早期乳腺癌的輔助化療：從規(guī)范化走向個體化

1、早期乳腺癌的輔助化療 從規(guī)范化走向個體化CMFCMF無化療無化療197019704.2% 4.2% 獲益獲益蒽環(huán)類藥物蒽環(huán)類藥物198019804.3% 4.3% 獲益獲益紫杉類藥物紫杉類藥物200020005.1% 5.1% 獲益獲益 乳腺癌輔助化療歷史及其生存獲益Her2+ : Her2+ : 化療曲妥珠單抗化療曲妥珠單抗6% 6% 獲益獲益20062006輔助化療的進(jìn)展不斷改善早期乳腺癌患者總生存率輔助化療的進(jìn)展不斷改善早期乳腺癌患者總生存率輔助治療給乳腺癌患者帶來的獲益化療曲妥珠單抗 vs 化療 2005 Piccart化療曲妥珠單抗 vs 化療2005 Romond乳腺癌是一組高度異

2、質(zhì)性疾病Albain KS, et al. Presented at 2013 St. Gallen.簡單的“乳腺癌”HR+, HR-HR+, HER2-；HR-, HER2+HR+, HER2+；HR-, HER2-如HR+，HER2-，則：高分級，低HR水平或低分級，高HR水平多基因含量測定分子學(xué)(內(nèi)生型)亞組全基因/下一代基因測序過去現(xiàn)在主要內(nèi)容早期乳腺癌輔助化療的演變與指南推薦回顧規(guī)范化輔助化療，從分子分型開始輔助化療方案的選擇早期乳腺癌的輔助化療發(fā)展史1970s1980s1990s2000sCMF蒽環(huán)類紫杉類含蒽環(huán)類方案中增加紫杉類化療可顯著提高療效2011 化療+靶向1940s蒽環(huán)

3、類化療可顯著降低復(fù)發(fā)與死亡風(fēng)險一項(xiàng)評價123項(xiàng)隨機(jī)研究100000例早期乳腺癌婦女不同多藥化療方案間療效長期結(jié)果的薈萃分析EBCTCG. Lancet 2012; 379:432-444.早期乳腺癌的輔助化療方案變化AC-T (每周)ddAC-TFEC-TAC-T (q3w)FECTACACCMFCAF/FACCALGB 9344ECOG 1199NSABP B-15BCIRG 001GEICAM 9805PACS 01MA.5CALGB 9741INT 0102TCUSO 9735NCCN 2015. v3：早期乳腺癌首先根據(jù)激素受體狀態(tài)(HR)和HER2狀態(tài)進(jìn)行區(qū)分激素受體狀態(tài)和HER2狀

4、態(tài)對輔助化療選擇的影響+ HER2 - ER +N-且腫瘤1cm或N+輔助內(nèi)分泌+含曲妥珠單抗輔助化療腫瘤0.5cm且21基因RS復(fù)發(fā)高風(fēng)險(31)或N+輔助內(nèi)分泌+輔助化療N-且腫瘤1cm或N+含曲妥珠單抗輔助化療N-且腫瘤1cm或N+輔助化療HR+HER2+HR+HER2-HR-HER2+HR-HER2-NCCN指南對輔助化療選擇的依據(jù)為：ER/PR狀態(tài)、HER2狀態(tài)、組織學(xué)類型、淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤大小NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines), Breast Cancer, Version 3.2015.主

5、要內(nèi)容早期乳腺癌輔助化療的演變與指南推薦回顧規(guī)范化輔助化療，從分子分型開始輔助化療方案的選擇1998年 St. Gallen全球?qū)＜夜沧R首次提出激素受體狀態(tài)是療效的唯一預(yù)測因素1995 St. Gallen HER2表達(dá)可預(yù)測蒽環(huán)類化療療效與他莫昔芬或表達(dá)可預(yù)測蒽環(huán)類化療療效與他莫昔芬或CMF耐藥耐藥 結(jié)果需要得到前瞻性隨機(jī)臨床研究的證實(shí)結(jié)果需要得到前瞻性隨機(jī)臨床研究的證實(shí) Ki67表達(dá)作為增殖的標(biāo)記物，其結(jié)果需要得到驗(yàn)證，并定義成本與獲益表達(dá)作為增殖的標(biāo)記物，其結(jié)果需要得到驗(yàn)證，并定義成本與獲益1998 St. Gallen原發(fā)腫瘤的激素受體狀態(tài)是具有明確臨床應(yīng)用價值的預(yù)測治療效果的唯一標(biāo)記

6、物Goldhirsch A, et al. J Natl Cancer Inst 1995; 87:1441-1445.Goldhirsch A, et al. J Natl Cancer Inst 1998; 90:1601-1608.2007 St. Gallen對內(nèi)分泌敏感性的判定Piccart-Gebhart MJ. The Oncologist 2010; 15(S5):18-28.內(nèi)分泌反應(yīng)性高不完全缺失化療使用的界限難以確定化療適應(yīng)證1) 高“風(fēng)險”患者*2) 若仍存疑慮，可考慮多基因標(biāo)記*腫瘤大小5cm，腫瘤周圍血管侵犯廣泛，陽性淋巴結(jié)4個ER與PR缺失ER與PR中度/高表達(dá)2

7、007 St. Gallen全球?qū)＜覉F(tuán)的結(jié)論許多患者屬于不確定是否應(yīng)接受化療的類型，高危的內(nèi)分泌敏感性患者同樣可考慮化療 內(nèi)分泌治療高度敏感內(nèi)分泌治療敏感性不確定內(nèi)分泌治療不敏感HER2陰性內(nèi)分泌治療(根據(jù)危險度考慮增加化療)內(nèi)分泌治療(根據(jù)危險度考慮增加化療)化療HER2陽性內(nèi)分泌治療+曲妥珠單抗+化療內(nèi)分泌治療+曲妥珠單抗+化療內(nèi)分泌治療+曲妥珠單抗+化療Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2007; 18:1133-1144.2009年 St. Gallen全球?qū)＜夜沧R對ER+/HER2-患者化療適應(yīng)證的推薦Goldhirsch A, et al. Ann On

8、col 2009; 20(8):1319-1329.相對適合化療中立相對不適合化療ER低水平高水平分級321增殖高中低淋巴結(jié)41-30腫瘤大小5cm2.1-5cm2cmPVI有-無多基因測定高評分中評分低評分“腫瘤2cm；分級2-3級；有瘤周脈管腫瘤侵犯；ER和PR缺失；Her-2基因過度表達(dá)；擴(kuò)增或年齡35歲1-3個陽性未見Her-2過度表達(dá)和擴(kuò)增且ER和(或)PR表達(dá)高度Her-2過度表達(dá)或擴(kuò)增或ER和PR缺失4個陽性a: 組織學(xué)分級/核分級b: 瘤周脈管侵犯存在爭議，它只影響腋淋巴結(jié)陰性的患者的危險度分級；但并不影響淋巴結(jié)陽性者的分級c: Her-2 的測定必須是經(jīng)由嚴(yán)格質(zhì)量把關(guān)的免疫組

9、化或FISH法、CISH法。乳腺癌的分子學(xué)內(nèi)生亞型Albain KS, et al. Presented at 2013 St. Gallen.干細(xì)胞 (MaSC)雙效能前體肌上皮前體Luminal前體晚期luminal前體分化的肌上皮細(xì)胞分化的Luminal細(xì)胞BRCA1突變HER2擴(kuò)增Claudin-低基底樣HER2擴(kuò)增Luminal BLuminal A基底樣間質(zhì)Luminal正常乳房發(fā)育乳腺癌亞型標(biāo)記乳腺癌亞型內(nèi)生亞型分類可以預(yù)測乳腺癌患者預(yù)后Nielsen TO, et al. Clin Cancer Res 2010; 16:5222-5232.1.00.80.60.40.20.0

10、0.051015年1.00.80.60.40.20.00.051015年RFSDSSLumA 111/372LumB 150/329HER2 30/64Basal 4/5LumA 84/372LumB 126/328HER2 26/63Basal 3/5P=2.35e-07P=5.65e-102011年 St. Gallen全球?qū)＜夜沧R根據(jù)不同的乳腺癌亞型推薦不同的治療方法Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.亞型治療類型注意Luminal A僅內(nèi)分泌治療很少需要化療 (如淋巴結(jié)數(shù)量多或存在其他危險因素)Luminal B(HER2

11、-)化療+內(nèi)分泌治療使用化療及化療的類型依賴于內(nèi)分泌表達(dá)水平，危險度評估與患者意愿Luminal B (HER2+)化療+抗HER2內(nèi)分泌治療沒有數(shù)據(jù)支持在該組患者中不使用化療HER2過表達(dá)(非luminal)化療+抗HER2極低?；颊呖刹唤邮苤委?，而只需觀察三陰性 (導(dǎo)管)化療“特殊組織學(xué)類型”A.內(nèi)分泌敏感型B.內(nèi)分泌不敏感型內(nèi)分泌治療化療髓狀與頂漿分泌腺癌可能不需要任何輔助化療(如淋巴結(jié)陰性)ER+典型 Luminal A vs. Luminal B腫瘤間的基因表達(dá)差異觀察到1,539個基因 (Luminal A腫瘤中 348個上調(diào)和1,191個下調(diào))的差異化表達(dá) (陽性發(fā)現(xiàn)錯誤率 20

12、%因此，新提出的基于IHC的 Luminal A 定義為 ER+ 和/或 PR+HER2-Ki6720%基于IHC的 Luminal B 定義為ER+ 和/或 PR+/HER2-/Ki6714%/PR14%或ER+ 和/或 PR+/HER2+然而，上述定義 1) 沒有完全概況內(nèi)在亞型；2) 在技術(shù)上面臨挑戰(zhàn) (即 Ki-67和PgR精確評分)，因此，需要建立評分標(biāo)準(zhǔn)并加以控制2013 St Gallen：乳腺癌分子分型定義的更新Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2013; 24:2206-2223.2011 St Gallen 2013 St Gallen：Lumi

13、nal A型乳腺癌的治療化療推薦更為明確Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747. Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2013; 24:2206-2223.2011 St. Gallen2013 St. GallenHER2+或TNBC高21基因RS評分70基因高復(fù)發(fā)風(fēng)險組織學(xué)3級Ki-67高表達(dá)低HR狀態(tài)3個N+主張化療2013 ESMO：對乳腺癌分子分型的推薦Senkus E, et al. Ann Oncol 2013; 24(Suppl 6):vi7-vi23.2015 St. Gallen全球?qū)＜夜?/p>

14、識Ki67作為區(qū)分Luminal A/B型的指標(biāo)56.8%的專家同意區(qū)別標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為：Ki67%14%Coates AS, et al. Ann Oncol 2015 May 4. pii: mdv221.投票 (%)YNALuminal-A與B型(HER2-)的差異 來自ER/PR和Ki67？78.022.00.0 Ki67的使用需要本地實(shí)驗(yàn)室數(shù)值的支持72.313.513.5 如果使用，判定Luminal B型的Ki67最小數(shù)值是？ 1-13%2.3 14-19%13.6 20-29%36.4 =30%6.8 不應(yīng)使用Ki67進(jìn)行區(qū)分20.5 放棄20.52015 St. Gallen全球?qū)＜?/p>

15、共識三陰性乳腺癌可進(jìn)一步分為7個亞型基底樣1型基底樣2型免疫調(diào)節(jié)型間充質(zhì)樣型間充質(zhì)干細(xì)胞樣型腔面AR型不穩(wěn)定型Masuda H, et al. Clin Cancer Res 2013; 19:5533-5540.主要內(nèi)容早期乳腺癌輔助化療的演變與指南推薦回顧規(guī)范化輔助化療，從分子分型開始輔助化療方案的選擇基于既往循證醫(yī)學(xué)證據(jù) ： 輔助化療4*AC6*CMF，6周期含蒽環(huán)類的三藥聯(lián)用方案更佳 (IA)紫杉類藥物的使用可以增強(qiáng)化療的療效但同時會增加非心臟毒性 (IA)序貫蒽環(huán)類和紫杉類的效果更好 (IB)對某些患者(例如有心臟并發(fā)癥風(fēng)險的患者)含紫杉類的非蒽環(huán)類藥物治療方案(如四TC)可以替代4

16、個周期的含蒽環(huán)類化療 (IA)輔助化療的適應(yīng)證 三陰性乳腺癌 HER2陽性乳腺癌 高危Luminal型HER2陰性乳腺癌Senkus E, et al. Ann Oncol 2013; 24(Suppl 6):vi7-vi23.2015 St. Gallen：投票結(jié)果化療采用細(xì)胞毒性輔助化療時相對適應(yīng)癥所考慮的因素包括：投票 (%)YNA組織學(xué)3級腫瘤 97.42.60.0任何陽性淋巴結(jié) 38.761.30.04個或以上陽性淋巴結(jié) 95.14.90.0Ki-67值較高 75.08.316.7年齡 35歲 41.758.30.0廣泛淋巴血管侵犯 67.632.40.0激素受體染色較低 81.11

17、8.90.0Coates AS, et al. Ann Oncol 2015 May 4. pii: mdv221.Luminal型腫瘤 行為模式和預(yù)后不同對治療的敏感程度不同Luminal亞型(A或B)是否能指導(dǎo)選用何種化療方案？正常乳腺HER2+基底樣Luminal BLuminal AEBCTCG 2011薈萃分析ER+，他莫昔芬+化療復(fù)發(fā)風(fēng)險更低EBCTCG. Lancet 2011; 378:771-784.00510 年年102030405000510 年年1020304050所有患者接受化療所有患者接受化療淋巴結(jié)陰性，淋巴結(jié)陰性，ER+ (n=1662)10.6%24.6%18.

18、0%22.9%34.9%48.1%36.1%所有患者接受化療所有患者接受化療淋巴結(jié)陽性，淋巴結(jié)陽性，ER+ (n=3772)復(fù)發(fā)復(fù)發(fā) (%)RR=0.74 (95%CI=0.60-0.92)Log-rank 2p=0.00510年絕對獲益年絕對獲益 6.6% (SE 2.1)RR=0.66 (95%CI=0.60-0.74)Log-rank 2p 5 cm23.7棄權(quán) (例如，如果您對前一個問題投了否定票)63.2對于高風(fēng)險患者，是否應(yīng)增用化療？ 根據(jù)LVI28.666.74.8 根據(jù)累及1-3個淋巴結(jié)34.965.10.0 根據(jù)累及4個或以上淋巴結(jié)91.16.72.22015 St. Gal

19、len：投票結(jié)果化療Luminal B (HER2-)Coates AS, et al. Ann Oncol 2015 May 4. pii: mdv221.投票 (%)YNA在ICH Luminal B型腫瘤中應(yīng)推薦化療用于： 所有患者 22.078.00.0 僅對于有其他風(fēng)險增加指征的患者 87.57.55.0Luminal B型以及以下情況的患者，可省去化療 Oncotype Dx評分較低 94.90.05.1 Oncotype Dx評分中等 36.443.220.5 MammaPrint低風(fēng)險 72.116.311.6 PAM50 ROR評分較低 82.57.510.0 EndoPre

20、dict低風(fēng)險 69.610.917.4如給予化療，是否應(yīng)該包括： 蒽環(huán)類83.313.92.8 紫杉類76.920.52.6化療周期是否必須為6個周期(如6周期FEC或AC)21.675.72.7是否有優(yōu)選密集劑量聯(lián)合G-CSF的高危人群57.140.02.9HER2+腫瘤化療+1年曲妥珠單抗=金標(biāo)準(zhǔn)NSABP B-31H 52NCCTG 9831H 52H52FinHerH 9H 9PACS 04H 52無治療HERA標(biāo)準(zhǔn)化療H 1年H 2年無治療BCIRG 006H 52H 52阿霉素環(huán)磷酰胺紫杉醇多西他賽卡鉑表阿霉素長春瑞濱氟尿嘧啶H 曲妥珠單抗BCIRG 006：相比AC-T，AC-

21、TH的DFS絕對獲益較TCH更大絕對獲益：絕對獲益：AC-TH vs. AC-T = 9%絕對獲益：絕對獲益：TCH vs. AC-T = 6%1.00.90.80.70.60.50.4012243648607284%81%75%AC-T (n=1073)TCH (n=1075)AC-TH (n=884)AC-TH vs. AC-T: HR=0.6495%CI=0.53-0.78P0.001TCH vs. AC-T: HR=0.7595%CI=0.63-0.90P=0.04無病生存概率無病生存概率 (%)時間時間 (月月)Slamon, et al. SABCS 2009.HER2+腫瘤我們是

22、否能避免使用蒽環(huán)類，從而減少心臟毒性？AC-TH和TCH組之間的差異小規(guī)?；颊哧犃写嬖诟唢L(fēng)險(即4個淋巴結(jié))33%臨床事件AC-TAC-THTCH總體201146149遠(yuǎn)期乳腺癌復(fù)發(fā)1881241443或4級充血性心力衰竭7214急性白血病611BCIRG-006：ACx4Tx4ACx4Tx4+HHTx6+HHSlamon D et al. N Engl J Med.2011.DFS (%)ACTHTCH ACTn107410751073事件185214257時間 (年)2040608010001234650ACTHTCH ACTHR0.640.75 195% CI0.53-0.780.63-

23、0.90P值0.1-0.5cm 68(16.7) T1b:0.5-1.0cm 124(30.5) T1c:1.0-2.0cm 169(41.6) T2:2.0-3.0cm 36(8.9) 淋巴結(jié)狀態(tài)N0 400(98.5)N1mic 6(1.5)1. Jones SE et al. Lancet Oncol 2013; 2. Tolaney SM et al. N Engl J Med 2015癥狀性CHF=0.5%60402000244872月40203年DFS：98.7%(95%CI: 97.6%-99.8%)DFS (%)3級心功能障礙=0.4%60402000122436月402060

24、402000122436月40202年DFS：97.8%(95%CI: 96.0%-98.8%)2年OS：99.2%(95%CI: 97.8%-99.7%)DFS (%)OS (%)HER2+腫瘤：結(jié)論化療+曲妥珠單抗治療是金標(biāo)準(zhǔn)低危患者 考慮無蒽環(huán)類方案+曲妥珠單抗高?；颊撸?N+,Pt2 蒽環(huán)類含紫杉類化療+曲妥珠單抗，如果： 無蒽環(huán)類禁忌癥 無心臟毒性風(fēng)險增加 (如老年患者）2015 St. Gallen：投票結(jié)果化療HER2+Coates AS, et al. Ann Oncol 2015 May 4. pii: mdv221.投票 (%)YNA 是否很大部分的1期HER2陽性患者需

25、要抗-HER2治療T1a20.779.30.0T1b81.418.60.0T1c 100.00.00.0如給予抗-HER2治療，則對于這些患者其化療方案是否應(yīng)包括蒽環(huán)類？57.942.10.0如給予抗-HER2治療，紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗治療是否為一合理選擇？86.52.710.8在術(shù)后輔助治療設(shè)定下，對于需要抗-HER2治療的累及4個淋巴結(jié)的T2腫瘤患者：治療應(yīng)包括曲妥珠單抗和帕妥珠單抗治療應(yīng)包括曲妥珠單抗和帕妥珠單抗21.478.60.0 治療應(yīng)包括曲妥珠單抗和拉帕替尼 8.092.00.0任何適合化療的I期HER2+患者，優(yōu)選的方案：1cm1cm 蒽環(huán)類后序貫紫杉類和曲妥珠單抗27.050

26、.0 紫杉醇-曲妥珠單抗64.937.5 其他8.19.4 放棄03.02015 St. Gallen：投票結(jié)果化療HER2+ (2期)Coates AS, et al. Ann Oncol 2015 May 4. pii: mdv221.投票 (%)YNA對于需要抗-HER2治療的2期患者，是否應(yīng)總是給予化療？97.03.00.0這些患者的化療方案中是否應(yīng)優(yōu)先使用蒽環(huán)類？88.97.43.7這些患者的化療方案是否應(yīng)包括紫杉類? 97.22.80.0抗-HER2治療是否應(yīng)與紫杉類同時使用？ 97.32.70.0三陰性乳腺癌：薈萃分析：ER-/HER2-蒽環(huán)類基礎(chǔ)上增加紫杉類可顯著獲益Ellis

27、 P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692.紫杉類更好紫杉類更好對照組更好對照組更好HR (95%CI)HR (95%CI)小計小計TACT (僅僅N+)GEICAM 9906CALGB 9344BCIRG 0010.77(0.66-0.90)0.98(0.73-1.32)0.56(0.34-0.91)0.72(0.58-0.89)0.76(0.46-1.24)0.51.01.5ECOG1199 10年隨訪TNBC 從劑量密集方案中獲益更多2014 SABCSSWOG S0221:不同劑量密集方案的比較LN+以及高風(fēng)險的LN-的可手術(shù)乳腺癌N2716George

28、 T. Budd, et al. J Clin Oncol , 2015. 33:58-642W AC2WP 方案OS 最優(yōu)，TNBC獲益最明顯TNBC, 使用雙周方案的DFS(p=0.077), OS( p=0.067)具有更優(yōu)的趨勢。三陰乳腺癌 臨床上作為一個亞組進(jìn)行管理(近期基因表達(dá)譜已發(fā)現(xiàn)7種不同的亞型)1蒽環(huán)序貫紫杉類=標(biāo)準(zhǔn)治療 未經(jīng)治療的pT1a-b腫瘤患者的5年遠(yuǎn)期無復(fù)發(fā)生存率為90-94%考慮較溫和的方案無需添加貝伐珠單抗至輔助化療2中鉑類治療的價值？1. Chen X et al.Cancer Inform 2012.2. Cameron D et al. Lancet On

29、col 2013.BRCA突變型/TNBC患者的鉑類敏感性新輔助試驗(yàn)：表明BRCA相關(guān)性乳腺癌患者對鉑類敏感Byrski,JCO 2009;Silver JCO; Ryan JCO 2009.*70%的BCRA1相關(guān)性乳腺癌患者有三陰性表型試驗(yàn)人群方案NpCRByrski BRCA1+非鉑類9014 (16%)BRCA1+CDDP 75mg/m2 X 41210 (83%)Silver 散發(fā)性 TNBCCDDP 75mg/m2 X 4264 (15%)BRCA1+*22 (100%)Ryan 散發(fā)性 TNBCCDDP 75mg/m2 X 4 + 貝伐珠單抗 15mg/kg q3wk X 351

30、8 (16%)新輔助試驗(yàn)GeparSixto:新輔助卡鉑化療用于TNBC亞組亞組分析的主要終點(diǎn)：比較pCR(ypT0 ypN0)卡鉑 53.2% vs 36.9% p=0.005亞組分析的主要終點(diǎn)：BCRA改變和/或乳腺癌或卵巢癌家族史與pCR的相關(guān)性1.von Minchwitz G et al. ASCO 2014. Abstract 1005.2. von Minchwitz G et al. Lancet Oncol .2014;5;747-756確診的T2-T4a-d或T1c伴N+ TNBC患者(N=315)1Her2+或TNBC主研究的亞組(N=595)2貝伐珠單抗 15mg/kg

31、 q3w+紫杉醇 80mg/m2 q1w+非聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素20mg/m2 q1w貝伐珠單抗 15mg/kg q3w+紫杉醇 80mg/m2 q1w+非聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素20mg/m2 q1w+卡鉑AUC 1.5-2.0 q1w手術(shù)GeparSixto：pCR用于TNBC患者BRCA突變(OR 2.75)或家族性高風(fēng)險(OR 2.29)均可預(yù)測卡鉑治療獲益較大von Minchwitz G et al. ASCO 2014. Abstract 1005.CBDCA的pCR率增加無風(fēng)險增加的患者 11%僅有家族史的患者 26%gBRCA/RAD改變的患者 23%pCR率 53.2% vs

32、36.9% p=0.005ypT0 ypN0BC/OC家族史gBRCA/RAD改變否(n=250)是(n=44)否(n=193)40.4%(69/171)45.5%(10/22)是(n=101)44.3%(35/79)63.6%(14/22)Tutt A, et al. 2014 SABCS S3-01.TNT：比較卡鉑(C)與多西他賽(D)治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)局部晚期三陰性或BRCA1/2突變型乳腺癌的隨機(jī)III期研究(CRUK/07/012)ER-, PgR-/未知 & HER2- 或 已知BRCA1/2轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)的局部晚期排除標(biāo)準(zhǔn)包括：既往 12個月內(nèi)接受輔助紫杉類治療既往含鉑治療

33、針對MBC的非蒽環(huán)類治療預(yù)先設(shè)定的亞組分析：BRCA1/2突變基底樣亞組 (PAM50和IHC)HRD的生物標(biāo)志物卡鉑AUC 6 q3w*6多西他賽100mg/m2 q3w*6多西他賽100mg/m2 q3w*6卡鉑AUC 6 q3w*6進(jìn)展后如合適可交叉11個月中位隨訪：OR=31.4%(C) vs 35.6%(D) 絕對差異-4.2% p=0.44 客觀緩解情況 BRCA1/2狀態(tài)Tutt A, et al. 2014 SABCS S3-01.隨機(jī)治療與BCRA1/2狀態(tài)交互檢驗(yàn)：P=0.010102030405060708002040608010017/25(68.0%)6/18(33.

34、3%)36/128(28.1%)53/145(36.6%)第3或第6周期客觀緩解率 (95%CI)卡鉑多西他賽卡鉑多西他賽BRCA1/2基因胚系突變(N=43)無BRCA1/2基因胚系突變(N=273)絕對差異(卡鉑-多西他賽)34.7% (95%CI: 6.3-63.1)P=0.03絕對差異(卡鉑-多西他賽)-8.5% (95%CI: -19.6-2.6)P=0.16第3或第6周期客觀緩解率 (95%CI)PFS：BCRA1/2狀態(tài)Tutt A, et al. 2014 SABCS S3-01.隨機(jī)治療與BCRA1/2狀態(tài)交互檢驗(yàn) (限制平均生存)：P=0.031008060402000183691215隨機(jī)化后時間 (月)無疾病進(jìn)展率(%)卡鉑+BRC