DPP_4抑制劑在2型糖尿病治療中的作用_季婷婷

1、DDP4抑制劑在2型糖尿病治療中的作用姓名：季婷婷（2013級研修班 學(xué)號yx20130169）摘要: 2型糖尿病已成為全球范圍內(nèi)發(fā)病率增長最快的疾病之一，DPP-4抑制劑是一類用于治療2型糖尿病的口服降糖新藥，是治療2型糖尿病的新靶點，可改善血糖控制，并且不會誘發(fā)低血糖和增加體重。與原有藥物相比，DPP-4抑制劑在用藥安全性方面具有顯著的優(yōu)勢。強效和選擇性DPP-4抑制劑已成為糖尿病治療新藥的開發(fā)熱點。本文對DPP-4抑制劑在2型糖尿病治療中的作用進行探討。關(guān)鍵詞: DPP4 抑制劑 2型糖尿病2型糖尿病已成為全球范圍內(nèi)發(fā)病率增長最快的疾病之一，我國20歲以上的成年人患病率為97%，成人糖尿

2、病總數(shù)達(dá)9200萬。2型糖尿病發(fā)病和進展的重要原因是胰島功能障礙，包括細(xì)胞胰島素分泌缺陷和細(xì)胞胰升糖素不適當(dāng)?shù)姆置谠斐傻囊葝u素與胰升糖素比例失調(diào)，人體的血糖穩(wěn)態(tài)是胰島素和胰升糖素兩種激素共同作用的結(jié)果。2型糖尿病是胰島、細(xì)胞功能障礙的結(jié)果。在糖尿病發(fā)病數(shù)年前，胰島細(xì)胞功能衰竭已經(jīng)開始，英國前瞻性研究(UKPDS)顯示，在2型糖尿病診斷時，患者胰島細(xì)胞功能已降至正常的50%。目前2型糖尿病的治療以小分子口服藥為主，磺酰脲類、格列奈類、雙胍類和噻唑烷二酮類是2型糖尿病的常用治療藥物，但其存在著較多不良反應(yīng)，也可增加心血管疾病的風(fēng)險。2005年上市的胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物艾塞那肽(e

3、xenatide)可有效控制血糖水平，并可減輕用藥者體重，但該藥為注射劑，需一日2次注射給藥。二肽基肽酶-4(DPP-4) 抑制劑可穩(wěn)定控制血糖，改善細(xì)胞功能，且不會引起患者體重的增加，并可避免低血糖風(fēng)險，在用藥安全性方面具有顯著的優(yōu)勢，是一類很有前景的藥物。DPP-4的晶體結(jié)構(gòu)于2003年報道，之后強效且選擇性良好的DPP-4 抑制劑不斷涌現(xiàn)。DPP-4抑制劑已成為當(dāng)今糖尿病治療新藥開發(fā)的熱點。1. DDP-4 抑制劑的作用機制 DDP-4 是T 細(xì)胞活化抗原CD26，也是一種腺苷脫氨酶( ADA) 結(jié)合蛋白。該物質(zhì)參與GLP-1 和GIP的降解，進而在維持人體血糖穩(wěn)定方面發(fā)揮十分重要的作用

4、。當(dāng)血糖升高時，如進食后，機體胃腸道神經(jīng)細(xì)胞會釋放GLP-1 和GIP，分別由小腸黏膜K 細(xì)胞和L 細(xì)胞分泌，刺激胰島 細(xì)胞分泌胰島素，并且抑制胰升血糖素分泌，減少肝葡糖糖輸出，改善外周組織對胰島素的敏感性，同時延緩胃內(nèi)容物排空，抑制食欲及攝食。此外，GLP-1 還可促進胰島 細(xì)胞存活、生長、增繁與分化，抑制其凋亡的作用，并抑制胰腺 細(xì)胞分泌胰高血糖素。但GLP-1 在體內(nèi)迅速被DDP-4 降解而失去生物活性，其半衰期不足2 min。所以DPP-4 抑制劑通過延長GLP-1 作用時間，促進糖尿病患者自身胰島 細(xì)胞生長，提高細(xì)胞產(chǎn)生胰島素的能力，增加胰島素的分泌，從而達(dá)到控制血糖的作用，并且不增

5、加體重。2. DDP-4 抑制劑的上市品種迄今，世界范圍內(nèi)已上市7個DPP-4 抑制劑（圖1）：西格列?。╯itagliptin）、維格列?。╲ildagliptin）、沙格列?。╯axagliptin）、阿格列?。╝logliptin）、利格列?。╨inagliptin）、吉格列?。╣emigliptin）和替格列?。╰eneligliptin）。其中，西格列汀、維格列汀和沙格列汀已在我國上市，阿格列汀和利格列汀已在我國提出臨床申請，吉格列汀在我國則由LG Life Sciences 授權(quán)雙鶴制藥開發(fā)。 3. DDP-4 抑制劑的發(fā)展DPP-4也稱CD26，1966年首次在大鼠肝臟中分離得到

6、，最初主要用于絲氨酸肽酶催化機制的研究。1990年DPP-4作為2型糖尿病治療的新靶點引起關(guān)注。2003年其蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的確定，成為DPP-4 抑制劑研究的一個重要里程碑。DPP-4抑制劑的發(fā)展可分3個階段：第一階段開發(fā)的抑制劑對DPP-4的抑制作用強，但對DPP-7、DPP-8和DPP-9等相關(guān)酶選擇性不高。研究顯示，對DPP-7的抑制會導(dǎo)致休眠T 細(xì)胞死亡；對大鼠DPP-8或DPP-9的抑制可能引起禿毛、血小板減少、網(wǎng)狀細(xì)胞減少、脾臟增大以及多器官組織病理學(xué)改變等，增加死亡率；對狗DPP-8或DPP-9的抑制會產(chǎn)生腸胃毒性；對人DPP-8或DPP-9的抑制會減弱T細(xì)胞的活性，影響機體免疫

7、功能。因此，新藥開發(fā)要求化合物對DPP-4具有較高的選擇性。第二階段開發(fā)的抑制劑對DPP-4具有高抑制活性和高選擇性，一般對DPP-8 或DPP-9抑制的IC50值均在其對DPP-4抑制的1000倍以上。 第三階段開發(fā)的抑制劑，不僅具有高活性和高選擇性，還要求藥物的作用時間能持續(xù)24小時以上。4.DPP4抑制劑在2型糖尿病中的作用4.1 良好的降糖效果：DDP-4 抑制劑作為一類新型的降糖藥物，對血糖和糖化血紅蛋白的調(diào)節(jié)作用在各研究中都得到了肯定。在Pratley 等的研究中，單用磺脲類血糖控制不佳的2型糖尿病患者中加入阿格列汀，納入500 例2 型糖尿病患者，26周后，較之安慰劑組，患者血糖

8、及糖化血紅蛋白有明顯降低。另外一項持續(xù)時間長達(dá)76周的關(guān)于沙格列汀有效性和安全性的隨機對照試驗中，入選365例2型糖尿病患者，結(jié)果顯示，在24 周時，沙格列汀組糖化血紅蛋白下降大于安慰劑組，在76周時下降比例更顯著。4.2 不增加體重： 肥胖在2型糖尿病中甚為常見，也是2型糖尿病的危險因素之一，肥胖者常有高胰島素血癥，進而促進動脈壁脂質(zhì)沉積和動脈平滑肌細(xì)胞增殖，促進動脈硬化形成。并且，肥胖者常有高脂血癥和運動減少，亦是微血管病變和動脈硬化原因之一。但目前很多傳統(tǒng)的降糖藥物及胰島素都有不同程度體重影響。DDP-4 抑制劑是一類不增加體重的新型降糖藥，它可以抑制食欲中樞。Monami等在2010年

9、做的關(guān)于DDP-4 抑制劑在2 型糖尿病中運用的CT薈萃分析結(jié)果顯示: 其降低糖化血紅蛋白水平較磺脲類小，但無體重增加及低血糖風(fēng)險。4.3 減少低血糖風(fēng)險：DDP-4 抑制劑作為葡萄糖濃度依賴性的降糖藥物，可以有效預(yù)防低血糖風(fēng)險的發(fā)生。大量的臨床試驗均證實DDP-4 抑制劑能預(yù)防低血糖風(fēng)險。一項為期4 年的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，以1 144 例2 型糖尿病患者為研究對象，評價單用沙格列汀或添加至二甲雙胍中的療效的試驗數(shù)據(jù)報告顯示: 在各組中低血糖發(fā)作都比較罕見(0 14%)。4.4 保護 細(xì)胞：UKPDS 研究顯示，當(dāng)患者被確診為2型糖尿病時，至少已有超過50%的 細(xì)胞功能喪失，隨著疾病

10、的發(fā)展，細(xì)胞功能會出現(xiàn)不斷的惡化。通過尸檢，對胰島進行直接觀察的結(jié)果顯示，2型糖尿病供者的胰島數(shù)量以及大小、細(xì)胞數(shù)量、細(xì)胞和細(xì)胞比值都顯著少于非2 型糖尿病供者。DDP-4抑制劑對胰島細(xì)胞保護作用在很多研究中已被證實。在一項為期12周的研究中，給予非肥胖大鼠DPP-4抑制劑聯(lián)合泮托拉唑，結(jié)果顯著增加血漿C-肽濃度( 0 6 pmol·mL 1 ) 和胰腺胰島素( + 7g) 。DPP-4抑制劑作為單一治療的動物模型中，相同的效應(yīng)也被證實。5.DDP-4 抑制劑的安全性耐受性DPP4抑制劑無論單藥還是聯(lián)合其他降糖藥物均顯示良好的安全性和耐受性，一項Meta分析顯示DPP4抑制劑(西格列

11、汀和維格列汀)的低血糖發(fā)生率極低，與安慰劑和噻唑烷二酮相似，顯著低于磺脲類，且多數(shù)發(fā)生在與磺脲類和胰島素聯(lián)合時，總不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似，顯著低于磺脲類、二甲雙胍和糖苷酶抑制劑。6.結(jié)語DPP-4抑制劑作為腸促胰素類新型藥物，作用機制獨特，可同時作用于胰島及細(xì)胞，自首個DPP-4抑制劑獲FDA批準(zhǔn)以來，備受關(guān)注，逐漸被納入全球( 包括中國)糖尿病治療指南。DPP-4抑制劑不論單藥還是與其他藥物聯(lián)合治療，均具有較高的有效性和安全性，同時無增加體重和低血糖風(fēng)險，為糖尿病患者治療提供了一種新的選擇。期待隨著DPP-4 抑制劑臨床數(shù)據(jù)的逐步豐富，人們將對DPP-4 抑制劑有更加全面的認(rèn)識。參考文獻(xiàn)

12、：【1】范偉，劉強，田紅旗 糖尿病藥物研發(fā)的新進展J 中國新藥雜志， 2013，22( 21) : 25032509【2】陳卓 張慶文. DPP-4抑制劑研究進展J上海醫(yī)藥，2013，34（7）：50-54.【3】中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中國2 型糖尿病防治指南（2010年版) J. 中國糖尿病雜志, 2012, 20(1): S1-S37.【4】楊莉，岳仁宋. DDP4抑制劑在2型糖尿病中臨床應(yīng)用進展J中國新藥雜志，2014,23（23）：2753-2757.【5】黃建權(quán)，王觀春 二肽基肽酶IV抑制劑與二甲雙胍聯(lián)用的研究進展J 中國新藥雜志，2012，21( 23) : 27532757【

13、6】金有豫，王汝龍，郭宗儒，趙志剛. DPP-4 抑制劑的分子結(jié)構(gòu)與藥理學(xué)特性J中國藥學(xué)雜志，2013， 48（14）：1226-1228.【7】王汝龍，母義明，胡欣. 2型糖尿病治療的新選擇DPP - 4抑制劑J中國藥學(xué)雜志，2014 ，49（8）：702-704.【8】董靜蓮，盧丙艷. DPP4 抑制劑在2型糖尿病治療中的作用J天津藥學(xué), 2013, 25(6):65-67.【9】王堅，陳曄維格列汀在2型糖尿病治療中的應(yīng)用J 中華內(nèi)分泌代謝雜志， 2011 ，27( 10) : 增錄10a1.【10】劉燁，洪天配 DPP4抑制劑與二甲雙胍聯(lián)合治療的合理性及其研究證據(jù)J 中華內(nèi)分泌代謝雜志，

14、 2012，28( 12) : 1033.【11】張儒雅，陸菊明 DPP4 抑制劑在2型糖尿病治療中的應(yīng)用J中華內(nèi)分泌代謝雜志，2011，27( 1) : 增錄1a1.【12】陳忻 翟所迪. 不同DPP-4抑制劑的構(gòu)效關(guān)系和藥代動力學(xué)特征J藥品評價, 2014, 11(7):15-20.【13】郝 群，蔡正艷，周偉澄. 二肽基肽酶-4 抑制劑構(gòu)效關(guān)系研究進展J世界臨床藥物, 2012, 30(8):487-497.【14】何筱瑩 李延兵. DPP-4抑制劑的降糖作用機制J藥品評價，2012,9（34）：17-23.【15】鄧正萍，杜家波，周伽俐，董志艷，吳詩，DPP-抑制劑及其臨床評價J湖北科

15、技學(xué)院學(xué)報( 醫(yī)學(xué)版)， 2013，27（6）：546-549.【16】王結(jié)勝，二肽基肽酶-抑制劑的降糖機制研究進展J中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報， 2013 ，35（2）：229-233.【17】張建忠，抗糖尿病藥DPP-4抑制劑的研究進展及市場情況J上海醫(yī)藥，2013，34（7）：55-59.【18】張俊英. 羅格列酮( 文迪雅) 為何被限制使用J. 藥物與人,2010, 12(12): 22-23.【19】韓海磊，柳潔，DPP-4抑制劑對糖尿病腎病的研究進展J. 中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新， 2015 ，12（3）：153-156.【20】胡軍，楊少娟. 西格列汀對早期糖尿病腎病患者的影響J. 臨床內(nèi)科雜志，2

16、014，31（7）：474-476.【21】王凱亮，孫治平，韓旸，李洪梅，DPP4抑制劑治療新診斷型糖尿病的療效觀察J. 哈爾濱商業(yè)大學(xué)學(xué)報( 自然科學(xué)版)，2014,30（6）：659-661.【22】王凱亮，韓旸，李洪梅，等 DPP抑制劑西格列汀的作用機制及臨床應(yīng)用J 中華臨床醫(yī)師雜志，2012，6( 17) : 5209 5211【23】劉佩文 馬志強 王曉東 劉雙 邱雪琴 王金華，西格列汀治療初診斷2型糖尿病的臨床療效與安全性分析J.藥品評價，2014,11（19）：20-22.【24】黎健南，黃漢偉，二肽基肽酶IV抑制劑在2型糖尿病中治療的研究進展J. 中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2015,12（6）146-149.【25】商慶輝，世界治療2 型糖尿病新興藥物開發(fā)應(yīng)用新進展J. 黑龍江醫(yī)藥，2015,28（1）：132-136.檢索報告一、檢索目的：檢索近五年有關(guān)DPP-4抑制劑治療糖尿病的研究進展等。二、課題分析：2型糖尿病已成為全球范圍內(nèi)發(fā)病率增長最快的疾病之一，DPP-4抑制劑是一類用于治療2型糖尿病的口服降糖新藥，是治療2型糖尿病的新靶點