阿司匹林抵抗及治療

1、阿司匹林抵抗及治療策略【關(guān)鍵詞】 阿司匹林抵抗；應(yīng)對(duì)策略；心腦血管病 阿司匹林自1897年問世以來已在臨床應(yīng)用100多年，當(dāng)初只是用作解熱、鎮(zhèn)痛和消炎，20世紀(jì)70年代后發(fā)現(xiàn)其抗血小板作用以后，便廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的二級(jí)預(yù)防及某些病人的一級(jí)預(yù)防。阿司匹林是缺血性心腦血管疾病治療領(lǐng)域中抗血小板藥物的基石，大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，阿司匹林用于心腦血管疾病高?；颊?，可使多數(shù)心腦血管病事件大幅降低1。然而，阿司匹林的抗血小板作用存在著個(gè)體差異，在口服常規(guī)劑量（75325mg/d）的患者中，有部分患者無明顯療效，仍發(fā)生血栓栓塞事件，這些患者可能存在阿司匹林抵抗（AR），其發(fā)生率約5%45%2

2、。1 阿司匹林抵抗 阿司匹林抵抗（aspirin resistance,AR），是指阿司匹林不能預(yù)防血栓形成事件的發(fā)生，或不能有效抑制血小板聚集和血栓素形成的一種現(xiàn)象。AR具有三方面的意義：第一、阿司匹林不能保護(hù)患者免于血栓性并發(fā)癥；第二、不能使出血時(shí)間延長(zhǎng)；第三、不能在體外抑制血小板聚集或不能抑制血栓烷的形成。目前用來評(píng)價(jià)AR的實(shí)驗(yàn)技術(shù)雖然較多，但尚未形成規(guī)范。當(dāng)前采用最多的是AR定義為符合下列3條標(biāo)準(zhǔn)中2或3條：（1）快速血小板功能分析儀所測(cè)ASA得分500；（2）5mol/L二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集70%；（3）0.5mg/ml花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集20%。AR可誘導(dǎo)不良

3、心腦血管病事件，因此對(duì)于AR者應(yīng)高度重視。2 阿司匹林抵抗的應(yīng)對(duì)策略 AR的發(fā)生率相對(duì)較高，多存在于缺血性心腦血管疾病二級(jí)預(yù)防病例中，如不及時(shí)發(fā)現(xiàn)并加以治療，則很有可能釀成惡果。對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)AR的人群，應(yīng)聯(lián)合其他抗血小板藥物或以其他藥物替代。但其他抗血小板聚集藥物也存在著類似AR的現(xiàn)象，如氯吡格雷抵抗。在防治缺血性血管病事件中，COX-1一直被用做阿司匹林作用的靶部位，而現(xiàn)在看來仍然不夠，巨噬細(xì)胞中COX-2也應(yīng)成為干預(yù)的目標(biāo)。此外，為了延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程或減少血栓事件，TP受體拮抗劑也是一種十分重要的治療手段。因此，未來較為理想的治療方案可能是COX-2與TP受體拮抗劑的聯(lián)合應(yīng)用，這一方

4、面避免了阿司匹林抵抗現(xiàn)象的發(fā)生，同時(shí)在防治動(dòng)脈粥樣硬化方面也更加有效。另外，在處理AR方面還需要注意患者個(gè)體的情況，如年齡、性別、體重指數(shù)、手術(shù)、血紅蛋白水平、高脂血癥、精神緊張、吸煙、冠心病、非類固醇類抗炎藥（如布洛芬等）、應(yīng)激及阿司匹林的劑量等有關(guān)3。對(duì)血小板更新頻率快的患者可考慮大劑量給藥，給藥方式可實(shí)行晚上給藥，或間斷給予大劑量阿司匹林用藥，也可選用血小板ADP受體拮抗劑氯吡格雷，以減少AR現(xiàn)象，并發(fā)揮抗血小板效應(yīng)。AR可伴氯吡格雷抵抗。美國(guó)休斯頓Methodist DeBakey心臟中心LeV等報(bào)告AR者可伴發(fā)存在氯吡格雷抵抗，因而使此類患者在經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（PCI）后發(fā)生血栓栓塞事

5、件的危險(xiǎn)增加。該中心研究結(jié)果顯示阿司匹林與氯吡格雷雙重抵抗為26.9%，雙重抵抗的最可能機(jī)制是血小板應(yīng)性全面增加，這提示應(yīng)該引起警惕的是一部分接受高危PCI的患者即使已經(jīng)給予了阿司匹林和氯吡格雷雙重抗血小板治療，但仍可能不具有抗凝保護(hù)作用，因而這類患者為發(fā)生血栓栓塞事件的高危人群。對(duì)于這類患者，在環(huán)氧化酶-1（COX-1）抑制劑（如阿司匹林）和P2Y12拮抗劑（如氯吡格雷）之外，作用于其他位點(diǎn)的抗血小板藥物可能會(huì)有所裨益。AR替代藥物包括噻氯匹啶、潘生丁加用阿司匹林或者華法令加阿司匹林，或加用氯吡格雷等。不管如何應(yīng)用抗血小板制劑，均應(yīng)重視其效果。 【參考文獻(xiàn)】1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)、中華心

6、血管病雜志編委會(huì).阿司匹林在動(dòng)脈硬化性心血管疾病中的應(yīng)用：中國(guó)專家共識(shí)（2005）.中華心血管病雜志，2006，34（3）:281.2 Gum PA，Kottke Marchantk,Welsh PA,et al.Aprospective,blinded determination of the natural history of aspirin resistance amony stable patients with cardiovascular disease.J Am Coll Cardiol,2003,41（6）:961-965.3 高東升，朱曉，于方治，等.冠心病患者阿司匹林抵抗

7、現(xiàn)象及其機(jī)制的研究.中華老年多器官疾病雜志，2007，6（2）：128-129阿司匹林抵抗現(xiàn)象阿司匹林的問世已有100余年，最初阿司匹林在臨床中主要用于疼痛或炎癥的治療。近些年，尤其是上世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)其對(duì)血小板的作用之后，就阿司匹林的血小板功能的抑制機(jī)制及其臨床應(yīng)用進(jìn)行了廣泛研究。目前它在心血管系統(tǒng)疾病，尤其是缺血性心臟病治療中已得到普遍關(guān)注與廣泛應(yīng)用。業(yè)已證明阿司匹林在冠心病的二級(jí)預(yù)防以及某些選擇性患者的一級(jí)預(yù)防中有重要價(jià)值，然而臨床觀察中仍有部分患者對(duì)阿司匹林的心血管保護(hù)作用存在抵抗現(xiàn)象(aspirin resistance)，使得已用阿司匹林治療的患者仍會(huì)發(fā)生心血管血栓事件1。

8、0;     一.阿司匹林的抗血小板作用      大量循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)支持阿司匹林在缺血性心臟病中的應(yīng)用，它可減少心血管死亡率，預(yù)防心肌梗死、腦卒中或血管栓塞性疾病的發(fā)生，并有助于維持血管外科手術(shù)后或血管介入治療后的血管暢通。研究表明血小板上的環(huán)氧化酶(COX-1)可作用于花生四烯酸，使其生成血栓素A2(TXA2)以及前列腺素，而阿司匹林作用于環(huán)氧化酶活化部位附近的絲氨酸-529，使其不可逆的乙?；l(fā)生酶的失活。TXA2刺激血小板的聚積并誘發(fā)血栓形成。阿司匹林通過COX-1的抑制而減少TXA2的生成，從

9、而起到抑制血小板功能的作用。在不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗死、高血壓甚至糖尿病患者，其血小板的TXA2合成明顯增加，血小板血栓素A2受體(TP受體)的表達(dá)也增加，可見阿司匹林在這些疾病中的應(yīng)用具有舉足輕重的地位。      二.阿可匹林抵抗現(xiàn)象      出現(xiàn)阿司匹林的心血管保護(hù)作用的不應(yīng)答或抵抗現(xiàn)象的確切機(jī)理目前尚不十分清楚。有研究顯示腎外組織合成的血栓素A2在尿中的主要代謝產(chǎn)物為11-脫氫血栓素B2，在服用常規(guī)劑量(75325mg/天) 阿司匹林的患者中其尿液里代謝產(chǎn)物的含量各不相同，含量較高的患

10、者較低水平者發(fā)生心肌梗死的危險(xiǎn)性高2倍，且與心血管有關(guān)的死亡事件也明顯增加2。這提示在同樣使用阿司匹林的患者中，其血栓素A2合成被抑制的程度是不完全一致的，推測(cè)這種阿司匹林不能有效地抑制血栓素A2的合成可能在阿司匹林抵抗現(xiàn)象中起重要作用。導(dǎo)致上述原因，一方面要考慮到阿司匹林的用量是否合適，另一方面是患者個(gè)體的COX-1對(duì)阿司匹林是否敏感的問題。有作者提出不同的個(gè)體之間可能存在COX-1的單核苷酸多肽性(Single nucleotide polymorphisms, SNPs)的現(xiàn)象3，多肽性即影響COX-1蛋白結(jié)構(gòu)或構(gòu)象，使其對(duì)阿司匹林產(chǎn)生的抑制效果的敏感性極不均一。因?yàn)镾NPs可引起氨基酸

11、替換、啟動(dòng)子連接部位的變化，因而對(duì)內(nèi)顯子或外顯子的功能均有顯著的影響。除COX-1被視為基因變異靶點(diǎn)外，從花生四烯酸轉(zhuǎn)變成TXA2或11-脫氫血栓素B2的途中，任何基因的突變均可導(dǎo)致人群中阿可匹林作用敏感性的差異性。當(dāng)然SPNs與阿可匹林治療的抵抗作用的確切關(guān)系仍需要進(jìn)一步研究。      TXA2不僅是來源于血小板的COX-1的作用，同時(shí)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞也可產(chǎn)生TXA2。研究發(fā)現(xiàn)這些與炎癥有關(guān)的細(xì)胞中有COX-2，COX-2為誘生性酶，它代謝花生四烯酸也產(chǎn)生TXA2與前列腺素H2。由于COX-2是存在于有核細(xì)胞中，它與血

12、小板(無細(xì)胞核)中的COX-1不同，COX-2被阿司匹林抑制后很快又可被誘導(dǎo)合成COX-2，而血小板中COX-1一旦被阿司匹林抑制后則不可再生，除非有新的血小板形成。低劑量、甚至常規(guī)劑量的阿司匹林對(duì)炎性細(xì)胞的誘生性酶-COX-2的抑制作用可能較弱，要有效抑制COX-2的活性可能需要超常劑量的阿司匹林。這可能也與阿司匹林抵抗有一定關(guān)系4。巨噬細(xì)胞合成的前列腺素H2，可轉(zhuǎn)移至血小板上，促進(jìn)TXA2形成并激活血小板，巨噬細(xì)胞合成的TXA2也有直接激活血小板的作用。      三.阿司匹林抵抗的防治對(duì)策    &

13、#160; 阿司匹林通過抑制COX-1而減少TXA-2及前列腺素的生成，在抗血小板及防治動(dòng)脈粥樣硬化中有重要作用。但阿司匹林對(duì)一些非酶催化合成的isoprostanes(也刺激TP受體，與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生也密切相關(guān))無明顯效應(yīng)，而TP受體拮抗劑則可阻斷激活TP受體的所有途徑而發(fā)揮作用。      在防治急性心血管事件中，COX-1一直被用做阿司匹林作用的靶部位，而現(xiàn)在看來仍然不夠，巨噬細(xì)胞中COX-2也應(yīng)成為干預(yù)的目標(biāo)。此外，為了延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程或減少血栓事件，TP受體拮抗劑也是一種十分重要的治療手段5。因此，未來較為理想的治療方案可能

14、是COX-2與TP受體拮抗劑的聯(lián)合應(yīng)用，這一方面避免了阿司匹林抵抗現(xiàn)象的發(fā)生，同時(shí)在防治動(dòng)脈粥樣硬化的急、慢性事件方面也更加有效、徹底。      另外，在處理阿司匹林抵抗方面還需要注意患者個(gè)體的情況，如年齡、體重指數(shù)等，對(duì)血小板更新頻率快的患者可考慮大劑量給藥，給藥方式可實(shí)行晚上服藥，或間斷給予大劑量阿司匹林用藥；也可選用血小板ADP受體拮抗劑-氯吡格雷，以減少抵抗現(xiàn)象，并充分發(fā)揮抗血小板效應(yīng)。 參考文獻(xiàn)1. Patricia AG, Kandice KM, Emilio DP, et al. Profile and prevale

15、nce of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease. Am J Cardiol, 2001, 88:230-235.2. Eikelboom JW, Hirsh J, Weit JI, et al. Aspirin-resistant thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk for cardiovascular ev

16、ents. Circulation, 2002, 105:1650-1655.3. Patrono C, Coller B, Dalen JE. et al. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effeets. Chest, 1998,114:470s-488s.4. Cipollone F, Prontera C, Pini B, et al. Overexpression of functionally coupled cyclooxygenase-2 and prost

17、aglandin E synthesis in symptomatic atherosclerotic plague as abasis of prostaglandin E (2)-dependent plaque instability. Circulation, 2001, 104:921-927.5. Pratico D, Cheng Y, Fitz Gerald GA. TP or Not TP: Primary mediators in a close runoff? Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2000, 20:1695-1698.北京大學(xué)人民醫(yī)

18、院心內(nèi)科(100044) 趙明中 氯吡格雷抵抗的識(shí)別及其臨床意義      作者：唐熠達(dá)袁晉青陳玨吳永健尤士杰姚民胡奉還張沛吳元  在冠狀動(dòng)脈介入治療和藥物洗脫支架廣泛應(yīng)用的今天，抗血小板治療已經(jīng)成為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性疾病治療的基石。氯吡格雷作為一種新型噻吩吡啶類藥物，能選擇性地、不可逆地抑制二磷酸腺苷（ADP）介導(dǎo)的血小板聚集，同時(shí)阻斷激活后的級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，起效迅速，安全性高。       1氯吡格雷抵抗的定義   

19、0;   1.1氯吡格雷的臨床應(yīng)用       在COMMIT研究中，氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用組與阿司匹林單用組對(duì)比，使ST抬高心肌梗死患者的30天死亡的相對(duì)危險(xiǎn)性下降7%，死亡，再?；蚰X卒中相對(duì)危險(xiǎn)性下降9%，卻并未顯著增加主要出血事件和顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)1。CURE研究2,3中，氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用組與阿司匹林單用組對(duì)比，使不穩(wěn)定心絞痛以及非Q波心?；颊叩乃劳龊托墓５南鄬?duì)風(fēng)險(xiǎn)降低77%，但并未顯著增加致死性出血事件的發(fā)生。PCICURE研究入選2658例非ST段抬高的急性冠脈綜合癥病人，結(jié)果顯示，其死亡，心肌梗死以及

20、急診靶血管血運(yùn)重建的相對(duì)危險(xiǎn)性下降31%，且不明顯增加主要出血風(fēng)險(xiǎn)，獲益明顯高于阿司匹林單用組（P0.002）4。CREDO研究5證實(shí)，在擇期PCI患者中，長(zhǎng)期進(jìn)行氯吡格雷聯(lián)用阿司匹林的雙重抗血小板治療策略使死亡、心肌梗死和腦卒中發(fā)生率下降269%，這不僅支持CURE試驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)，同時(shí)把長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和阿司匹林的適應(yīng)癥擴(kuò)展到病情穩(wěn)定和較高心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的人群。CLARITY6研究表明，在急性ST段抬高心肌梗塞患者溶栓后，氯吡格雷加阿司匹林雙重抗血小板治療使冠狀動(dòng)脈閉塞，死亡或心梗危險(xiǎn)性降低36%。每日75mg維持量，使30天臨床事件發(fā)生率下降20%。對(duì)此類患者行介入治療時(shí)，術(shù)后30天雙重抗

21、血小板治療組，死亡，心梗，卒中的相對(duì)危險(xiǎn)性下降46%。上述研究奠定了雙重抗血小板治療(阿司匹林和氯吡格雷)在不穩(wěn)定型心絞痛、ST段抬高及非ST段抬高心肌梗死中應(yīng)用的基礎(chǔ)，目前已經(jīng)成為PCI術(shù)后以及急性心肌梗死的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。       1.2定義       隨著氯吡格雷應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的積累，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，不同患者對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)不同，有些患者在應(yīng)用氯吡格雷時(shí)不能達(dá)到血小板的良好抑制，仍有急性及亞急性支架內(nèi)血栓形成等不良心臟事件發(fā)生，臨床上稱這種現(xiàn)象為氯吡格雷低反應(yīng)、無應(yīng)

22、答或抵抗（clopidogrel resistance，CR）。然而，目前對(duì)氯吡格雷抵抗的定義大多都是經(jīng)驗(yàn)性的，尚缺乏明確且被普遍接受的定義，其臨床意義及解決的途徑也存在商榷。目前較為公認(rèn)的定義是，首先是臨床定義的氯吡格雷抵抗，是指醫(yī)生按指南要求給予患者標(biāo)準(zhǔn)劑量的氯吡格雷治療，且患者依從性良好，但患者仍然發(fā)生心腦血管事件。也有學(xué)者稱之為治療失?。‵ailure of therapy）。其次是實(shí)驗(yàn)室方面的定義，目前借鑒阿司匹林抵抗的定義方法，利用諸如光學(xué)比濁法血小板聚集儀、血小板功能檢測(cè)儀、血栓彈力圖等儀器對(duì)血小板聚集功能進(jìn)行檢測(cè)，評(píng)估氯吡格雷抗血小板凝集的效果，進(jìn)而給出定義。Mull

23、er定義7：氯吡格雷600mg負(fù)荷劑量4h后對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制較基線值降低10%為無反應(yīng)，降低為10%29%為半反應(yīng)，超過30%為正常值。據(jù)此定義，以5umolL ADP刺激時(shí)，氯吡格雷抵抗和半反應(yīng)的發(fā)生率分別為5%和9% ；以20 umolL ADP刺激時(shí)，氯吡格雷抵抗和半反應(yīng)的發(fā)生率分別為ll%和26%。Gurbel定義8：使用5umolL的ADP作激動(dòng)劑，基線值與使用氯吡格雷后最大血小板聚集率的差值10% 定義為氯吡格雷抵抗。Barragan定義9：在治療的任何時(shí)間內(nèi)血小板活性均較高（50%）。雖然各方報(bào)道的數(shù)據(jù)不同，使用儀器也有差別，但目前應(yīng)用最多、較為公認(rèn)的定義是，在光學(xué)

24、比濁法的測(cè)定方法下，應(yīng)用氯吡格雷后達(dá)到的最大血小板聚集的抑制率與用藥前的基線值相差10%。 2氯吡格雷抵抗的發(fā)生機(jī)制       氯吡格雷抵抗發(fā)生的機(jī)制目前尚不清楚，主要與遺傳多態(tài)性，臨床因素和藥物相互作用三方面有關(guān)。Nguyen將可能的影響因素大致分為外在和內(nèi)在兩類。前者主要是指氯吡格雷生物學(xué)效應(yīng)的降低，患者依從性差、氯吡格雷劑量不足、與CYP3A4有關(guān)的藥物間相互作用等；內(nèi)在機(jī)制包括遺傳變異性，如P2Y受體和CYP3As基因多態(tài)性、ADP釋放增加、其他血小板激活通路等10。    

25、   2.1臨床因素       心絞痛越不穩(wěn)定者和分級(jí)程度越高者對(duì)氯吡格雷的抗血小板作用的效果越差：Soffter等的研究11顯示，同樣服用等劑量的氯吡格雷后，穩(wěn)定型心絞痛或Brawnwald l級(jí)不穩(wěn)定型心絞痛的患者與Brawnwald 2級(jí)、3級(jí)不穩(wěn)定型心絞痛患者相比，對(duì)20umolLADP誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制，前者要強(qiáng)于后者。阜外醫(yī)院的資料顯示12（尚未發(fā)表），在接受PCI治療的穩(wěn)定性冠心病患者中，合并危險(xiǎn)因素越多，其氯吡格雷抵抗的發(fā)生率也就越高。Guebel等8的研究中表明，擇期行冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架置入術(shù)的

26、患者，標(biāo)準(zhǔn)氯吡格雷治療方案對(duì)血小板的抑制程度和治療前的血小板活性呈負(fù)相關(guān)：血小板活性越強(qiáng)，抑制程度越差。       2.2 遺傳因素       基因的多態(tài)性是引起氯吡格雷抵抗的最重要的因素。常見的基因的多態(tài)性有P2Y受體基因異常，Lau等13認(rèn)為個(gè)體之間CYP3A4活性不同亦是影響氯吡格雷療效的一個(gè)因素，服用氯吡格雷前CYP3A4的活性與血小板的聚集度無關(guān)，服藥后二者之間便存有一種明顯的負(fù)相關(guān)關(guān)系(r0.6，P0.003)。另有研究顯示血小板糖蛋白(GP) II

27、 bIIIa基因多態(tài)性與血小板聚集反應(yīng)性有關(guān)：Di Castelnuovo等14發(fā)現(xiàn)具有GPIIIa的PLA 基因型的患者對(duì)氯吡格雷呈低反應(yīng)性。另有研究表示糖蛋白GpIa可以增加血小板的高反應(yīng)性，作為一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，對(duì)抗血小板凝集功能產(chǎn)生影響。       2.3藥物一藥物相互作用       氯吡格雷本身不具有抗血小板活性，需經(jīng)過肝臟內(nèi)細(xì)胞色素P450(CYP)3A4和3A5氧化才能成為有活性的抗血小板物質(zhì)。由于CYP3A4是多種藥物代謝的關(guān)鍵酶，包括紅霉素、幾種他汀類

28、藥物等，這些藥物合用會(huì)產(chǎn)生CYP3A的競(jìng)爭(zhēng)性抑制，使氯吡格雷活性產(chǎn)物濃度下降,抗血小板作用減弱。相反，某些肝酶誘導(dǎo)劑，如利福平等可增加氯吡格雷活性產(chǎn)物的濃度，從而增強(qiáng)抗血小板效果。Lau等13首先報(bào)道：阿托伐他汀可減弱氯吡格雷抗血小板效力，且這一減弱作用呈劑量依賴性，而普伐他汀則無影響.但另有研究卻不支持該報(bào)道.阿司匹林和肝素均不改變氯吡格雷對(duì)由ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制作用，但氯吡格雷可增強(qiáng)阿司匹林對(duì)膠原誘導(dǎo)血小板聚集的抑制效果。研究未發(fā)現(xiàn)華法令與氯吡格雷之間的相互作用。       2.4其他因素  

29、0;    引起氯吡格雷抵抗的其他因素包括ADP釋放增加，兒茶酚胺等其他途徑導(dǎo)致血小板激活增加,血小板對(duì)膠原纖維的高反應(yīng)性，血小板產(chǎn)生增多及更新加快等。Jaremo等也報(bào)道了氯吡格雷療效的個(gè)體差異性，并認(rèn)為飲食不改變氯吡格雷的生物利用度，但患者的禁食狀況可能和這種個(gè)體差異性有關(guān)。氯吡格雷反應(yīng)的個(gè)體差異性還可能與腸道吸收的差異，糖尿病等有關(guān)。Feher研究15顯示，氯吡格雷抵抗在超重者發(fā)生率高，故氯吡格雷用量應(yīng)隨體重不同而有所增減。此外，高血小板活性、高血栓負(fù)荷、糖尿病及胰島素抵抗均可影響氯吡格雷的抗血小板作用，這些患者的氯吡格雷抵抗發(fā)生率也較高。Matezky 等

30、16做的一個(gè)小樣本量的研究發(fā)現(xiàn)吸煙可能會(huì)增加氯吡格雷的抗血小板效果。這可能與香煙中的多環(huán)芳香烴可以激活CYP同功酶有關(guān)。      阜外醫(yī)院的注冊(cè)資料顯示，在發(fā)生氯吡格雷抵抗的患者中，糖尿病和吸煙患者的比例較無氯吡格雷抵抗者明顯為高。      3氯吡格雷抵抗的發(fā)生率和臨床意義      3.1發(fā)生率      氯吡格雷抵抗的發(fā)生率各方報(bào)道不一，從4.2%到31%不等，除可能與檢測(cè)方法不同外，調(diào)查

31、人群的不同也是影響因素之一。Muller等7對(duì)105例PCI患者的調(diào)查顯示，氯吡格雷抵抗的發(fā)生率是11%；Matetzky等16報(bào)道的發(fā)生率是25%；Serebruany等17報(bào)道的是4.2%；Barragan等9報(bào)道的是31%；阜外醫(yī)院對(duì)103例擇期PCI患者的調(diào)查顯示，其發(fā)生率約在22%。      3.2臨床意義      Matetzky等16首次探討氯吡格雷抵抗現(xiàn)象在臨床實(shí)踐中的意義。在60例進(jìn)行PCI的ST段抬高型心梗病人，根據(jù)氯吡格雷對(duì)病人血小板凝集度的抑制程度由弱至強(qiáng)分為4級(jí)，結(jié)

32、果顯示第1級(jí)中，40%的患者在6個(gè)月隨訪中發(fā)生心血管事件，而第2級(jí)僅1例患者發(fā)生心血管事件，3、4級(jí)無患者發(fā)生心血管事件。Serebruany等17對(duì)健康志愿者和冠脈支架術(shù)后患者的研究結(jié)果顯示：氯吡格雷對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板抑制呈正態(tài)分布。4.2%為低反應(yīng)，4.8%呈高反應(yīng)；氯吡格雷低反應(yīng)患者的血栓事件風(fēng)險(xiǎn)較高反應(yīng)患者為高。Geisler T的研究18顯示氯吡格雷低反應(yīng)性的患者發(fā)生心血管事件和死亡率上升（22.7%vs. 5.6%; P0.004）。氯吡格雷抵抗的患者代表一組高?；颊?，具有較高的心血管死亡、再梗死或嚴(yán)重缺血的終點(diǎn)事件發(fā)生率。氯吡格雷抵抗也是導(dǎo)致PCI術(shù)后發(fā)生急性或亞急性支架內(nèi)血栓

33、的重要原因之一。而近期阜外醫(yī)院的注冊(cè)資料顯示，氯吡格雷抵抗者的負(fù)性心血管事件的發(fā)生率較無氯吡格雷抵抗者明顯為高。       4氯吡格雷抵抗的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)       血小板功能的檢測(cè)相對(duì)比較復(fù)雜，也相對(duì)困難，雖然檢測(cè)方法多種多樣，但都是作為實(shí)驗(yàn)室或臨床研究中的檢測(cè)方法，尚無統(tǒng)一、公認(rèn)的能應(yīng)用于臨床的標(biāo)準(zhǔn)方法。目前常用的檢測(cè)方法主要有：      4.1血小板聚集試驗(yàn)     

34、是利用光學(xué)血小板聚集儀，采取光學(xué)比濁法來檢測(cè)血小板的聚集功能，通過膠原、ADP、花生四烯酸（AA）、以及腎上腺素為聚集誘導(dǎo)劑來檢測(cè)血小板的功能。氯吡格雷抵抗的診斷標(biāo)準(zhǔn)7為：在用5umol/L和20umol/L的ADP作為聚集誘導(dǎo)劑來誘導(dǎo)血小板聚集時(shí)，受試者服用氯吡格雷后達(dá)到的最大血小板抑制率與基線相比10%為抵抗，10%29%為半抵抗。雖然它目前是目前臨床試驗(yàn)中運(yùn)用最廣泛的檢測(cè)方法，也被認(rèn)為是重復(fù)性較高和較精確的方法，但是它所需的血樣較多、檢測(cè)耗時(shí)較長(zhǎng)、操作較為復(fù)雜，很難正式運(yùn)用到臨床檢測(cè)中。      4.2快速血小板功能測(cè)定 &#

35、160;    Dziewierz等19的研究顯示血小板抑制率和血小板凝集程度的測(cè)定可以早期識(shí)別氯吡格雷抵抗?？焖偃“骞δ茉u(píng)估可能因其測(cè)定簡(jiǎn)便、結(jié)果可靠而成為可以運(yùn)用到臨床的測(cè)定方法。      4.2.1血小板功能檢測(cè)儀100      其原理是利用切應(yīng)力將測(cè)試套管中的全血標(biāo)本吸入富含膠原纖維、腎上腺素或ADP等血小板聚集誘導(dǎo)劑的孔隙，并測(cè)定血小板血栓封閉孔隙所需的時(shí)間（封閉時(shí)間）來反映血小板的聚集率。據(jù)Malek等20報(bào)道，它所定義的氯吡格雷抵抗的定義為：當(dāng)

36、運(yùn)用膠原纖維和ADP為聚集誘導(dǎo)劑時(shí)，封閉時(shí)間104秒即為抵抗。      4.2.2血栓彈力圖      其原理也是利用ADP或花生四烯酸為血小板聚集的誘導(dǎo)劑，運(yùn)用磁場(chǎng)的作用將測(cè)試杯中的全血標(biāo)本凝結(jié)時(shí)的反應(yīng)反映到曲線上。測(cè)試杯的蓋子和懸垂絲耦合成一體，杯中裝載血樣后，在磁場(chǎng)的作用下，以4°45的角度和每9秒一周的速度勻速旋動(dòng)，當(dāng)受檢血樣開始凝結(jié)，金屬探針（懸垂絲）受到標(biāo)本形成的切應(yīng)力作用，隨之出現(xiàn)左右旋動(dòng)，血塊帶動(dòng)金屬針在旋動(dòng)過程中由于切割磁力線而產(chǎn)生電流，系統(tǒng)將檢測(cè)到的凝血開始到纖維

37、蛋白溶解過程中的物理信息經(jīng)電腦軟件處理后，便形成TEG曲線。當(dāng)服用氯吡格雷后，測(cè)定的血小板抑制率20%時(shí)被稱之為抵抗21。      4.3流式細(xì)胞儀      4.3.1舒血管物質(zhì)刺激磷蛋白（VASP）      利用VASP的磷酸化作用，運(yùn)用流式細(xì)胞計(jì)數(shù)來評(píng)價(jià)氯吡格雷的作用。      4.3.2P-選擇蛋白（GMP-140）      用P-

38、選擇蛋白的單克隆抗體標(biāo)測(cè)，分析血小板P-選擇蛋白的表達(dá)。      4.3.3GPb/a      用針對(duì)GPb/a的單克隆抗體標(biāo)測(cè)，分析血小板GPb/a的表達(dá)。      4.4血小板粘附測(cè)定（PADA）      這是一種定量測(cè)定血小板粘附的方法。      4.5血小板激活的標(biāo)記物C肽     

39、; 與氯吡格雷反應(yīng)負(fù)相關(guān)，即氯吡格雷低反應(yīng)者C-肽水平高。關(guān)于幾種檢測(cè)氯吡格雷抵抗的不同方法之間的比較，Gurbel教授做了大量有益的探索，主要集中在快速血小板功能檢測(cè)與傳統(tǒng)的血小板聚集率之間的對(duì)比。如下圖顯示，在預(yù)測(cè)心血管事件方面，快速血小板功能檢測(cè)法血栓彈力圖與傳統(tǒng)的血小板聚集率具有同等的預(yù)測(cè)作用，兩者之間相關(guān)性良好。       而阜外醫(yī)院的一組注冊(cè)資料也顯示血栓彈力圖與光學(xué)比濁法的血小板聚集率之間相關(guān)性很好，呈線性相關(guān)關(guān)系，詳情如下圖顯示。      5氯吡格雷抵抗的防治

40、60;     5.1增加患者對(duì)藥物的依從性，控制血糖、胰島素抵抗、減輕體重等控制心血管病危險(xiǎn)因素的措施，盡量避免使用可能影響氯吡格雷療效的藥物。對(duì)氯吡格雷抵抗可能性大的病人要注意檢測(cè),早期識(shí)別。      5.2增加氯吡格雷劑量，推廣個(gè)體化給藥原則。      ISAR-CHOICE的研究22顯示了氯吡格雷300、600、900mg負(fù)荷量時(shí)，對(duì)ADP所誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)，在高劑量組顯著優(yōu)于常規(guī)劑量組300mg。但600mg和900mg之間沒有顯著差異。Muller等認(rèn)為：氯吡格雷對(duì)由ADP激活的血小板聚集的抑制是劑量依賴性的，這種依賴性在600mg時(shí)仍存在。認(rèn)為600 mg的負(fù)荷劑量及其以后的75mgd明顯提高了氯吡格雷的抑制