)間順序合/時(shí)間順序合/時(shí)間順序合不符合理理理理前述各及已知的/及己知的/及己知的,及己知的項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)ADR相符ADR相符ADR相符ADR相符停藥后反應(yīng),停藥后反應(yīng)/患者疾病或/不能合理地停止停止其它治療也以患者疾病重新用藥反,無(wú)法用病人可造成這樣來(lái)解釋應(yīng)再現(xiàn)疾病來(lái)合理的結(jié)果解釋目前我國(guó)采用WHO國(guó)際藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)合作中心建議使用的方法, 該方法是根據(jù)“藥品”和“不良事件”的關(guān)系分為肯定、很可能、可能、 不可能、未評(píng)價(jià)、無(wú)法評(píng)價(jià)六個(gè)等級(jí)。2. ADR評(píng)價(jià)步驟和內(nèi)容ADR評(píng)價(jià)一般分為二步，個(gè)例評(píng)價(jià)及集中評(píng) 價(jià)。個(gè)例評(píng)價(jià)即運(yùn)用ADR評(píng)價(jià)準(zhǔn)則，對(duì)每一份報(bào)表進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括（1）及藥物警戒

48、目的相關(guān)性：未知的、嚴(yán)重的、新的、報(bào)告次數(shù)多的，或 有科學(xué)價(jià)值或教育意義的ADR：（2）報(bào)告的質(zhì)量：數(shù)據(jù)是否完整；包括ADR表現(xiàn)過程、重點(diǎn)陽(yáng)性體征、轉(zhuǎn)歸和有關(guān)臨床檢驗(yàn)結(jié)果等。（3）可疑藥品的信息：廠家、批號(hào)、劑型、用法和用量及用藥原因。（4）不良反應(yīng)分析。（5）關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)。數(shù)據(jù)集中后評(píng)價(jià)，即收到一批同類報(bào)表后經(jīng)系統(tǒng)研究和分析后統(tǒng)一評(píng) 價(jià)，可產(chǎn)生信號(hào)、采取措施等。ADR的發(fā)現(xiàn)過程一般呈S形曲線，（見圖 19-3）其可分成三期:圖19-3 ADR的發(fā)現(xiàn)過程 不良反應(yīng)潛伏期 發(fā)現(xiàn)疑問，也稱信號(hào)出現(xiàn)期； 信號(hào)增強(qiáng)期為數(shù)據(jù)加速積累的時(shí)期，即可在期刊雜志、信息刊物中 見到相應(yīng)的報(bào)道。 評(píng)價(jià)期 即大量信號(hào)產(chǎn)

49、生需對(duì)該產(chǎn)品采取相應(yīng)措施的時(shí)期，即不良反 應(yīng)可被確認(rèn)/解釋及定量，也可以說(shuō)是信號(hào)檢驗(yàn)期或隨訪期，一般需通 過深入研究，如進(jìn)行藥物流行病學(xué)調(diào)查，專題研究，做出結(jié)論并發(fā)布 公告等。這一工作多是由國(guó)家藥品監(jiān)督局來(lái)完成?？傊珹DR評(píng)價(jià)在第一步，個(gè)例評(píng)價(jià)時(shí)實(shí)際上是歸因或關(guān)聯(lián)度的評(píng)價(jià),并不是真正意義上的評(píng)價(jià)，因?yàn)椴荒芟齻€(gè)例報(bào)告的不確定性，也不能定量測(cè)定其不確定性，而只是以半定量的方法對(duì)報(bào)告可靠程度的一種暫時(shí)性 分類。評(píng)價(jià)需要全面綜合考慮，不能生搬硬套，知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的積累是正確 應(yīng)用評(píng)價(jià)準(zhǔn)則的重要因素，充實(shí)的、豐富的證據(jù)是進(jìn)行評(píng)價(jià)的保證。由于 ADR反應(yīng)表現(xiàn)千變?nèi)f化，性質(zhì)千差萬(wàn)別，不可能有一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)化的方法

50、適用 于所有的不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。但是每一例個(gè)案就像一塊拼圖板，當(dāng)出現(xiàn)一批或 一系列有關(guān)報(bào)告后就能拼出一個(gè)完整的圖形。這時(shí)個(gè)例報(bào)告才能顯示其價(jià) 值所在。也就是說(shuō)，只有在ADR報(bào)告過程的第三期（評(píng)價(jià)期），才能真正 確定其因果關(guān)系、發(fā)生率、危險(xiǎn)度，此時(shí)往往發(fā)生機(jī)制可能還不能確定， 科學(xué)論證還未完成，政策卻不得不出臺(tái)，因此對(duì)藥品安全性監(jiān)測(cè)，是一個(gè) 長(zhǎng)時(shí)間的過程，需要各方面共同參及緊密配合來(lái)完成。第五節(jié)藥物流行病學(xué)的研究設(shè)計(jì)原則近年來(lái)大量開展的藥物流行病學(xué)研究，尤其是關(guān)于藥物不良反應(yīng)或效 益的調(diào)查研究，如口服雌激素類避孕藥是否引起靜脈血栓；長(zhǎng)期應(yīng)用降壓 藥鈣拮抗劑是否促進(jìn)冠心病患者的死亡及增加癌癥的發(fā)病率；雌激素替代 療法是否具有預(yù)防老年性癡呆的作用等，經(jīng)常出現(xiàn)一些矛盾的研究結(jié)果， 加之傳媒不夠充分和全面的報(bào)道，都曾引起社會(huì)轟動(dòng)效應(yīng)和醫(yī)學(xué)界的廣泛 爭(zhēng)論，究其原因主要是調(diào)查研究人員對(duì)流行病學(xué)原則的掌握不夠，尤其對(duì) 藥物流行病學(xué)研究的一些特殊性認(rèn)識(shí)不夠，從而在研究設(shè)計(jì)、方法選擇、 資料來(lái)源、對(duì)藥物暴露和結(jié)局指標(biāo)的定義、混雜因素的處理、資料分析及 結(jié)果解說(shuō)等方面處理不當(dāng)所致。因此，充分注