ch藥物遺傳學實用教案

1、是生化遺傳學的一個分支學科，它研究遺傳因素對藥是生化遺傳學的一個分支學科，它研究遺傳因素對藥物代謝動力學的影響，尤其物代謝動力學的影響，尤其(yuq)(yuq)是遺傳因素引起的異常是遺傳因素引起的異常藥物反應。藥物反應。藥物(yow)遺傳學 (Pharmacogenetics )特應性現(xiàn)象(xinxing)(xinxing)藥物遺傳學藥物基因組學遺傳因素第1頁/共17頁第一頁，共18頁。第一節(jié)第一節(jié) 藥物反應的遺傳藥物反應的遺傳(ychun)(ychun)基礎基礎 藥物攝入機體后面藥物攝入機體后面(hu mian)(hu mian)經(jīng)過吸收、經(jīng)過吸收、分布、與細胞相互作用發(fā)生藥效，經(jīng)過生物轉分

2、布、與細胞相互作用發(fā)生藥效，經(jīng)過生物轉化后而排出。這一過程與酶、受體的作用密切化后而排出。這一過程與酶、受體的作用密切相關。相關。第2頁/共17頁第二頁，共18頁。n 藥物藥物(yow)(yow)的代的代謝過程：謝過程：藥物 膜蛋白轉運吸收 與血清蛋白結合運輸與靶細胞（受體）相互結合 一系列酶促反應(fnyng)生物轉化（降解、解毒-）排泄大部分結構基因第3頁/共17頁第三頁，共18頁。一、琥珀一、琥珀(h p)(h p)酰膽堿敏感性酰膽堿敏感性（ARAR）偽膽堿酯酶基因突變偽膽堿酯酶基因突變(j yn t bin)(j yn t bin)血中偽膽堿酯酶活性血中偽膽堿酯酶活性琥珀酰膽堿降解琥珀

3、酰膽堿降解(jin ji)(jin ji)速度速度 作用時間作用時間引起持續(xù)的呼吸肌麻痹引起持續(xù)的呼吸肌麻痹基因全長基因全長80kb80kb，定位于，定位于3 3。已檢出若。已檢出若干種變異型干種變異型第二節(jié) 藥物代謝異常的遺傳變異第4頁/共17頁第四頁，共18頁。是一種臨床表現(xiàn)為溶血性貧血(pnxu)(pnxu)的遺傳病，平時一般沒有癥狀，但是在吃蠶豆，或者服用伯氨喹啉類藥物后出現(xiàn)血紅蛋白尿、黃疸、貧血(pnxu)(pnxu)等急性溶血反應。 二、葡萄糖二、葡萄糖-6-6-磷酸磷酸(ln sun)(ln sun)脫氫酶缺乏癥脫氫酶缺乏癥( glucose-6-phosphate dehydr

4、ogenease ，G6PD )第5頁/共17頁第五頁，共18頁。發(fā)病發(fā)病(f bng)(f bng)機理：機理：葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸脫氫酶缺乏磷酸脫氫酶缺乏G6PDG6PD基因基因(jyn)(jyn)定位于定位于Xq28Xq28 G6PD G6PD GSHGSH，保護，保護(boh)(boh)作用作用HbHb 表面的、表面的、 HbHb內部的內部的 -SH -SH 基被氧化基被氧化HbHb變性后形成珠蛋白小體附著于紅細胞膜上，變性后形成珠蛋白小體附著于紅細胞膜上，易發(fā)生溶血易發(fā)生溶血氧化性藥物氧化性藥物第6頁/共17頁第六頁，共18頁。分類：分類： 酶活性嚴重缺乏（酶活性嚴重缺乏（10

5、%150%150%）。此）。此類突變型一般不溶血。類突變型一般不溶血。 G6PD 缺乏癥患者禁用的藥物：抗瘧藥（伯氨喹啉(ku ln)）、磺胺類、砜類藥、止痛藥（阿司匹林）、殺蟲藥（萘酚）、抗菌藥（氯霉素）、其他（蠶豆、大量的 Vk 等）第7頁/共17頁第七頁，共18頁。 是從藥物遺傳學發(fā)展而來的一門遺傳學分支學科，研究群體中不同基是從藥物遺傳學發(fā)展而來的一門遺傳學分支學科，研究群體中不同基因型對各種因型對各種( zhn)( zhn)環(huán)境因子的特殊反應方式和適應特點的。環(huán)境因子的特殊反應方式和適應特點的。第三節(jié)第三節(jié) 生態(tài)生態(tài)(shngti)(shngti)遺傳學（遺傳學（ecogenetic

6、secogenetics）第8頁/共17頁第八頁，共18頁。CH3CH2OH 乙醇(y chn)CH3CHO 乙醛 ADH（乙醇脫氫酶）CH3COOH 乙酸 ALDH（乙醛脫氫酶）酒精中毒癥狀腎上腺素、去甲腎上腺素癥狀：面紅耳赤，皮溫升高，脈搏、心跳(xn tio)(xn tio)加快-人們(rn men)(rn men)對酒精的耐受性有種族和個體差異。 酒精中毒第9頁/共17頁第九頁，共18頁。ADH2ADH2具有具有(jyu)(jyu)多態(tài)性多態(tài)性白種人白種人ADH12ADH12由由1111組成組成(z chn)(z chn)黃種人黃種人ADH22ADH22由由2222組組成成(z chn

7、)(z chn)2 2和和1 1差異：差異： 4747位胱氨酸位胱氨酸組氨組氨酸酸白種人飲酒后產生乙醛較慢白種人飲酒后產生乙醛較慢黃種人飲酒后產生乙醛較快黃種人飲酒后產生乙醛較快（1 1）乙醇脫氫酶（）乙醇脫氫酶（ADHADH）是二聚體，由是二聚體，由3 3種亞單位種亞單位、和和組成。組成。 、三種肽鏈的二聚體形成三種同工酶，分別由三種肽鏈的二聚體形成三種同工酶，分別由ADH1ADH1、ADH2ADH2和和ADH3ADH3基因編碼?；蚓幋a。2222酶活性約為酶活性約為1111酶酶活性的活性的100100倍。倍。第10頁/共17頁第十頁，共18頁。（2 2）乙醛脫氫酶（）乙醛脫氫酶（ALDHA

8、LDH） 有有2 2種同酶：種同酶： ALDH1 ALDH1 ，9q9q ALDH2, 12q ALDH2, 12q 酶活性酶活性: ALDH2 ALDH1: ALDH2 ALDH1 白種人有白種人有ALDH1ALDH1和和ALDH2ALDH2兩種同工酶，兩種同工酶， 黃種人中約黃種人中約50%50%的人僅有的人僅有ALDH1ALDH1而無而無ALDH2ALDH2， 因此因此(ync)(ync)氧化乙醛的速度比較慢氧化乙醛的速度比較慢, ,多數(shù)黃種人較白多數(shù)黃種人較白種人對酒精耐受性低種人對酒精耐受性低. . 第11頁/共17頁第十一頁，共18頁。多環(huán)苯蒽化合物 環(huán)氧化物 （煙草(ynco)中

9、） （較高的致癌活性）芳烴羥化酶 ( AHH )( + )吸煙(x yn)與肺癌苯蒽化合物有誘導(yudo)AHH活性的作用。其誘導(yudo)作用的高低因人而異，受遺傳因素決定。第12頁/共17頁第十二頁，共18頁。第四節(jié)第四節(jié) 藥物藥物(yow)(yow)基因組學基因組學 是在藥物遺傳學的基礎是在藥物遺傳學的基礎(jch)(jch)上發(fā)展起來的、以功能基因組學與分子藥理學為上發(fā)展起來的、以功能基因組學與分子藥理學為基礎基礎(jch)(jch)的一門科學，它應用基因組學來對藥物反應的個體差異進行研究，從分的一門科學，它應用基因組學來對藥物反應的個體差異進行研究，從分子水平證明和闡述藥物療效以

10、及藥物作用的靶位、作用模式和毒副作用。子水平證明和闡述藥物療效以及藥物作用的靶位、作用模式和毒副作用。第13頁/共17頁第十三頁，共18頁。藥物(yow)(yow)遺傳多態(tài)性可表現(xiàn)為藥物(yow)(yow)代謝酶（影響藥物(yow)(yow)的代謝，如細胞色素P450P450）的多態(tài)性；藥物(yow)(yow)轉運蛋白（影響藥物(yow)(yow)的吸收、分布和排泄，如P P糖蛋白）的多態(tài)性；藥物(yow)(yow)作用受體或靶位（如22腎上腺素能受體）的多態(tài)性等。 藥物基因組學是基于藥物反應(fnyng)的遺傳多態(tài)性提出的,遺傳多態(tài)性是藥物基因組學的基礎。第14頁/共17頁第十四頁，共18頁

11、。 SNP Mapping-A Tool for Personalized Genetic Profiling第15頁/共17頁第十五頁，共18頁。目前，藥物基因組學在藥物設計、制造和應用方面目前，藥物基因組學在藥物設計、制造和應用方面(fngmin)(fngmin)正醞釀著一場根本性的革命。正醞釀著一場根本性的革命。依據(jù)患病人群依據(jù)患病人群(rnqn)(rnqn)共性的藥物治療共性的藥物治療根據(jù)不同人群及不同個體遺傳根據(jù)不同人群及不同個體遺傳(ychun)(ychun)特征來設計和制造藥物特征來設計和制造藥物實現(xiàn)個體化治療實現(xiàn)個體化治療第16頁/共17頁第十六頁，共18頁。感謝您的觀看(gunkn)！第17頁/共17頁第十七頁，共18頁。NoImage內容(nirng)總結是生化遺傳學的一個分支學科(xuk)，它研究遺傳因素對藥物代謝動力學的影響，尤其