仿制藥分析方法與穩(wěn)定性研究

1、仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究穩(wěn)定性的研究譚海松譚海松 PhDNov 27, 2011主要內(nèi)容主要內(nèi)容n仿制藥的仿制藥的GMP要求要求n仿制藥分析方法的驗(yàn)證仿制藥分析方法的驗(yàn)證n仿制藥穩(wěn)定性的研究仿制藥穩(wěn)定性的研究FDAFDA官員來制藥公司檢查時(shí)的留言官員來制藥公司檢查時(shí)的留言n我們并不期望在檢查過程中所有事我們并不期望在檢查過程中所有事情都是完美無缺的情都是完美無缺的, ,但是我們的確但是我們的確希望所檢查到的東西全在你們的希望所檢查到的東西全在你們的有有效控制效控制之中之中.藥檢局對(duì)仿制藥的要求藥檢局對(duì)仿制藥的要求n仿制藥品系指仿制國家已批準(zhǔn)正式生產(chǎn)仿制藥

2、品系指仿制國家已批準(zhǔn)正式生產(chǎn)并收載于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的品種并收載于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的品種.n仿制藥與被仿制藥應(yīng)具有相同的劑型仿制藥與被仿制藥應(yīng)具有相同的劑型, ,劑量劑量, ,質(zhì)量質(zhì)量, ,用途用途, ,用法用法, ,效果和安全度效果和安全度. . 仿制藥的質(zhì)量控制仿制藥的質(zhì)量控制藥品測(cè)試藥品測(cè)試分析方法分析方法分析方法驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證科學(xué)性科學(xué)性( (理論正確理論正確) )藥品藥品質(zhì)量質(zhì)量可靠性可靠性( (避免人為和儀器誤差避免人為和儀器誤差) )準(zhǔn)確性準(zhǔn)確性 ( (正確反映真實(shí)值正確反映真實(shí)值) )分析方法分析方法驗(yàn)證的前提驗(yàn)證的前提:GMP:GMP標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)物和試劑標(biāo)準(zhǔn)物和試劑儀器儀器操作人員

3、操作人員分析方法驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序 (SOP)(SOP)實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)物和試劑標(biāo)準(zhǔn)物和試劑的的SOPSOP要求要求n包裝上注明生產(chǎn)廠家包裝上注明生產(chǎn)廠家, 批號(hào)和有效期批號(hào)和有效期n如生產(chǎn)廠家沒有提供有效期如生產(chǎn)廠家沒有提供有效期, SOP要規(guī)要規(guī)定有效期定有效期n實(shí)驗(yàn)記錄要有所用到的實(shí)驗(yàn)記錄要有所用到的標(biāo)準(zhǔn)物和試劑的標(biāo)準(zhǔn)物和試劑的生產(chǎn)廠家生產(chǎn)廠家, 批號(hào)和有效期批號(hào)和有效期分析分析儀器儀器的的SOPSOP要求要求n所有分析所有分析儀器都要儀器都要有使用記錄有使用記錄n分析分析儀器在使用前要用儀器在使用前要用標(biāo)準(zhǔn)物校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)物校準(zhǔn)n分析分析儀器儀器每半年進(jìn)行一次每半年進(jìn)行

4、一次儀器儀器校準(zhǔn)校準(zhǔn)HPLC在使用前用在使用前用標(biāo)準(zhǔn)物校準(zhǔn)舉例標(biāo)準(zhǔn)物校準(zhǔn)舉例溶劑空白溶劑空白定量限或分離效率檢查定量限或分離效率檢查標(biāo)準(zhǔn)物溶液標(biāo)準(zhǔn)物溶液-1 (注射注射3次次)標(biāo)準(zhǔn)物溶液標(biāo)準(zhǔn)物溶液-2 (注射注射3次次)樣品溶液樣品溶液 (每隔每隔10個(gè)樣品注射標(biāo)準(zhǔn)物溶液個(gè)樣品注射標(biāo)準(zhǔn)物溶液-1,2).標(biāo)準(zhǔn)物溶液標(biāo)準(zhǔn)物溶液-1 標(biāo)準(zhǔn)物溶液標(biāo)準(zhǔn)物溶液-2定量限或分離效率檢查定量限或分離效率檢查溶劑空白溶劑空白實(shí)驗(yàn)室的實(shí)驗(yàn)室的SOPSOP要求要求n所有儀器都要有所有儀器都要有校準(zhǔn)日期或相應(yīng)的注釋校準(zhǔn)日期或相應(yīng)的注釋n所有樣品和所有樣品和溶液溶液都要有批號(hào)都要有批號(hào), ,有效期和有效期和來源來源n實(shí)

5、驗(yàn)室中的工作人員要有必要的安全防實(shí)驗(yàn)室中的工作人員要有必要的安全防護(hù)護(hù)n實(shí)驗(yàn)室要保持整潔實(shí)驗(yàn)室要保持整潔工作人員工作人員的的SOPSOP要求要求n每個(gè)工作人員都要每個(gè)工作人員都要有相關(guān)有相關(guān)SOP的培訓(xùn)培訓(xùn)記錄記錄n工作人員工作人員每年至少參加一次每年至少參加一次GMP培訓(xùn)培訓(xùn)主要內(nèi)容主要內(nèi)容n仿制藥的GMP要求n仿制藥分析方法的驗(yàn)證仿制藥分析方法的驗(yàn)證n仿制藥穩(wěn)定性的研究仿制藥的研發(fā)過程仿制藥的研發(fā)過程找到原料藥找到原料藥穩(wěn)定性的研究穩(wěn)定性的研究專利保護(hù)將失效或?qū)＠Ｗo(hù)將失效或?qū)＠魬?zhàn)專利挑戰(zhàn)生物等效性臨床試驗(yàn)生物等效性臨床試驗(yàn)簡化新藥簡化新藥(ANDA)申請(qǐng)申請(qǐng)分析方法的研究和驗(yàn)證分析方法

6、的研究和驗(yàn)證配方和生產(chǎn)工藝的研究配方和生產(chǎn)工藝的研究 成品藥片分析樣品的制備實(shí)例成品藥片分析樣品的制備實(shí)例n把把10片藥品放于片藥品放于500毫升容量瓶中毫升容量瓶中, 加入加入400毫升溶劑毫升溶劑, 以以200rpm搖搖30分鐘分鐘, 然后加入溶劑然后加入溶劑到刻度到刻度. 搖勻后搖勻后, 以以8,000rpm高速離心高速離心10分鐘分鐘, 取上清液用取上清液用高壓液相色譜高壓液相色譜(HPLC)(HPLC)進(jìn)行進(jìn)行分析分析.n分析方法的驗(yàn)證分析方法的驗(yàn)證API全部溶于溶劑全部溶于溶劑HPLC正確分析出樣品溶液的濃度正確分析出樣品溶液的濃度分析結(jié)果的可靠性分析結(jié)果的可靠性分析方法驗(yàn)證的內(nèi)容

7、分析方法驗(yàn)證的內(nèi)容nAPI全部溶于溶劑全部溶于溶劑準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度, 精密度精密度n正確分析出樣品溶液的濃度正確分析出樣品溶液的濃度專屬性專屬性, 線性線性, 范圍范圍, 檢測(cè)限檢測(cè)限, 定量限定量限n分析結(jié)果可靠性分析結(jié)果可靠性 耐用性耐用性, 精密度精密度分析方法驗(yàn)證內(nèi)容分析方法驗(yàn)證內(nèi)容n專屬性專屬性n線性線性n準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度n精密度精密度n范圍范圍n檢測(cè)限檢測(cè)限, 定量限定量限n耐用性耐用性n樣品溶液穩(wěn)定性樣品溶液穩(wěn)定性分析方法驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證-專屬性專屬性n專屬性的定義專屬性的定義在其它成分可能存在下在其它成分可能存在下, ,分析方法能夠正確檢分析方法能夠正確檢測(cè)出被分析物的特性測(cè)出被分析物

8、的特性. .n專屬性的測(cè)定舉例專屬性的測(cè)定舉例: :高壓液相色譜高壓液相色譜高壓液相色譜的系統(tǒng)適用性高壓液相色譜的系統(tǒng)適用性n色譜峰的容量因子色譜峰的容量因子: 1k20: 1k=1.5: R=1.5n色譜峰的拖尾系數(shù)色譜峰的拖尾系數(shù): T2.0: T=99.9% (LC/MS, : =99.9% (LC/MS, DAD, UV)DAD, UV)高壓液相色譜的系統(tǒng)適用性高壓液相色譜的系統(tǒng)適用性色譜峰的容量因子色譜峰的容量因子: k=t/tM-1色譜峰分辨率色譜峰分辨率: R=2(t2-t1)/(W1+W2)高壓液相色譜的系統(tǒng)適用性高壓液相色譜的系統(tǒng)適用性色譜峰的拖尾系數(shù)色譜峰的拖尾系數(shù): T=

9、W0.05/(2f)高壓液相色譜的系統(tǒng)適用性高壓液相色譜的系統(tǒng)適用性色譜峰分辨率色譜峰分辨率: 2.0色譜峰的拖尾系數(shù)色譜峰的拖尾系數(shù): 1.0AU0.0000.0050.0100.0150.0200.0250.0300.0350.0400.0450.0500.0550.060Minutes8.509.009.5010.0010.5011.0011.5012.0012.5013.0013.5014.00Peak 1 - 11.655Peak 2 - 11.923分析方法驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證-線性線性n線性的定義線性的定義在測(cè)定范圍內(nèi)在測(cè)定范圍內(nèi), ,檢測(cè)結(jié)果與被分析物濃檢測(cè)結(jié)果與被分析物濃度呈線性

10、關(guān)系的程度度呈線性關(guān)系的程度. .n線性的測(cè)定線性的測(cè)定在被分析物濃度在被分析物濃度20%-150%20%-150%內(nèi)內(nèi), ,至少測(cè)至少測(cè)5 5個(gè)個(gè)濃度濃度. .例如例如20%,80%,100%,120%,150%20%,80%,100%,120%,150%最小二乘法線性回歸最小二乘法線性回歸, R=0.999, R=0.999線性舉例線性舉例-HPLC線性舉例線性舉例-HPLC分析方法驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證-準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度n準(zhǔn)確度的定義準(zhǔn)確度的定義測(cè)定結(jié)果與真實(shí)值之間的接近程度測(cè)定結(jié)果與真實(shí)值之間的接近程度. 向向制劑中加入已知量的被測(cè)物進(jìn)行回收率制劑中加入已知量的被測(cè)物進(jìn)行回收率測(cè)定來驗(yàn)證測(cè)定來驗(yàn)

11、證.n 準(zhǔn)確度的測(cè)定準(zhǔn)確度的測(cè)定在在3 3個(gè)濃度個(gè)濃度(80%,100%,120%)(80%,100%,120%)中中, ,每個(gè)濃每個(gè)濃度制備度制備3 3個(gè)樣品個(gè)樣品. .每個(gè)濃度每個(gè)濃度3 3個(gè)樣品的平個(gè)樣品的平均均回收率必須在回收率必須在98-102%.98-102%.分析方法驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證-精密度精密度n精密度的定義精密度的定義同一樣品多次取樣測(cè)試結(jié)果的接近程度同一樣品多次取樣測(cè)試結(jié)果的接近程度 n精密度的測(cè)定精密度的測(cè)定: %RSD=2% (6: %RSD=2% (6個(gè)樣品個(gè)樣品) )重復(fù)性重復(fù)性: 同一分析人所得結(jié)果的精密度同一分析人所得結(jié)果的精密度中間精密度中間精密度: 同一實(shí)驗(yàn)

12、室同一實(shí)驗(yàn)室, 不同的日期不同的日期, 設(shè)設(shè)備和人員所得結(jié)果的精密度備和人員所得結(jié)果的精密度重現(xiàn)性重現(xiàn)性: 不同實(shí)驗(yàn)室不同實(shí)驗(yàn)室, 不同人員所得結(jié)果的不同人員所得結(jié)果的精密度精密度分析方法驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證-范圍范圍n范圍的定義范圍的定義分析藥品達(dá)到一定準(zhǔn)確分析藥品達(dá)到一定準(zhǔn)確度度, 精密精密度度和線和線性的區(qū)間性的區(qū)間. .n范圍的要求范圍的要求含量測(cè)定含量測(cè)定: 80-120%: 80-120%含量均勻度測(cè)定含量均勻度測(cè)定: 70-130%: 70-130%溶出度溶出度: 50-150%: 50-150%雜質(zhì)測(cè)定雜質(zhì)測(cè)定: : 規(guī)定限度規(guī)定限度20%20%分析方法驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證-檢測(cè)限和定

13、量限檢測(cè)限和定量限 n檢測(cè)限檢測(cè)限: 試樣中被分析物能被檢測(cè)到的試樣中被分析物能被檢測(cè)到的最低量最低量, 一般定義為信噪比大于一般定義為信噪比大于3:1n定量限定量限: 試樣中被分析物能被定量測(cè)定試樣中被分析物能被定量測(cè)定的最低量的最低量, 一般定義為信噪比大于一般定義為信噪比大于10:1 檢測(cè)限和定量限信噪比的測(cè)量檢測(cè)限和定量限信噪比的測(cè)量分析方法驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證-耐用性耐用性 n耐用性耐用性的定義的定義測(cè)定條件發(fā)生小的變動(dòng)時(shí)測(cè)定條件發(fā)生小的變動(dòng)時(shí), 測(cè)定結(jié)果不測(cè)定結(jié)果不受影響的承受程度受影響的承受程度 n耐用性耐用性測(cè)定的舉例測(cè)定的舉例: :高壓液相色譜高壓液相色譜流動(dòng)相流動(dòng)相: 組成組成

14、, pH值值, 流速的變動(dòng)流速的變動(dòng)色譜柱色譜柱: 廠家廠家, 批號(hào)批號(hào), 柱溫的變動(dòng)柱溫的變動(dòng)分析方法驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證-樣品溶液穩(wěn)定性樣品溶液穩(wěn)定性 n樣品溶液穩(wěn)定性樣品溶液穩(wěn)定性的定義的定義樣品溶液在一定儲(chǔ)藏條件下可被重復(fù)使樣品溶液在一定儲(chǔ)藏條件下可被重復(fù)使用的時(shí)間用的時(shí)間n樣品溶液穩(wěn)定性樣品溶液穩(wěn)定性的測(cè)定的測(cè)定樣品溶液穩(wěn)定性樣品溶液穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果是初始結(jié)果測(cè)定結(jié)果是初始結(jié)果98.5-101.598.5-101.5%.%.仿制藥分析方法的來源仿制藥分析方法的來源n中國藥典n美國藥典（USP）n歐洲藥典（EP）n日本藥典（JP）n原料藥廠家n文獻(xiàn)分析方法驗(yàn)證的參考文獻(xiàn)分析方法驗(yàn)證的參考文獻(xiàn)

15、nICH Q2- Validation of Analytical Proceduresn美國藥典（USP）主要內(nèi)容主要內(nèi)容n仿制藥的GMP要求n仿制藥分析方法的驗(yàn)證n仿制藥穩(wěn)定性的研究仿制藥穩(wěn)定性的研究穩(wěn)定性測(cè)試目的穩(wěn)定性測(cè)試目的n考察原料藥或制劑的性質(zhì)在溫度考察原料藥或制劑的性質(zhì)在溫度, ,濕度濕度, , 光線等條件的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律光線等條件的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律. .n為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件和有效期的確定提供科學(xué)依據(jù)和有效期的確定提供科學(xué)依據(jù), ,以保證以保證臨床用藥安全有效臨床用藥安全有效. .穩(wěn)定性測(cè)試的趨勢(shì)穩(wěn)定性測(cè)試的趨勢(shì)n包

16、括更多的貯藏條件以使臨床實(shí)驗(yàn)可在包括更多的貯藏條件以使臨床實(shí)驗(yàn)可在不同國家進(jìn)行不同國家進(jìn)行n提早開始穩(wěn)定性研究來附和不同國家藥提早開始穩(wěn)定性研究來附和不同國家藥檢局的要求檢局的要求穩(wěn)定性測(cè)試穩(wěn)定性測(cè)試需要控制的條件需要控制的條件n測(cè)試內(nèi)容和標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試內(nèi)容和標(biāo)準(zhǔn)n貯存條件貯存條件 n測(cè)試頻率測(cè)試頻率n測(cè)試完成時(shí)間測(cè)試完成時(shí)間原料藥的原料藥的測(cè)試內(nèi)容和標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試內(nèi)容和標(biāo)準(zhǔn)n外觀變化外觀變化: 顏色顏色n物理性質(zhì)變化物理性質(zhì)變化: 晶型晶型, 熔點(diǎn)熔點(diǎn), 熱失熱失重重, 水含量水含量 n主要成分含量主要成分含量: 97-103%n雜質(zhì)含量：雜質(zhì)含量：0.15%仿制藥對(duì)原料藥的要求仿制藥對(duì)原料藥的要求n與

17、被仿制藥品的與被仿制藥品的原料藥原料藥具有相同的物理具有相同的物理化學(xué)性質(zhì)化學(xué)性質(zhì): :如鹽如鹽, ,晶型和異構(gòu)體晶型和異構(gòu)體( (對(duì)映體對(duì)映體) )n原料藥的雜質(zhì)限度原料藥的雜質(zhì)限度原料藥雜質(zhì)的含量應(yīng)低于質(zhì)控限度原料藥雜質(zhì)的含量應(yīng)低于質(zhì)控限度雜質(zhì)的種類和含量雜質(zhì)的種類和含量與被仿制藥相同與被仿制藥相同如如雜質(zhì)的含量明顯高于質(zhì)控限度且與雜質(zhì)的含量明顯高于質(zhì)控限度且與被仿被仿制藥不同制藥不同, ,應(yīng)做必要的安全性研究應(yīng)做必要的安全性研究原料藥中基因毒性雜質(zhì)要被有效控制原料藥中基因毒性雜質(zhì)要被有效控制原料藥的雜質(zhì)限度原料藥的雜質(zhì)限度最大日劑量最大日劑量 報(bào)告限度報(bào)告限度鑒定限度鑒定限度質(zhì)控限度質(zhì)控

18、限度 2 g0.03%0.05%0.05%原料藥中基因毒性雜質(zhì)的控制原料藥中基因毒性雜質(zhì)的控制n基因毒性雜質(zhì)舉例基因毒性雜質(zhì)舉例alkylating electrophilic center, unstable epoxide, aromatic amines, aromatic nitro, azo-structure, N-nitroso-groupn基因毒性雜質(zhì)的控制限基因毒性雜質(zhì)的控制限 1.5 ug/day藥物制劑的藥物制劑的測(cè)試內(nèi)容和標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試內(nèi)容和標(biāo)準(zhǔn)n外觀變化外觀變化: 顏色顏色n主要成分含量：變化小于主要成分含量：變化小于5%n降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物: 70% at 45 minn物

19、理性質(zhì)物理性質(zhì): 水含量水含量, 顆粒度顆粒度制劑的雜質(zhì)限度制劑的雜質(zhì)限度最大日劑量最大日劑量 報(bào)告限度報(bào)告限度 鑒定限度鑒定限度質(zhì)控限度質(zhì)控限度 2 g0.05%0.1%0.15%溶出度測(cè)定模擬人體的消化過程溶出度測(cè)定模擬人體的消化過程溶出度測(cè)定的重要性溶出度測(cè)定的重要性n控制藥物制劑質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo)控制藥物制劑質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo) n決定決定藥物制劑穩(wěn)定性的一個(gè)重要依據(jù)藥物制劑穩(wěn)定性的一個(gè)重要依據(jù)n用來評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量是否受原料藥用來評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量是否受原料藥, 配方配方, 生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)地變化的影響生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)地變化的影響USP 1: 轉(zhuǎn)籃法轉(zhuǎn)籃法n溶出度測(cè)試過程中溶出度測(cè)試過程中,

20、 , 藥品滯留在轉(zhuǎn)籃里藥品滯留在轉(zhuǎn)籃里n可以調(diào)節(jié)緩沖液的可以調(diào)節(jié)緩沖液的值而不影響值而不影響籃里的藥籃里的藥品品n適用于片劑適用于片劑, ,膠囊等膠囊等USP 2: 槳法槳法n溶出度測(cè)試過程中溶出度測(cè)試過程中, ,藥品留在容器底部的藥品留在容器底部的中間中間n適用于片劑適用于片劑, ,膠囊和膠囊和懸浮液等懸浮液等USP II 溶出度測(cè)定儀器溶出度測(cè)定儀器USP II 溶出度測(cè)定舉例溶出度測(cè)定舉例USP 3: 往復(fù)式圓筒法往復(fù)式圓筒法n藥品隨藥品隨圓筒在溶液圓筒在溶液中做上下運(yùn)動(dòng)中做上下運(yùn)動(dòng)n不同緩沖液可放在不同緩沖液可放在不同不同容器中容器中n適用于片劑適用于片劑, ,膠囊膠囊和緩釋藥等和緩釋

21、藥等USP III 溶出度測(cè)定儀器溶出度測(cè)定儀器52USP III 溶出度測(cè)定舉例溶出度測(cè)定舉例USP III 溶出度測(cè)定舉例溶出度測(cè)定舉例溶出度測(cè)定方法的要素溶出度測(cè)定方法的要素n選擇適當(dāng)緩沖液選擇適當(dāng)緩沖液(pH): API(pH): API在緩沖液中在緩沖液中的溶解度是藥品的溶解度是藥品100%100%釋放的釋放的5-105-10倍倍. .n設(shè)定設(shè)定適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)速適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)速(USPI,USPII): (USPI,USPII): 50rpm,75rpm,100rpm50rpm,75rpm,100rpmn使用使用適當(dāng)?shù)姆治龇椒ㄟm當(dāng)?shù)姆治龇椒? UV,HPLC: UV,HPLC海南華益泰康藥業(yè)有限

22、公司海南華益泰康藥業(yè)有限公司n成立于2010年6月，海口市引進(jìn)的重大科技項(xiàng)目，總投資1億元人民幣。n以新藥研發(fā)為主，集生產(chǎn)、銷售于一體的綜合性國際化醫(yī)藥企業(yè)。n公司關(guān)鍵核心研發(fā)人員均來自美國，有10年以上在美國著名制藥醫(yī)藥公司藥物制劑開發(fā)和技術(shù)管理的經(jīng)驗(yàn)。海南華益泰康藥業(yè)有限公司海南華益泰康藥業(yè)有限公司n公司總建筑面積達(dá)1萬多平方米，4000平米的制劑研發(fā)和生產(chǎn)車間，2500平米的分析研發(fā)和質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室。n生產(chǎn)車間及研發(fā)實(shí)驗(yàn)室完全按照美國GMP要求標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)，并引入國外藥廠的現(xiàn)代化設(shè)計(jì)和管理理念為產(chǎn)品把關(guān)。n目前有近十個(gè)項(xiàng)目處于研發(fā)階段，大部分是緩釋和腸溶等復(fù)雜劑型。分析實(shí)驗(yàn)室儀器設(shè)備分析實(shí)驗(yàn)

23、室儀器設(shè)備n液相色譜：安捷倫1260和1100型n氣相色譜：安捷倫7890加頂空自動(dòng)進(jìn)樣n紫外可見：安捷倫8453加自動(dòng)進(jìn)樣器n溶出儀：安捷倫708加自動(dòng)進(jìn)樣器n溶出儀USPIII：安捷倫(Varian) Bio-Disn傅里葉紅外：島津Prestige穩(wěn)定性測(cè)試的穩(wěn)定性測(cè)試的貯貯存條件存條件氣候帶氣候帶溫度溫度( (O OC)C) 濕度濕度(%RH)(%RH)溫帶溫帶2145地中海地中海氣候氣候, ,亞熱帶亞熱帶2560干干熱帶熱帶3025濕熱帶濕熱帶3070國際氣候帶國際氣候帶穩(wěn)定性測(cè)試的穩(wěn)定性測(cè)試的貯貯存條件存條件貯貯存條件存條件最短時(shí)間最短時(shí)間 ( (月月) )長期長期試驗(yàn)試驗(yàn)25C/

24、60%RH or 30C/65%RH12加速加速試驗(yàn)試驗(yàn)40C/75%RH6穩(wěn)定性測(cè)試的儲(chǔ)存條件穩(wěn)定性測(cè)試的儲(chǔ)存條件貯貯存條件存條件最短時(shí)間最短時(shí)間 ( (月月) )長期長期試驗(yàn)試驗(yàn)5C 3C12加速加速試驗(yàn)試驗(yàn)25C/60%RH6穩(wěn)定性測(cè)試的儲(chǔ)存條件穩(wěn)定性測(cè)試的儲(chǔ)存條件貯貯存條件存條件最短時(shí)間最短時(shí)間 ( (月月) )長期長期貯貯存存-20C 5C12光照穩(wěn)定性的測(cè)試光照穩(wěn)定性的測(cè)試n總光照：1.2 million lux hoursn光強(qiáng)： 200 watt hours/n實(shí)驗(yàn)要求：裸露在光源下放在包裝中成品藥有效期的確定成品藥有效期的確定n穩(wěn)定性好的藥品一般以長期穩(wěn)定性好的藥品一般以長期

25、試驗(yàn)結(jié)果來試驗(yàn)結(jié)果來確定有效期確定有效期n綜合加速綜合加速試驗(yàn)和試驗(yàn)和長期長期試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析分析如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小, ,取平均值取平均值為為有效期有效期如統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較大如統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較大, ,取最短的為取最短的為有有效期效期穩(wěn)定性的測(cè)試頻率穩(wěn)定性的測(cè)試頻率 n長期長期試驗(yàn)試驗(yàn)第一年第一年: : 每三個(gè)月測(cè)一次每三個(gè)月測(cè)一次第二年第二年: : 每六個(gè)月測(cè)一次每六個(gè)月測(cè)一次第二年以后第二年以后: : 每年測(cè)一次每年測(cè)一次n加速加速試驗(yàn)試驗(yàn)六個(gè)月時(shí)間六個(gè)月時(shí)間: 至少至少測(cè)三次測(cè)三次, ,包括包括起始點(diǎn)和第起始點(diǎn)和第六個(gè)月的點(diǎn)六個(gè)月的

26、點(diǎn). .穩(wěn)定性的測(cè)試時(shí)間和有效期穩(wěn)定性的測(cè)試時(shí)間和有效期貯存條件貯存條件(C/%RH)測(cè)試時(shí)間測(cè)試時(shí)間 (月月)136912 18每年每年結(jié)束結(jié)束5 T T T30/65 or 25/60 TTTTTTT40/75( T )TT 50TT 光照試驗(yàn)光照試驗(yàn)T 有效期有效期61212182430+12結(jié)束結(jié)束 測(cè)試完成時(shí)間測(cè)試完成時(shí)間測(cè)試時(shí)間測(cè)試時(shí)間 (月月)完成時(shí)間完成時(shí)間 ( (天天) ) 328穩(wěn)定性測(cè)試穩(wěn)定性測(cè)試樣品的選擇樣品的選擇n最少采用三批樣品最少采用三批樣品n采用一定規(guī)模生產(chǎn)的樣品采用一定規(guī)模生產(chǎn)的樣品n能夠代表大規(guī)模生產(chǎn)條件下的產(chǎn)品質(zhì)量能夠代表大規(guī)模生產(chǎn)條件下的產(chǎn)品質(zhì)量合成路線

27、合成路線配方配方包裝包裝 穩(wěn)定性測(cè)試穩(wěn)定性測(cè)試樣品生產(chǎn)規(guī)模的要求樣品生產(chǎn)規(guī)模的要求n口服固體制劑口服固體制劑: :片劑片劑, ,膠囊等膠囊等1000010000個(gè)制劑單位個(gè)制劑單位n大體積包裝的制劑大體積包裝的制劑: :靜脈輸液靜脈輸液穩(wěn)定性試驗(yàn)所需總量的穩(wěn)定性試驗(yàn)所需總量的1010倍以上倍以上哪些變化需要重測(cè)原料藥哪些變化需要重測(cè)原料藥的穩(wěn)定性的穩(wěn)定性n改變合成路線改變合成路線n改變合成過程中最后的純化步驟改變合成過程中最后的純化步驟n改變大規(guī)模生產(chǎn)的步驟改變大規(guī)模生產(chǎn)的步驟n改變分析方法和規(guī)格要求改變分析方法和規(guī)格要求哪些變化需要重測(cè)成品藥的哪些變化需要重測(cè)成品藥的穩(wěn)定性穩(wěn)定性n不同的制劑

28、和配方不同的制劑和配方n改變主要添加劑的比例改變主要添加劑的比例n改變生產(chǎn)步驟改變生產(chǎn)步驟, ,生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)地生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)地n改變藥品的包裝改變藥品的包裝穩(wěn)定性研究的特點(diǎn)穩(wěn)定性研究的特點(diǎn)n周期長周期長n樣品選擇較嚴(yán)格樣品選擇較嚴(yán)格n重測(cè)率高重測(cè)率高n成本較高成本較高穩(wěn)定性研究的參考文獻(xiàn)穩(wěn)定性研究的參考文獻(xiàn)nICH Q1A- Stability Testing of New Drug Substances and ProductsnICH Q1B- Stability Testing: Photostability Testing of New Drug Substances and Pro

29、ductsnICH Q3- Impurities FDA 483 舉例舉例Your firm invalidated analytical data without any scientific justificationYour investigation attributes an unknown peak to injector contamination but this peak was not present in previous system suitability or sample injectionsYour corrective action addresses product disposi