YQ-M001-01 確認(rèn)與驗(yàn)證管理規(guī)程20150913

1、YQ-M001-01 16 / 16確認(rèn)與驗(yàn)證管理規(guī)程 YQ-M001-01確認(rèn)與驗(yàn)證管理規(guī)程文件類別：管理標(biāo)準(zhǔn)頒發(fā)部門分發(fā)部門份數(shù)分發(fā)部門份數(shù)質(zhì)量管理部質(zhì)量管理部1激素車間1生產(chǎn)制造部1原料藥基地1工藝技術(shù)部1人事行政部1物資供應(yīng)部1研發(fā)部1工程部1營銷管理中心1斯利安專用生產(chǎn)線1QA1普通化藥生產(chǎn)車間1QC1中藥制劑生產(chǎn)車間1庫房1中藥提取車間1風(fēng)險(xiǎn)控制科1審批表制訂部門頁 數(shù)制 訂 人制訂日期審 核 人審核日期批 準(zhǔn) 人批準(zhǔn)日期批準(zhǔn)人（必要時(shí)）批準(zhǔn)日期培訓(xùn)日期生效日期文件下次復(fù)審日期文件存放部門名稱文件存放位置復(fù)印份數(shù)/總份數(shù)目的：建立確認(rèn)與驗(yàn)證管理規(guī)程，規(guī)范確認(rèn)與驗(yàn)證的管理流程和控制要

2、點(diǎn)，對(duì)與藥品生產(chǎn)質(zhì)量有關(guān)的確認(rèn)與驗(yàn)證提出總體要求。依據(jù)：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）。范圍：適用于與產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)的廠房、設(shè)施、設(shè)備（含分析儀器）、工藝、清潔方法、檢驗(yàn)方法、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的確認(rèn)與驗(yàn)證。責(zé)任：見表1。表1確認(rèn)人員與職責(zé)部門職務(wù)職責(zé)確認(rèn)/驗(yàn)證 委員會(huì)主任質(zhì)量受權(quán)人負(fù)責(zé)確認(rèn)/驗(yàn)證方案、確認(rèn)/驗(yàn)證報(bào)告的批準(zhǔn)。負(fù)責(zé)確認(rèn)/驗(yàn)證過程中偏差、變更、OOS的批準(zhǔn)。負(fù)責(zé)確認(rèn)/驗(yàn)證所需要的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及其糾正預(yù)防措施的批準(zhǔn)。負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)各部門開展確認(rèn)/驗(yàn)證工作。確認(rèn)/驗(yàn)證委員會(huì)委員會(huì)成員負(fù)責(zé)確認(rèn)/驗(yàn)證方案、確認(rèn)/驗(yàn)證報(bào)告的審核。負(fù)責(zé)確認(rèn)/驗(yàn)證過程中偏差、變更、OOS的審核。負(fù)責(zé)確認(rèn)/驗(yàn)證所需要的風(fēng)

3、險(xiǎn)評(píng)估及其糾正預(yù)防措施的審核。質(zhì)量管理部經(jīng)理負(fù)責(zé)組織按照批準(zhǔn)的確認(rèn)/驗(yàn)證方案開展確認(rèn)工作。負(fù)責(zé)對(duì)整個(gè)確認(rèn)/驗(yàn)證過程組織監(jiān)督和檢查，確保確認(rèn)/驗(yàn)證過程記錄及時(shí)、真實(shí)、準(zhǔn)確、有效，確保確認(rèn)/驗(yàn)證過程中偏差、變更、OOS、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和糾正預(yù)防措施按照既定的流程進(jìn)行。確認(rèn)/驗(yàn)證小組組長負(fù)責(zé)按照批準(zhǔn)的確認(rèn)/驗(yàn)證方案對(duì)參與的人員進(jìn)行培訓(xùn)。負(fù)責(zé)確認(rèn)/驗(yàn)證過程中所有原始記錄的檢查和復(fù)核。負(fù)責(zé)按照既定的可接受標(biāo)準(zhǔn)對(duì)確認(rèn)/驗(yàn)證結(jié)果做出判定。負(fù)責(zé)起草確認(rèn)/驗(yàn)證方案和確認(rèn)/驗(yàn)證報(bào)告。負(fù)責(zé)按流程匯報(bào)偏差、變更、OOS，負(fù)責(zé)參與審核確認(rèn)/驗(yàn)證所需要的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及其糾正預(yù)防措施。確認(rèn)/驗(yàn)證小組組員負(fù)責(zé)按照批準(zhǔn)的確認(rèn)/驗(yàn)證方案實(shí)

4、施并記錄。負(fù)責(zé)確認(rèn)/驗(yàn)證實(shí)施過程中相關(guān)操作和記錄的復(fù)核和核對(duì)。正文：1 確認(rèn)與驗(yàn)證的定義：1.1 確認(rèn)：是證明廠房、設(shè)施、設(shè)備（含分析儀器）能正確運(yùn)行并可達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)。1.1.1 設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）：是有文件記錄的對(duì)廠房、設(shè)施、設(shè)備（含分析儀器）等的設(shè)計(jì)所進(jìn)行的審核活動(dòng)，目的是確保設(shè)計(jì)符合用戶所提出的各方面需求，經(jīng)過批準(zhǔn)的設(shè)計(jì)確認(rèn)是后續(xù)確認(rèn)活動(dòng)（ 如安裝確認(rèn)，運(yùn)行確認(rèn)，性能確認(rèn)）的基礎(chǔ)。1.1.2 安裝確認(rèn)（IQ）：是對(duì)供應(yīng)商所提供的技術(shù)資料的核查，對(duì)設(shè)備（含分析儀器）、備品備件的檢查驗(yàn)收以及設(shè)備的安裝檢查，以證實(shí)其是否符合GMP的要求、廠商的標(biāo)準(zhǔn)及企業(yè)特定的技術(shù)要求的一系列活動(dòng)。1

5、.1.3 運(yùn)行確認(rèn)（OQ）：為證明系統(tǒng)或設(shè)備（含分析儀器）能夠達(dá)到設(shè)計(jì)要求而進(jìn)行的各種運(yùn)行試驗(yàn)及文件化工作。以確保系統(tǒng)能夠按照預(yù)定在不同條件和參數(shù)下運(yùn)行。1.1.4 性能確認(rèn)（PQ）：為證明已安裝的設(shè)施、設(shè)備（含分析儀器）、系統(tǒng)功能能夠到達(dá)要求的操作范圍而進(jìn)行的試驗(yàn)和文件化活動(dòng)。就生產(chǎn)工藝而言也可以指模擬生產(chǎn)試驗(yàn)。1.2 驗(yàn)證：是證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)。1.2.1 工藝驗(yàn)證（PV）：為證明一項(xiàng)專門的工藝過程確實(shí)始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品進(jìn)行的試驗(yàn)和文件化活動(dòng)。1.2.2 清潔驗(yàn)證：是通過文件證明清潔程序的有效性的活動(dòng)，它的目的是確

6、保產(chǎn)品不會(huì)受到來自同一設(shè)備上生產(chǎn)的其它產(chǎn)品的殘留物，清潔劑及微生物污染。1.2.3 檢驗(yàn)方法確認(rèn)與驗(yàn)證：是證明該方法與預(yù)期的目的相適應(yīng)的一系列活動(dòng)。1.2.4 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)確認(rèn)與驗(yàn)證：是由所有的計(jì)算機(jī)硬件、固件、安裝的設(shè)備驅(qū)動(dòng)程序和控制計(jì)算機(jī)運(yùn)行的軟件組成；被控制的功能可以包括被控制的設(shè)備（例如：自動(dòng)化設(shè)備和實(shí)驗(yàn)室或工藝相關(guān)的使用儀器）、決定設(shè)備功能的操作程序、或者不是設(shè)備的而是計(jì)算機(jī)系統(tǒng)硬件的操作。2 確認(rèn)與驗(yàn)證策略開展的內(nèi)容：2.1 確認(rèn)與驗(yàn)證策略：用來評(píng)估確認(rèn)與驗(yàn)證工作的方法概述，確定確認(rèn)與驗(yàn)證工作的內(nèi)容和界限，以及執(zhí)行和分配項(xiàng)目的驗(yàn)證工作。包括驗(yàn)證的理由說明、驗(yàn)證方法和驗(yàn)證程度的理由說明

7、。2.2 基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的確認(rèn)與驗(yàn)證策略：2.2.1 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可以用來識(shí)別和管理由于功能失效引起的影響患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性的風(fēng)險(xiǎn)。一個(gè)項(xiàng)目需要進(jìn)行的驗(yàn)證活動(dòng)包括工藝設(shè)備、空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、工藝用氣系統(tǒng)、倉儲(chǔ)系統(tǒng)、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)、實(shí)驗(yàn)室、清潔工藝、生產(chǎn)工藝、偏差控制、變更控制、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的理念進(jìn)行上述活動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估1） 工藝設(shè)備風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：工藝設(shè)備需要進(jìn)行的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估需涵蓋以下內(nèi)容：A 工藝設(shè)備設(shè)計(jì)（例如：封閉式系統(tǒng)還是開放型系統(tǒng)、加料口）。B 材質(zhì) 。C 表面和表面光潔度（例如光潔度、清潔可行性）。D 在線清洗 (Clean in place, CIP)。E 可采用的質(zhì)量風(fēng)

8、險(xiǎn)管理工具有FMEA、頭腦風(fēng)暴法。2） 空調(diào)凈化系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：空調(diào)凈化系統(tǒng)需要進(jìn)行的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估需涵蓋以下內(nèi)容：A 過濾水平。B 全新風(fēng)還是循環(huán)風(fēng)。C 壓差方案。D 氣流情況。E 監(jiān)控、記錄、報(bào)警、備份。F 取樣位置和頻率的確定。G 排放的控制。H 可采用的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：FMEA、HACCP、頭腦風(fēng)暴法。3） 制藥用水系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：制藥用水系統(tǒng)需要進(jìn)行的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估需涵蓋以下內(nèi)容：A 系統(tǒng)能力 。B 分配系統(tǒng)的構(gòu)造材質(zhì)（管路、閥門、墊片和密封件）。C 表面和表面光潔度（例如：光潔度、清潔可行性）。D 消毒方式和頻率。E 取樣位置和頻率的確定。F 可采用的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：FMEA、HACCP、流程

9、圖法、頭腦風(fēng)暴法。4） 工藝氣體系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：工藝氣體系統(tǒng)需要進(jìn)行的 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估需涵蓋以下內(nèi)容：A 系統(tǒng)能力 。B 潔凈氣體分配系統(tǒng)的構(gòu)造材質(zhì)（管路、閥門、墊片和密封件）。C 表面和表面光潔度（例如光潔度、清潔可行性）。D 取樣位置和頻率的確定。E 可采用的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：FMEA、HACCP、頭腦風(fēng)暴法。5） 倉儲(chǔ)系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的充分性以確保維護(hù)適當(dāng)?shù)膬?chǔ)存和運(yùn)輸條件，可以考慮以下方面：A 溫濕度。B 適當(dāng)?shù)倪\(yùn)輸條件。C 危險(xiǎn)物料和控制物料的處理。D 可采用的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：FMEA、頭腦風(fēng)暴法。6） 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)流程如下：A 確認(rèn)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)

10、（由系統(tǒng)淸單和網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)圖得到所有相關(guān)的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)）。B SIA(系統(tǒng)影響性評(píng)估)得出受GxP(藥品質(zhì)量管理規(guī)范)監(jiān)管的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)（初步風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，定出需驗(yàn)證范圍）。C 確定系統(tǒng)對(duì)患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性影響（功能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定系統(tǒng)影響性）。D 通過來自系統(tǒng)復(fù)雜性和新穎性、系統(tǒng)GxP(藥品質(zhì)量管理規(guī)范)風(fēng)險(xiǎn)和供應(yīng)商評(píng)估的結(jié)果綜合確定所采用的適宜的生命周期（基于風(fēng)險(xiǎn)可增減的生命周期活動(dòng)）。E 依據(jù)既定的生命周期V-模型實(shí)施計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的驗(yàn)證（驗(yàn)證的具體實(shí)施）。F 可采用的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：FMEA、頭腦風(fēng)暴法。7） 實(shí)驗(yàn)室的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：在實(shí)驗(yàn)室階段中需要進(jìn)行的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估需涵蓋以下內(nèi)容：A 實(shí)驗(yàn)

11、室儀器。B 檢驗(yàn)方法。C 可采用的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：FMEA、頭腦風(fēng)暴法。8） 清潔工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來確定清潔工藝和清潔驗(yàn)證的范圍和程度，可以考慮以下因素：A 產(chǎn)品的溶解度。B 產(chǎn)品的治療劑量。C 回收率研究。D 設(shè)備的取樣點(diǎn)和接觸面積。E 確定最差情況的產(chǎn)品。F 可采用的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：因果圖、FMEA、故障樹、頭腦風(fēng)暴法。9） 生產(chǎn)工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方法對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行關(guān)鍵性評(píng)估，確定生產(chǎn)工藝中的關(guān)鍵步驟、關(guān)鍵物料屬性、關(guān)鍵中間控制和CQA(關(guān)鍵工藝參數(shù))及關(guān)鍵操作、關(guān)鍵步驟等關(guān)鍵控制點(diǎn)，為商業(yè)化生產(chǎn)中的關(guān)鍵設(shè)備的確認(rèn)、針對(duì)關(guān)鍵步驟的工藝驗(yàn)證、確定關(guān)鍵物料（原料和中

12、間體）及其質(zhì)量指標(biāo)、確定工藝中的中間控制點(diǎn)、設(shè)備預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃提供依據(jù)。采用的風(fēng)險(xiǎn)控制策略如下：A 確定CPP(關(guān)鍵工藝參數(shù))和CQA(關(guān)鍵質(zhì)量屬性)，CPP(關(guān)鍵工藝參數(shù))和CQA(關(guān)鍵質(zhì)量屬性)需進(jìn)行驗(yàn)證。B 區(qū)分關(guān)鍵工序和非關(guān)鍵工序，關(guān)鍵工序要求其操作必須在驗(yàn)證過的范圍內(nèi)，而非關(guān)鍵工序則無需在驗(yàn)證范圍內(nèi)。C 可采用的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：流程圖、FMEA 、HACCP、頭腦風(fēng)暴法。10） 偏差控制下的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：偏差是不能符合已批準(zhǔn)的方案中所規(guī)定的合格標(biāo)準(zhǔn)和/或與工藝模型或測(cè)試計(jì)劃偏離的情況。在驗(yàn)證活動(dòng)實(shí)施的過程中，應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的理念對(duì)偏差進(jìn)行記錄、審查、解決并形成文件。11） 變更控制下的

13、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：在廠房設(shè)施、設(shè)備、工藝和/或系統(tǒng)出現(xiàn)變更時(shí)應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的理念采取的步驟并保證已經(jīng)在批準(zhǔn)、測(cè)試和記錄可能對(duì)之前已經(jīng)確認(rèn)的設(shè)備、工藝和系統(tǒng)造成影響的任何變更方面制定了適宜的要求。12） 基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的再驗(yàn)證：再驗(yàn)證活動(dòng)也應(yīng)該基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來決定：A 每年審查每個(gè)關(guān)鍵公用工程系統(tǒng)的變更控制表。B 每年審查每個(gè)關(guān)鍵公用工程系統(tǒng)相關(guān)的維護(hù)和清潔日志。C 每年審查日常環(huán)境監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)。D 在某些條件下可能需要每年進(jìn)行簡(jiǎn)化性能確認(rèn)研究。2.3 確認(rèn)與驗(yàn)證策略管理系統(tǒng)2.3.1 根據(jù)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的確認(rèn)與驗(yàn)證確定確認(rèn)與驗(yàn)證策略管理系統(tǒng)（見圖2-1） 圖2-12.3.2 一般將根據(jù)確認(rèn)與確認(rèn)與驗(yàn)證策略的不同

14、，將確認(rèn)與驗(yàn)證分為七類，即廠房/設(shè)備/公用工程（廠房設(shè)施確認(rèn)、設(shè)備公共系統(tǒng)確認(rèn)）確認(rèn)與驗(yàn)證策略、實(shí)驗(yàn)室用分析儀器和設(shè)備確認(rèn)與驗(yàn)證策略、檢驗(yàn)方法確認(rèn)與驗(yàn)證策略、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)確認(rèn)與驗(yàn)證策略、完成以上確認(rèn)與驗(yàn)證策略后，再進(jìn)行產(chǎn)品的工藝確認(rèn)與驗(yàn)證策略、清潔確認(rèn)與驗(yàn)證策略、運(yùn)輸確認(rèn)策略。以下對(duì)這七類確認(rèn)與驗(yàn)證策略分別描述。1） 廠房/設(shè)備/公用工程確認(rèn)與驗(yàn)證策略：依據(jù)設(shè)備、自控以及系統(tǒng)的列表，進(jìn)行SIA(系統(tǒng)影響性評(píng)估)；根據(jù)評(píng)估的理由，概括出系統(tǒng)的分類（直接影響、間接影響或無影響系統(tǒng)），并應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量保證部審核和批準(zhǔn)；SIA(系統(tǒng)影響性評(píng)估)的結(jié)果能給驗(yàn)證提供一個(gè)基礎(chǔ)，哪些系統(tǒng)僅服 從于GEP(良好工程管

15、理規(guī)范)，哪些系統(tǒng)還需要另外的確認(rèn)工作（見圖2-2)。直接影響系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和實(shí)施應(yīng)符合GEP(良好工程管理規(guī)范)要求，另外，也要服從確認(rèn)規(guī)范；間接或無影響系統(tǒng)要遵循GEP(良好工程管理規(guī)范)的要求進(jìn)行設(shè)計(jì)、安裝和調(diào)試（見圖2-3）A 圖2-2：SIA(系統(tǒng)影響性評(píng)估)與確認(rèn)的關(guān)系：B 圖2-3：廠房/設(shè)備/公用工程確認(rèn)與驗(yàn)證策略：C 在整個(gè)確認(rèn)與驗(yàn)證周期內(nèi)采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法，各階段風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法參照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理規(guī)程（TX-M002）。此外，在確認(rèn)與驗(yàn)證周期中采用調(diào)試和確認(rèn)整合的方法，減少確認(rèn)的時(shí)間和花費(fèi)。調(diào)試和確認(rèn)關(guān)系、GEP(良好工程管理規(guī)范)和調(diào)試工作的要素，應(yīng)該為直接影響系統(tǒng)確認(rèn)工作的成功

16、提供大力的支持，而成功的確認(rèn)工作是工藝驗(yàn)證的基礎(chǔ)。在驗(yàn)證總計(jì)劃中應(yīng)當(dāng)描述各階段的先決條件、執(zhí)行流程、關(guān)鍵的接受標(biāo)準(zhǔn)，各階段如何銜接，如果具有相關(guān)SOP，可以直接引用，而不用進(jìn)行詳細(xì)描述。2） 實(shí)驗(yàn)室用分析儀器和設(shè)備的驗(yàn)證策略：分析儀器及其輔助的設(shè)備將根據(jù)它們的復(fù)雜程度和實(shí)際使用目的進(jìn)行分類，判斷其確認(rèn)的程度。分析儀器確認(rèn)及其輔助設(shè)備確認(rèn)可分成幾個(gè)階段：設(shè)計(jì)確認(rèn)，安裝確認(rèn)，運(yùn)行確認(rèn)，性能確認(rèn)。按照美國藥典（United States Pharmacopeia，USP) <1058>的要求，將分析儀器和檢驗(yàn)的輔助設(shè)備分為A、B、C三類,見圖（圖2-4）A 圖2-4：分析儀器和檢驗(yàn)的輔助

17、設(shè)備的分類：B “A類包括沒有測(cè)量能力或通常有校準(zhǔn)要求的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備，其中制造商對(duì)基本功能的標(biāo)準(zhǔn)作為用戶需求被接受。A類設(shè)備與用戶需求的符合性可以通過目視觀察其操作來確認(rèn)，并以文件記錄，不需要獨(dú)立的確認(rèn)過程”C “B 類包括提供測(cè)量所得數(shù)值的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備和儀器，以及控制需要校準(zhǔn)的物理參數(shù)（例如：溫度、壓力）的設(shè)備，其中用戶需求通常與制造商的功能標(biāo)準(zhǔn)和操作限度相同。B類儀器或設(shè)備對(duì)用戶需求的符合性是按照該儀器或設(shè)備的標(biāo)準(zhǔn)操作程序來測(cè)定的，并在IQ和0Q中以文件記錄”D “C類包括儀器和計(jì)算機(jī)化分析系統(tǒng)，其功能、操作和性能限度應(yīng)該符合特定分析需求。C類儀器對(duì)用戶需求的符合性通過具體的功能測(cè)試和性能測(cè)試來測(cè)

18、定。C類儀器應(yīng)進(jìn)行完整的確認(rèn)”3） 檢驗(yàn)方法確認(rèn)與驗(yàn)證策略產(chǎn)品放行和穩(wěn)定性試驗(yàn)的檢驗(yàn)方法應(yīng)經(jīng)正確選擇和驗(yàn)證以保障數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性。針對(duì)方法來源、適用范圍、預(yù)期使用目的、產(chǎn)品屬性及實(shí)驗(yàn)室執(zhí)行能力進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，進(jìn)而執(zhí)行檢驗(yàn)方法的確認(rèn)、驗(yàn)證或轉(zhuǎn)移程序。檢驗(yàn)方法將在使用前進(jìn)行適當(dāng)?shù)尿?yàn)證和確認(rèn)。必須要有資料來論證所用的檢驗(yàn)方法是符合準(zhǔn)確度和可靠性標(biāo)準(zhǔn)的。檢驗(yàn)方法驗(yàn)證是論證某一檢驗(yàn)方法適用于其用途的過程。A 檢驗(yàn)方法驗(yàn)證應(yīng)遵循相關(guān)的SOP。驗(yàn)證程序可分為如下4個(gè)階段：a 定義方法范圍b 確定驗(yàn)證參數(shù)和限度c 驗(yàn)證測(cè)試d 制定常規(guī)分析質(zhì)量控制計(jì)劃4） 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)確認(rèn)與驗(yàn)證策略A 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的定義 ：計(jì)

19、算機(jī)化系統(tǒng)（Computerized system)由計(jì)算機(jī)系統(tǒng)（Computer system)和被其控制的功能或流程組成（圖2-5)a 圖2-5：計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)組成示意圖：B 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證(Computer system valida­tion,CSV)建立文件來證明系統(tǒng)的開發(fā)符合質(zhì)量工程的原則，能夠提供滿足用戶需求的功能并且能夠長期穩(wěn)定工作的過程。C 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)生命周期包括由概念提出，需求理解，經(jīng)由開發(fā)、放行和投入使用，直至系統(tǒng)退役全過程。D 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在產(chǎn)品整個(gè)生命周期過程中對(duì)藥品（治療產(chǎn)品）的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控 制、交流和審核的系統(tǒng)流程。a 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的初步風(fēng)險(xiǎn)評(píng)

20、估一般進(jìn)行GxP關(guān)鍵性評(píng)估，進(jìn)行評(píng)估之后對(duì)于對(duì)GxP關(guān)鍵系統(tǒng)再實(shí)施GxP影響分級(jí)。b 根據(jù)系統(tǒng)所要實(shí)現(xiàn)的功能從上述的“GxP關(guān)鍵性”和“影響級(jí)別”兩個(gè)層面上進(jìn)行判斷和分析, 確定并識(shí)別系統(tǒng)對(duì)于患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性有影響的功能。c 實(shí)施功能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并識(shí)別控制措施。d 實(shí)施并核實(shí)合適的控制措施：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過程目的是采用合適的控制；依據(jù)所辨識(shí)出的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別可通過一組選項(xiàng)實(shí)現(xiàn)控制。e 一旦確認(rèn)和實(shí)施控制，將重新進(jìn)行FMEA評(píng)估，以確保風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別得到了有效降低并且已達(dá)到可接受的水平，同時(shí)對(duì)措施情況進(jìn)行持續(xù)監(jiān)控。5） 工藝驗(yàn)證策略：A 工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合

21、預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。包括新工藝的首次驗(yàn)證，變更工藝后的驗(yàn)證和再驗(yàn)證。驗(yàn)證的方式包含前驗(yàn)證、同步驗(yàn)證和回顧性驗(yàn)證。B 在開始工藝驗(yàn)證活動(dòng)前，應(yīng)當(dāng)完成適當(dāng)?shù)年P(guān)鍵設(shè)備和輔助系統(tǒng)的確認(rèn)。應(yīng)當(dāng)在工藝驗(yàn)證前確定產(chǎn)品的CQA(關(guān)鍵質(zhì)量屬性)、影響產(chǎn)品CQA(關(guān)鍵質(zhì)量屬性)的CPP(關(guān)鍵工藝參數(shù))、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的CPP(關(guān)鍵工藝參數(shù))范圍，通過驗(yàn)證證明工藝操作的重現(xiàn)性。CQA(關(guān)鍵質(zhì)量屬性)和工藝參數(shù)通常在研發(fā)階段或根據(jù)歷史資料和數(shù)據(jù)確定。C 應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性和工藝變更的類別決定工藝驗(yàn)證的運(yùn)行次數(shù)。工藝驗(yàn)證期間，應(yīng)當(dāng)對(duì)CPP(關(guān)鍵工藝參數(shù))進(jìn)行監(jiān)控。與質(zhì)量無關(guān)的參數(shù)（如與節(jié)能或設(shè)備使用相

22、關(guān)控制的參數(shù)），無需列入工藝驗(yàn)證中。D 應(yīng)當(dāng)對(duì)工藝進(jìn)行挑戰(zhàn)，對(duì)于所有還未到達(dá)“最差情況”的情形都要進(jìn)行理由說明。為了對(duì)“最差情況”進(jìn)行驗(yàn)證，可以考慮對(duì)產(chǎn)品/工藝進(jìn)行分組。當(dāng)“最差情況”不能被模擬時(shí)，則應(yīng)當(dāng)要確定所做分組的理由。6） 清潔驗(yàn)證策略：A 清潔驗(yàn)證表明了與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備、系統(tǒng)或設(shè)施的標(biāo)準(zhǔn)清洗程序能夠保證活性成分和上一批產(chǎn)品可能的殘留物或潛在的微生物污染在預(yù)先所規(guī)定的可接受范圍內(nèi)，防止出現(xiàn)能夠?qū)ο乱淮紊a(chǎn)產(chǎn)品的安全性和質(zhì)量帶來交叉污染，證明了設(shè)備的清洗標(biāo)準(zhǔn)操作程序的適用性，同時(shí)也給生產(chǎn)帶來了一定的指導(dǎo)意義。B 清潔操作規(guī)程的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)反映設(shè)備實(shí)際的使用情況。如果多個(gè)產(chǎn)品共用同一設(shè)備生

23、產(chǎn)，且采用同一操作規(guī)程進(jìn)行清潔的，則可選擇有代表性的產(chǎn)品作為清潔驗(yàn)證的參照物。應(yīng)當(dāng)根據(jù)溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定。C 通常只需對(duì)接觸設(shè)備表面的產(chǎn)品，其清潔程序是需要驗(yàn)證的。對(duì)于非直接接觸，但產(chǎn)品有可能會(huì)移動(dòng)進(jìn)去的部位，也要進(jìn)行考慮，如封口、法蘭、攪拌軸、烘箱風(fēng)扇、加熱元件等。D 在清潔驗(yàn)證中要對(duì)清潔周期進(jìn)行考察，并對(duì)清潔前設(shè)備的最長保留時(shí)伺，清潔后干凈設(shè)備最長的保留時(shí)間進(jìn)行確認(rèn)。E 清潔驗(yàn)證至少要進(jìn)行連續(xù)3次成功的驗(yàn)證。7） 運(yùn)輸確認(rèn)策略：A 倉儲(chǔ)物流系統(tǒng)的驗(yàn)證應(yīng)重點(diǎn)考慮環(huán)境溫度變化、藥品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、運(yùn)輸或配送的相關(guān)信息

24、、包裝部件的設(shè)計(jì)等。B 應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證的結(jié)果修訂運(yùn)輸規(guī)程、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、裝箱標(biāo)準(zhǔn)及發(fā)運(yùn)流程等。C 如使用電子記錄作為數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)形式，應(yīng)滿足數(shù)據(jù)不可更改、可導(dǎo)出等要求，并進(jìn)行必要的驗(yàn)證。對(duì)于自動(dòng)化控制系統(tǒng)也應(yīng)進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證。D 倉儲(chǔ)物流主要是對(duì)產(chǎn)品、物料提供穩(wěn)定的溫濕度環(huán)境來保證其質(zhì)量。所以對(duì)于溫濕度的測(cè)試至關(guān)重要，所以需要詳細(xì)的方案來制定測(cè)試方法。2.4 需驗(yàn)證的設(shè)備/系統(tǒng)、分析儀器的列表。1） 設(shè)備/系統(tǒng)驗(yàn)證矩陣：系統(tǒng)名稱系統(tǒng)影響性URSRADQFAT/SATIQOQPQ清潔驗(yàn)證2） 分析儀器驗(yàn)證矩陣：系統(tǒng)名稱分類URSIQOQPQ3 確認(rèn)與驗(yàn)證的組織機(jī)構(gòu)及其職能：3.1 確認(rèn)與驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu)圖參見

25、下圖（圖3-1)確認(rèn)/驗(yàn)證委員會(huì)主任確認(rèn)/驗(yàn)證委員會(huì) 確認(rèn)/驗(yàn)證小組確認(rèn)/驗(yàn)證小組確認(rèn)/驗(yàn)證小組確認(rèn)/驗(yàn)證小組廠房/設(shè)施/設(shè)備確認(rèn)與驗(yàn)證分析儀器/檢驗(yàn)方法確認(rèn)與驗(yàn)證工藝/清潔方法確認(rèn)與驗(yàn)證計(jì)算機(jī)系統(tǒng)確認(rèn)與驗(yàn)證 3.2 驗(yàn)證職責(zé)矩陣，參見下表（表3-2)3-2職責(zé)矩陣工作內(nèi)容供應(yīng)商使用者工程部驗(yàn)證小組QCQA確認(rèn)/驗(yàn)證委員會(huì)主任VMPRRWRRAURSW,RW,RRRRASIAW,RW,RRRRACCW,RW,RRRRADQW,RW,RRRRA調(diào)試EEERRRFAT/SATW,EEERRRA設(shè)備交付包WRRRIQW,EE,RE,RE,RRAOQW,EE,RE,RE,RRA計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證W,EE

26、,RE,RE,RRAPQW,EW,EE,RRRA清潔驗(yàn)證W,ERRRRA檢驗(yàn)方法驗(yàn)證W,EW,ERA工藝驗(yàn)證W,RRRRRASOPW,RRAVMP總結(jié)報(bào)告RRWRRA注： W 編寫 ；R 審核； A 批準(zhǔn) ；E 執(zhí)行。3.3 確認(rèn)/驗(yàn)證委員會(huì)由質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量總監(jiān)、質(zhì)量管理部經(jīng)理、生產(chǎn)制造部經(jīng)理、工藝技術(shù)部經(jīng)理、工程部經(jīng)理、質(zhì)量管理部確認(rèn)與驗(yàn)證專員組成，由確認(rèn)/驗(yàn)證委員會(huì)主任直接領(lǐng)導(dǎo)。3.4 確認(rèn)/驗(yàn)證委員會(huì)主任：由質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人擔(dān)任，被授予最終的批準(zhǔn)權(quán)，負(fù)責(zé)所有的確認(rèn)和驗(yàn)證活動(dòng)，正式批準(zhǔn)所有的確認(rèn)和驗(yàn)證文件并確保GMP符合性，負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)公司資源的分配。3.5 確認(rèn)/驗(yàn)證委員

27、會(huì)：負(fù)責(zé)審核確認(rèn)與驗(yàn)證計(jì)劃，確定確認(rèn)/驗(yàn)證小組名單，審核評(píng)價(jià)確認(rèn)與驗(yàn)證方案和報(bào)告，審核評(píng)價(jià)確認(rèn)與驗(yàn)證過程中的變更、OOS、偏差及其風(fēng)險(xiǎn)和糾正預(yù)防措施。3.6 確認(rèn)/驗(yàn)證小組：由各個(gè)類型確認(rèn)與驗(yàn)證相關(guān)部門的負(fù)責(zé)人和技術(shù)人員組成。共分為四個(gè)小組。3.6.1 廠房、設(shè)施和設(shè)備確認(rèn)與驗(yàn)證小組組長由工程部經(jīng)理擔(dān)任。3.6.2 分析儀器、檢驗(yàn)方法確認(rèn)與驗(yàn)證小組組長由質(zhì)量控制科主管擔(dān)任。3.6.3 工藝驗(yàn)證小組組長由工藝技術(shù)部主管擔(dān)任。3.6.4 清潔方法驗(yàn)證小組組長由質(zhì)量管理部驗(yàn)證專員擔(dān)任。3.6.5 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證小組組長由驗(yàn)證專員擔(dān)任。3.6.6 確認(rèn)與驗(yàn)證小組的具體成員由確認(rèn)與驗(yàn)證委員會(huì)根據(jù)驗(yàn)證項(xiàng)目

28、和人員總體情況確定。3.6.7 確認(rèn)/驗(yàn)證小組是具體負(fù)責(zé)某項(xiàng)確認(rèn)與驗(yàn)證工作的機(jī)構(gòu)，其職責(zé)是起草確認(rèn)與驗(yàn)證方案、SOP草案、空白的確認(rèn)與驗(yàn)證記錄，確認(rèn)與驗(yàn)證報(bào)告；負(fù)責(zé)對(duì)其他所有將參與確認(rèn)與驗(yàn)證的人員進(jìn)行培訓(xùn)，并開展確認(rèn)與驗(yàn)證，最后起草確認(rèn)與驗(yàn)證報(bào)告提交確認(rèn)與驗(yàn)證委員會(huì)審核批準(zhǔn)。3.7 各個(gè)驗(yàn)證小組組長應(yīng)對(duì)相應(yīng)職能組的確認(rèn)與驗(yàn)證工作負(fù)責(zé)，定期提交書面的工作進(jìn)展情況向確認(rèn)/驗(yàn)證委員會(huì)匯報(bào)，由后者討論決定是否要召開確認(rèn)與驗(yàn)證委員會(huì)，是否需要進(jìn)行資源再分配等事宜。3.8 驗(yàn)證專員：負(fù)責(zé)起草驗(yàn)證主計(jì)劃和年度驗(yàn)證計(jì)劃；負(fù)責(zé)參與確認(rèn)與驗(yàn)證委員會(huì)組織的審核和評(píng)價(jià)；負(fù)責(zé)監(jiān)督驗(yàn)證計(jì)劃的執(zhí)行。4 確認(rèn)與驗(yàn)證的流程：4

29、.1 確認(rèn)與驗(yàn)證的流程圖見下圖。相關(guān)變更的起草驗(yàn)證計(jì)劃的起草相關(guān)變更的審核和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估驗(yàn)證計(jì)劃的審核和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估相關(guān)變更的批準(zhǔn)驗(yàn)證計(jì)劃的批準(zhǔn)確認(rèn)與驗(yàn)證方案的制定確認(rèn)與驗(yàn)證方案的審核和批準(zhǔn)實(shí)施確認(rèn)與驗(yàn)證偏差調(diào)查、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及糾正預(yù)防措施的制定確認(rèn)與驗(yàn)證記錄 發(fā)現(xiàn)偏差或OOS偏差或OOS的關(guān)閉偏差調(diào)查、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及糾正預(yù)防措施的審核確認(rèn)與驗(yàn)證報(bào)告不合格報(bào)告偏差調(diào)查、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及糾正預(yù)防措施的批準(zhǔn)糾正與預(yù)防措施實(shí)施效果的評(píng)估確認(rèn)與驗(yàn)證合格證書/標(biāo)簽實(shí)施糾正預(yù)防措施完 成4.2 確認(rèn)與驗(yàn)證計(jì)劃或相關(guān)變更的起草：4.2.1 確認(rèn)與驗(yàn)證計(jì)劃的起草：1） 由驗(yàn)證專員根據(jù)本規(guī)程負(fù)責(zé)起草確認(rèn)與驗(yàn)證總計(jì)劃、年度確認(rèn)與驗(yàn)證計(jì)

30、劃。2） 對(duì)于新增加廠房設(shè)施、生產(chǎn)線或產(chǎn)品時(shí)，由驗(yàn)證專員負(fù)責(zé)起草項(xiàng)目確認(rèn)與驗(yàn)證計(jì)劃。4.2.2 確認(rèn)與驗(yàn)證計(jì)劃的審核和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：1） 由確認(rèn)/驗(yàn)證委員會(huì)對(duì)確認(rèn)與驗(yàn)證計(jì)劃進(jìn)行審核和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估按質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理規(guī)程（TX-M002）執(zhí)行。2） 通過對(duì)確認(rèn)與驗(yàn)證計(jì)劃的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，應(yīng)確定確認(rèn)或驗(yàn)證開展的項(xiàng)目和范圍。4.2.3 確認(rèn)與驗(yàn)證計(jì)劃的批準(zhǔn)：確認(rèn)/驗(yàn)證委員會(huì)對(duì)驗(yàn)證專員（變更專員）起草的驗(yàn)證計(jì)劃（相關(guān)變更）進(jìn)行審核和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，交由確認(rèn)/驗(yàn)證委員會(huì)主任決定是否批準(zhǔn)。4.2.4 相關(guān)變更的起草、審核、評(píng)估和批準(zhǔn)（參見變更管理規(guī)程（TX-M003）4.3 確認(rèn)與驗(yàn)證方案的制定、審核和批準(zhǔn)：4.3.1

31、 確認(rèn)與驗(yàn)證計(jì)劃或相關(guān)變更獲得批準(zhǔn)后，由相應(yīng)的確認(rèn)/驗(yàn)證小組按批準(zhǔn)后的驗(yàn)證計(jì)劃或相關(guān)變更制定相應(yīng)的確認(rèn)與驗(yàn)證方案。4.3.2 確認(rèn)/驗(yàn)證小組制定完成確認(rèn)與驗(yàn)證方案后，交給確認(rèn)/驗(yàn)證委員會(huì)進(jìn)行討論后，由質(zhì)量總監(jiān)進(jìn)行審核。4.3.3 經(jīng)確認(rèn)/驗(yàn)證委員會(huì)進(jìn)行討論、質(zhì)量總監(jiān)審核的確認(rèn)與驗(yàn)證方案最終由確認(rèn)/驗(yàn)證委員會(huì)主任批準(zhǔn)后，方可按該驗(yàn)證方案實(shí)施驗(yàn)證。4.4 確認(rèn)與驗(yàn)證記錄：4.4.1 在驗(yàn)證過程中，確認(rèn)/驗(yàn)證小組負(fù)責(zé)確認(rèn)與驗(yàn)證方案的實(shí)施并負(fù)責(zé)確認(rèn)與驗(yàn)證過程中相關(guān)記錄的填寫和整理。4.4.2 確認(rèn)與驗(yàn)證過程中若發(fā)現(xiàn)偏差或OOS，按偏差管理規(guī)程（TX-M004）、OOS/OOT管理規(guī)程(TX-M009)

32、進(jìn)行偏差或OOS的調(diào)查、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和糾正預(yù)防措施的制定、審核、批準(zhǔn)、實(shí)施和關(guān)閉，待偏差或OOS關(guān)閉后方可起草確認(rèn)與驗(yàn)證報(bào)告；偏差或OOS復(fù)印件應(yīng)附在確認(rèn)與驗(yàn)證報(bào)告中。4.5 確認(rèn)與驗(yàn)證報(bào)告：4.5.1 確認(rèn)與驗(yàn)證結(jié)束后，由確認(rèn)/驗(yàn)證小組制定確認(rèn)與驗(yàn)證報(bào)告。4.5.2 確認(rèn)與驗(yàn)證報(bào)告要包括確認(rèn)與驗(yàn)證的概要、確認(rèn)與驗(yàn)證開展的項(xiàng)目和范圍、確認(rèn)與驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)施結(jié)果、對(duì)確認(rèn)與驗(yàn)證實(shí)施結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及糾正預(yù)防措施和結(jié)論。4.5.3 確認(rèn)與驗(yàn)證報(bào)告制定完成后，由確認(rèn)與驗(yàn)證委員會(huì)對(duì)確認(rèn)與驗(yàn)證過程和方案報(bào)告進(jìn)行確認(rèn)，無誤后交質(zhì)量總監(jiān)審核簽字，由確認(rèn)/驗(yàn)證委員會(huì)主任對(duì)確認(rèn)與驗(yàn)證報(bào)告進(jìn)行批準(zhǔn)。4.5.4 若確認(rèn)與驗(yàn)證報(bào)告不合格，須重新對(duì)該確認(rèn)與驗(yàn)證方案進(jìn)行審核和批準(zhǔn)后按上述