2型糖尿病的發(fā)病機制以及現(xiàn)代治療

1、 2-12型糖尿病的發(fā)病機制型糖尿病的發(fā)病機制以及現(xiàn)代治療以及現(xiàn)代治療2型糖尿病的雙重發(fā)病機制型糖尿病的雙重發(fā)病機制2型糖尿病的治療藥物型糖尿病的治療藥物(分類、作用機制以及靶器官）分類、作用機制以及靶器官）強化優(yōu)化血糖控制的概念強化優(yōu)化血糖控制的概念 安全達標、聯(lián)合治療安全達標、聯(lián)合治療盡早啟用基礎(chǔ)胰島素的治療盡早啟用基礎(chǔ)胰島素的治療2型糖尿病的發(fā)生型糖尿病的發(fā)生胰島素抵抗胰島素抵抗胰島素抵抗和高胰島素血癥胰島素抵抗和高胰島素血癥但但糖耐量正常糖耐量正常胰島素抵抗和胰島素水平胰島素抵抗和胰島素水平降低伴降低伴糖耐量低減糖耐量低減2型糖尿病型糖尿病細胞功能障礙細胞功能障礙saltiel &am

2、p; olefsky diabetes 1996;45:16612型糖尿病的自然病程型糖尿病的自然病程糖尿病病程（年）糖尿病病程（年）2000 國際糖尿病中心國際糖尿病中心. 版權(quán)所有版權(quán)所有胰島素抵抗胰島素抵抗胰島素水平胰島素水平空腹血糖空腹血糖細胞衰竭細胞衰竭餐后血糖餐后血糖可能發(fā)展可能發(fā)展成糖尿病成糖尿病血糖血糖 (mg/dl)胰島胰島功能功能（% %）(11.1 mmol/l)(7.0 mmol/l)胰島素相對不足50100150200250300350050100150200250-10-5051015202530發(fā)病發(fā)病細胞釋放胰島素的機制細胞釋放胰島素的機制ggggglut-2g

3、g代謝atpatp-k+通道通道關(guān)閉，k流出減少膜去極化ca通道通道激活ca2+內(nèi)流激活ca-ca調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶insulininsulininsulininsulininsulin胰島素釋放gck-細胞細胞常見的口服降糖藥常見的口服降糖藥藥物藥物 作用機制作用機制靶器官靶器官/組織組織-糖苷酶抑制劑阻止/延緩血糖的吸收胃腸道磺脲類/氯茴苯酸類 刺激胰島素的分泌胰島-細胞雙胍類抑制肝糖元異生增加肝內(nèi)胰島素的敏感性肝臟噻唑烷二酮類降低脂毒性增加肌肉內(nèi)胰島素的敏感性刺激有益的脂肪重分布抑制游離脂肪酸的釋放調(diào)節(jié)脂肪因子的分泌肝臟肌肉脂肪downloaded from on 11 decembe

4、r 2006總體而言，降低血糖對總體而言，降低血糖對細胞具有保護作用，可改善胰細胞具有保護作用，可改善胰島素的分泌功能島素的分泌功能不同類型藥物對不同類型藥物對細胞要求和保護細胞要求和保護 促泌劑（磺脲類、格列萘類）：促泌劑（磺脲類、格列萘類）： 要求增加分泌要求增加分泌 增敏劑（雙胍類、噻唑烷二酮類）：增敏劑（雙胍類、噻唑烷二酮類）： 要求作為奏效的前提要求作為奏效的前提 可減輕可減輕 -糖苷酶抑制劑：糖苷酶抑制劑： 不要求、可減輕不要求、可減輕 胰島素：胰島素： 不要求，可保護不要求，可保護 不同類型藥物對不同類型藥物對2型糖尿病患者型糖尿病患者細胞分泌胰島素的要求和保護細胞分泌胰島素的要

5、求和保護胰島素促泌劑胰島素促泌劑磺脲類磺脲類 、瑞格列奈、那格列奈、瑞格列奈、那格列奈格列本脲格列本脲氯茴苯酸氯茴苯酸瑞格列奈瑞格列奈d-苯丙氨酸苯丙氨酸甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲格列吡嗪格列吡嗪格列美脲格列美脲ooonnhnhnh2nhoo那格列奈那格列奈hoohnohnosooooohohoohnhnhnhnocinoosoohnhnosooosoohnhnhnhn胰島素增敏劑胰島素增敏劑噻唑烷二酮（噻唑烷二酮（ 吡格列酮和羅格列酮吡格列酮和羅格列酮 ）ppar rxrppar 激活劑激活劑基因轉(zhuǎn)錄基因轉(zhuǎn)錄蛋白合成蛋白合成mrna視黃酸視黃酸增強對胰島素的反應(yīng)增強對胰島素的反應(yīng) 增加葡萄糖攝取增

6、加葡萄糖攝取 降低脂肪酸釋放降低脂肪酸釋放arner p. diabetes obes metab 2001; 3 (suppl 1):s11s19.-葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理的作用機理雙雙糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖單糖單糖寡糖或雙糖寡糖或雙糖阿卡波糖阿卡波糖-伏伏格格列列波波糖糖- -生理性的胰島素分泌生理性的胰島素分泌朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學 第一版polonsky ks et al, n engl j med 1996胰島素胰島素 (mu/l)10203040506070006:0009:0012:0015:0018:0021:0024:0003:0006:

7、00時時 間間正常游離胰島素正常游離胰島素 (平均平均)進進餐餐進進餐餐進進餐餐符合生理需要的胰島素治療方案符合生理需要的胰島素治療方案胰島素治療的目的在于模擬生理性胰島素的分泌胰島素治療的目的在于模擬生理性胰島素的分泌基礎(chǔ)基礎(chǔ)餐時胰島素餐時胰島素mccall al. in: leahy jl, cefalu wt, eds. insulin therapy. new york, ny: marcel dekker, inc; 2002:193-222.bolli gb et al. diabetologia. 1999;42:1151-1167.胰島素胰島素水水 平平(mu/l)時間時間(h

8、)餐時餐時餐時基礎(chǔ)胰島素需求基礎(chǔ)胰島素需求餐時胰島素需求餐時胰島素需求01020304050024681012141618202224胰島素治療的利與弊胰島素治療的利與弊胰島素治療的益處胰島素治療的益處： 降低空腹及餐后高血糖降低空腹及餐后高血糖 減少肝糖輸出（抑制糖異生，減少肝糖原分解）減少肝糖輸出（抑制糖異生，減少肝糖原分解） 改善外周組織的胰島素敏感性改善外周組織的胰島素敏感性 改善葡萄糖的氧化及貯存改善葡萄糖的氧化及貯存 改善脂質(zhì)代謝異常改善脂質(zhì)代謝異常 減輕蛋白質(zhì)及脂蛋白的非酶糖基化減輕蛋白質(zhì)及脂蛋白的非酶糖基化胰島素治療的副作用胰島素治療的副作用： 體重增加體重增加 低血糖低血糖2

9、型糖尿病的優(yōu)化血糖控制型糖尿病的優(yōu)化血糖控制全面安全達標：全面安全達標： 空腹空腹-餐后餐后-空腹餐后空腹餐后-24h血糖譜糖化蛋白血糖譜糖化蛋白 量：量：hba1c7%；質(zhì)：血糖波動最小質(zhì)：血糖波動最小血脂、血壓、體重、精神心理、生活質(zhì)量血脂、血壓、體重、精神心理、生活質(zhì)量細胞保護：細胞保護：不促進不促進細胞衰竭（基本要求）細胞衰竭（基本要求）減輕減輕細胞負擔：休息（胰島素增敏）細胞負擔：休息（胰島素增敏）促進促進細胞修復(fù)（細胞修復(fù)（glp-1）降糖外益處：血管保護（調(diào)脂、抗炎、抗氧化）降糖外益處：血管保護（調(diào)脂、抗炎、抗氧化）2型糖尿病單藥治療的局限性型糖尿病單藥治療的局限性單藥不是萬能單

10、藥不是萬能-作用環(huán)節(jié)單一作用環(huán)節(jié)單一-降糖力度不足降糖力度不足-大劑量出現(xiàn)不良反應(yīng)風險增加大劑量出現(xiàn)不良反應(yīng)風險增加繼發(fā)性失效率繼發(fā)性失效率-磺酰脲類每年約磺酰脲類每年約10%-二甲雙胍每年約二甲雙胍每年約10%優(yōu)化血糖控制的策略：聯(lián)合治療優(yōu)化血糖控制的策略：聯(lián)合治療胰島素胰島素磺脲類、列奈類磺脲類、列奈類雙胍類雙胍類噻唑烷二酮噻唑烷二酮-糖苷酶糖苷酶抑制劑抑制劑2型糖尿病胰島素治療的現(xiàn)狀型糖尿病胰島素治療的現(xiàn)狀胰島素應(yīng)用日趨擴大胰島素應(yīng)用日趨擴大胰島素治療的方案呈現(xiàn)多元化胰島素治療的方案呈現(xiàn)多元化胰島素類似物有替代人胰島素之勢胰島素類似物有替代人胰島素之勢低血糖和體重增加需特別關(guān)注低血糖和體

11、重增加需特別關(guān)注2型糖尿病胰島素治療的新概念型糖尿病胰島素治療的新概念通過降低高糖毒性提高胰島素的敏感性通過降低高糖毒性提高胰島素的敏感性針對胰島針對胰島 細胞功能逐年減低細胞功能逐年減低降低一切與糖尿病相關(guān)的死亡風險降低一切與糖尿病相關(guān)的死亡風險ada建議：建議： 無論是無論是1型還是型還是2型糖尿病均需嚴格控制血糖，型糖尿病均需嚴格控制血糖，包括使用胰島素包括使用胰島素全新的全新的2型糖尿病胰島素治療理念型糖尿病胰島素治療理念胰島素的選擇胰島素的選擇.nph /預(yù)混胰島素預(yù)混胰島素 / 甘精胰島素甘精胰島素前提前提口服降糖藥口服降糖藥+ +基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合治療基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合治療全新的全新的2

12、型糖尿病胰島素治療理念型糖尿病胰島素治療理念前提前提 嘗試模擬生理性胰島素分泌意味著嘗試模擬生理性胰島素分泌意味著 應(yīng)將應(yīng)將fbg控制在控制在100mg/dl空腹血糖正常化空腹血糖正?；A(chǔ)基礎(chǔ)/ /餐時胰島素概念餐時胰島素概念基礎(chǔ)胰島素 抑制各餐之間和夜間葡萄糖產(chǎn)物 約占每日胰島素總量的40%50% 餐時胰島素 限制餐后高血糖 餐后1小時立即上升達到高峰 每餐需要整日胰島素總量的10%20%甘精胰島素：甘精胰島素：有效降低有效降低hba1c 達到達到7% 的目標的目標t1-basal bolust2-lantus + oadst2-basal bolus12月月(n=60)p0.05 vs

13、nph24 周周(n=206)p=0.0007 vs 常規(guī)治療常規(guī)治療24 周周(n=367)ns vs nph44 周周(n=174)ns vs 3 lispro24 周周(n=58)24 周周 (n=273)porcellati f. et al.diab med 2004.21:1213-1220；insight gerstein h. diab med 2006ttt riddle m. et al. diab care 2003;26:3080-3086； apollo bretzel r. diabetes 2006; 55 (1): a76initiate yki-jarvine

14、n h diabetes 2006; 55 (1): a30； cho counting bergenstal r. diabetes 2006; 55 (1): a1056.6%6.6%6.96%6.96%6.96%6.96%6.96%6.96%6.8%6.8%6.6%6.6%567porcellatiporcellatiinsightinsightttttttapolloapolloinitiateinitiatecho countingcho countinghba1c# 為了減少低血糖的風險* 需配合oad或餐時胰島素控制餐后血糖lantus (insulin glargine) product甘精胰島素起始劑量推薦甘精胰島素起始劑量推薦原先口服降糖藥原先口服降糖藥起始劑量起始劑量10iu/天天起始劑量起始劑量10iu/天天原先原先nph qd起始劑量起始劑量10iu/天天起始劑量同原先使用的起始劑量同原先使用的nph#原