第三章藥物代謝動(dòng)力學(xué)

1、第三章第三章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié)第一節(jié) 藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程第二節(jié)第二節(jié) 藥物的速率過程藥物的速率過程南昌大學(xué)撫州醫(yī)學(xué)分院藥理教研室何歡體內(nèi)藥物體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)濃度隨時(shí)間變化的間變化的動(dòng)力學(xué)規(guī)動(dòng)力學(xué)規(guī)律律藥物體內(nèi)處置藥物體內(nèi)處置 (Disposition) 吸收吸收 (Absorption) 分布分布 (Distribution) 代謝代謝 (Metabolism) 排泄排泄 (Excretion)DefinitionDefinition作用部位作用部位結(jié)合結(jié)合 游離游離儲(chǔ)存部位儲(chǔ)存部位游離游離 結(jié)合結(jié)合 血漿血漿游離型藥物游離型藥物 結(jié)合型藥物結(jié)合型藥物 代謝物代謝物

2、吸吸 收收排排 泄泄藥物轉(zhuǎn)化藥物轉(zhuǎn)化藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)概念：藥物依賴于膜兩側(cè)濃度差的概念：藥物依賴于膜兩側(cè)濃度差的轉(zhuǎn)運(yùn)。轉(zhuǎn)運(yùn)。1. 簡(jiǎn)單擴(kuò)散：簡(jiǎn)單擴(kuò)散： 脂溶性藥物由高脂溶性藥物由高 低低2. 易化擴(kuò)散：易化擴(kuò)散： 非脂溶性藥物由高非脂溶性藥物由高 低低3. 濾過：濾過：概念：是一種逆濃度（或電位）差概念：是一種逆濃度（或電位）差跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。 常見有分子泵、離子泵，主要常見有分子泵、離子泵，主要存在于神經(jīng)、腎小管和肝存在于神經(jīng)、腎小管和肝C膜，對(duì)少膜，對(duì)少數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)較為重要。數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)較為重要。 O OO OO OO OO OO OO OO OO OO OO OO OO OO

3、 OATPa脂溶擴(kuò)散脂溶擴(kuò)散b濾過濾過c易化擴(kuò)散易化擴(kuò)散d主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)e膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（二）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（二）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？問問 題題吸收速度影響作用的快慢。吸收速度影響作用的快慢。吸收程度影響作用的強(qiáng)弱。吸收程度影響作用的強(qiáng)弱。它們主要取決于藥物理化性質(zhì)、劑型、它們主要取決于藥物理化性質(zhì)、劑型、劑量與給藥途徑。其中給藥途徑對(duì)藥劑量與給藥途徑。其中給藥途徑對(duì)藥物的吸收影響最大。物的吸收影響最大。 最快的是靜脈注射，用于急救；最快的是靜脈注射，用于急救； 最常用的是口服給藥最常用的是口服給藥第

4、第一一節(jié)節(jié) 藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程靜脈靜脈吸入肌內(nèi)皮下舌下口服皮吸入肌內(nèi)皮下舌下口服皮膚膚一、藥物的吸收一、藥物的吸收 (absorption)(absorption)1) 1) 口服（口服（per oralper oral，popo) ) 主要轉(zhuǎn)運(yùn)方式：脂溶擴(kuò)散主要轉(zhuǎn)運(yùn)方式：脂溶擴(kuò)散 主要部位：小腸上段主要部位：小腸上段藥物藥物 理化性質(zhì)：脂溶性理化性質(zhì)：脂溶性、分子量分子量吸收吸收 制劑：制劑：溶解度溶解度崩解度崩解度釋放度釋放度吸收吸收 （緩釋劑，控釋劑）（緩釋劑，控釋劑） * *消化道血流量消化道血流量機(jī)體機(jī)體 * *消化道功能消化道功能（胃排空，腸蠕動(dòng)）（胃排空，腸蠕動(dòng)） *

5、*胃腸胃腸pH 首過消除首過消除（first-pass elimination） 影影響響因因素素C CT T緩釋劑控釋劑首過消除首過消除:藥物口服后，經(jīng)腸粘膜和肝臟代藥物口服后，經(jīng)腸粘膜和肝臟代謝滅活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少的過程。謝滅活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少的過程。 pH pHAA- - pHpHBHBH+ + 解離度解離度脂溶性脂溶性 解離度解離度脂溶性脂溶性 脂溶擴(kuò)散脂溶擴(kuò)散 脂溶擴(kuò)散脂溶擴(kuò)散 HA (HA (弱酸性弱酸性) )B (B (弱堿性弱堿性) ) A A- - BB 10 10 pHpHpKapKa 10 10 pHpHpKapKa HAHA BHBH+ + 弱酸性或弱堿

6、性藥物在相反的酸堿環(huán)境下，弱酸性或弱堿性藥物在相反的酸堿環(huán)境下，解離度增加，脂溶性降低，擴(kuò)散能力降低。解離度增加，脂溶性降低，擴(kuò)散能力降低。 弱酸性或弱堿性藥物在相同的酸堿環(huán)境下，弱酸性或弱堿性藥物在相同的酸堿環(huán)境下，解離度降低，脂溶性增加，擴(kuò)散能力增強(qiáng)。解離度降低，脂溶性增加，擴(kuò)散能力增強(qiáng)。2 2）皮下注射、肌內(nèi)注射）皮下注射、肌內(nèi)注射 （1 1）吸收特點(diǎn)）吸收特點(diǎn)：避免首過效應(yīng)，避免首過效應(yīng)，給藥劑量準(zhǔn)確，一般吸收快、作給藥劑量準(zhǔn)確，一般吸收快、作用強(qiáng)。用強(qiáng)。 （2 2）影響因素：）影響因素： 溶解度：溶解度：毛細(xì)血管壁間隙較大毛細(xì)血管壁間隙較大（612um），一般藥物均可順利），一般藥物

7、均可順利通過；脂溶性藥物主要以擴(kuò)散方通過；脂溶性藥物主要以擴(kuò)散方式吸收，非脂溶性大分子藥物主式吸收，非脂溶性大分子藥物主要以濾過方式轉(zhuǎn)運(yùn)。要以濾過方式轉(zhuǎn)運(yùn)。 血流：血流：局部組織血流量大吸收快。局部組織血流量大吸收快。劑型：劑型：藥物注射后吸收率與其水藥物注射后吸收率與其水溶性有關(guān)，不溶性制劑吸收速率溶性有關(guān)，不溶性制劑吸收速率下降，作用時(shí)間延長(zhǎng)。下降，作用時(shí)間延長(zhǎng)。3 3）舌下和直腸給藥）舌下和直腸給藥 （1 1）舌下吸收：舌下吸收：舌下舌下V豐富、吸收迅速、無(wú)首豐富、吸收迅速、無(wú)首過效應(yīng)，但面積小、不易溶解，僅用于少數(shù)脂過效應(yīng)，但面積小、不易溶解，僅用于少數(shù)脂溶性高的藥物。溶性高的藥物。

8、（2 2）直腸吸收：直腸吸收：首過效應(yīng)小，但吸收慢、且首過效應(yīng)小，但吸收慢、且不規(guī)則，僅用于少數(shù)刺激性大的藥物，或不能不規(guī)則，僅用于少數(shù)刺激性大的藥物，或不能口服的病人。口服的病人。舌下給藥舌下給藥頸內(nèi)靜脈頸內(nèi)靜脈上腔靜脈上腔靜脈直腸給藥直腸給藥直腸下靜脈直腸下靜脈髂總靜脈髂總靜脈髂內(nèi)靜脈髂內(nèi)靜脈下腔靜脈下腔靜脈4 4）吸入給藥）吸入給藥 經(jīng)口、鼻吸入的藥物可從肺泡吸收。經(jīng)口、鼻吸入的藥物可從肺泡吸收。 特點(diǎn)：特點(diǎn)：肺泡面積約肺泡面積約200M2、血流豐富、血流豐富、藥物吸收快、多。適宜全身和局部用藥。藥物吸收快、多。適宜全身和局部用藥。5 5）經(jīng)皮給藥）經(jīng)皮給藥 最近發(fā)現(xiàn)不少藥物可經(jīng)皮膚吸收

9、、并且最近發(fā)現(xiàn)不少藥物可經(jīng)皮膚吸收、并且吸收快、安全。吸收快、安全。 概念：是指藥物從血液向概念：是指藥物從血液向C間液或間液或C內(nèi)液的轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)液的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。即：過程。即： 藥物分布取決于： 1、藥物與血漿蛋白結(jié)合率：、藥物與血漿蛋白結(jié)合率：二、藥物分布（二、藥物分布（DistributionDistribution）血循環(huán)血循環(huán)全身各部位全身各部位影響藥物分布的因影響藥物分布的因素素 游離型藥物游離型藥物血漿蛋白血漿蛋白 結(jié)合型藥物結(jié)合型藥物（活化形式）（活化形式） （貯存形式）（貯存形式） 分子小分子小膜孔擴(kuò)散膜孔擴(kuò)散 分子大分子大膜孔擴(kuò)散膜孔擴(kuò)散 分布分布藥理活性藥理活性 分布分布無(wú)藥理性

10、無(wú)藥理性 代謝排泄代謝排泄 不代謝排泄不代謝排泄 飽和性飽和性劑量劑量游離藥物游離藥物 血漿白蛋白血漿白蛋白結(jié)合率結(jié)合率游離藥物游離藥物競(jìng)爭(zhēng)性：競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)性：競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合結(jié)合率結(jié)合率藥物置換藥物置換特特點(diǎn)點(diǎn)2 2、體液的、體液的pHpH值值： 弱酸性藥物（不易）弱酸性藥物（不易） C內(nèi)液內(nèi)液 pH為為7.0 C外液外液pH為為7.4 弱堿性藥物（易）弱堿性藥物（易）3 3、藥物與組織的親和力：親和力高的組織分布多。、藥物與組織的親和力：親和力高的組織分布多。4 4、器官的血流量：一概來(lái)說，血流豐富組織分布快。、器官的血流量：一概來(lái)說，血流豐富組織分布快。5 5、體內(nèi)屏障：血腦屏障、胎盤屏障、

11、眼屏障。、體內(nèi)屏障：血腦屏障、胎盤屏障、眼屏障。 屏障作用強(qiáng)，屏障作用強(qiáng)，組織結(jié)構(gòu)（血組織結(jié)構(gòu)（血- -腦組織、腦組織、 血血- -腦脊液、腦脊液腦脊液、腦脊液- -腦組腦組織）織）血腦屏障（血腦屏障（blood-brain barrierblood-brain barrier）胎盤屏障（胎盤屏障（placental barrier)placental barrier) 屏障作用小，屏障作用小，組織結(jié)構(gòu)（母血組織結(jié)構(gòu)（母血- -胎兒血液）胎兒血液）血眼屏障（血眼屏障（blood-eye barrierblood-eye barrier） 屏障作用屏障作用組織結(jié)構(gòu)（血組織結(jié)構(gòu)（血- -視網(wǎng)膜、血

12、視網(wǎng)膜、血- -房水、血房水、血- -玻璃晶狀體）玻璃晶狀體）I期期II期期藥物藥物結(jié)合結(jié)合藥物藥物無(wú)活性無(wú)活性 活性活性 或或 結(jié)合結(jié)合結(jié)合結(jié)合藥物藥物親脂親脂 親水親水 排泄三、生物轉(zhuǎn)化三、生物轉(zhuǎn)化（BiotransformationBiotransformation）肝臟肝臟（二）藥物代謝酶（二）藥物代謝酶 1. 1. 非專一性酶非專一性酶 肝微粒體混合功能氧化酶系肝微粒體混合功能氧化酶系 （細(xì)胞色素（細(xì)胞色素P-450P-450酶系，肝藥酶）酶系，肝藥酶）特特性性特異性低特異性低：變異性大變異性大：飽和性：飽和性： 藥物影響藥物影響酶誘導(dǎo)劑酶誘導(dǎo)劑肝藥酶活性肝藥酶活性耐受性耐受性 （苯

13、巴比妥，利福平（苯巴比妥，利福平）酶抑制劑酶抑制劑肝藥酶活性肝藥酶活性高敏性高敏性（氯霉素，異煙肼（氯霉素，異煙肼） 催化多種藥物代謝催化多種藥物代謝遺傳，年齡，營(yíng)養(yǎng)，病理遺傳，年齡，營(yíng)養(yǎng)，病理活性低，藥物肝臟毒害活性低，藥物肝臟毒害2. 2. 專一性酶專一性酶 膽堿酯酶、單胺氧化酶等。膽堿酯酶、單胺氧化酶等。四、藥物排泄四、藥物排泄（Excretion of drugsExcretion of drugs）藥物藥物/ /代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物（血循環(huán)）（血循環(huán)）體外體外腎臟腎臟膽汁膽汁, , 乳汁乳汁, , 汗液汗液, , 肺肺1.1. 腎排泄腎排泄 腎小球?yàn)V過腎小球?yàn)V過 腎小管排泄腎小管排泄 影

14、響因素影響因素藥物脂溶性：高藥物脂溶性：高 排泄排泄；低；低 排泄排泄尿液尿液pHpH：腎功能腎功能腎小管腎小管分泌分泌腎小管腎小管重吸收重吸收pH 弱酸藥排泄慢；弱酸藥排泄慢；pH pH 弱酸藥排泄快弱酸藥排泄快藥物藥物( (血漿血漿) )2. 2. 膽汁排泄膽汁排泄（excretion in bileexcretion in bile）肝臟肝臟 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)腸道腸道排泄排泄excretionexcretion門靜脈門靜脈 膽汁膽汁 n半衰期延長(zhǎng)半衰期延長(zhǎng) n膽汁藥物濃度膽汁藥物濃度肝肝- -腸循環(huán)腸循環(huán)肝肝- -腸循環(huán)腸循環(huán)3. 3. 乳汁排泄（乳汁排泄（excretion in mi

15、lk) excretion in milk) 弱堿性藥弱堿性藥 ( (嗎啡嗎啡, , 阿托品阿托品) )哺乳期哺乳期母親母親 乳汁乳汁pHpH低低乳腺管藥物乳腺管藥物重吸收重吸收 藥物濃度藥物濃度（乳汁）（乳汁） 效應(yīng)效應(yīng)藥物反應(yīng)藥物反應(yīng)（嬰兒）（嬰兒）脂溶性藥物脂溶性藥物( (硫噴妥鈉）硫噴妥鈉）溶解在乳汁溶解在乳汁時(shí)間時(shí)間 （T）血藥濃度血藥濃度- -時(shí)間曲線時(shí)間曲線（C-TC-T曲線曲線）血藥濃度（血藥濃度（C）吸收相吸收相消除相消除相峰濃度峰濃度 Cmax持續(xù)期持續(xù)期潛伏期潛伏期殘留期殘留期峰值時(shí)間峰值時(shí)間 TmaxTmaxAUC安全濃度范圍安全濃度范圍最小中毒濃度最小中毒濃度最小有效

16、濃度最小有效濃度一、血藥濃度變化的時(shí)間過程一、血藥濃度變化的時(shí)間過程第第2 2節(jié)節(jié) 藥物的速率過程藥物的速率過程二、藥動(dòng)學(xué)基本參數(shù)二、藥動(dòng)學(xué)基本參數(shù) 藥物制劑（劑型或批號(hào)）藥物制劑（劑型或批號(hào)）被吸收利用的程度（被吸收利用的程度（AUCAUC）和速度（）和速度（TmaxTmax，CmaxCmax）。）。 A A（進(jìn)入體循環(huán)的藥量）（進(jìn)入體循環(huán)的藥量） F F = = 100%100% D D（服藥劑量）（服藥劑量） 血管外給藥血管外給藥AUCAUC = = 100%100% 靜注給藥?kù)o注給藥AUCAUC C CT Tivivimimpopo 評(píng)價(jià)同一種藥物不評(píng)價(jià)同一種藥物不同同制劑制劑或給藥途

17、徑藥或給藥途徑藥品的吸收利用程度品的吸收利用程度1.1.絕對(duì)生物利用度絕對(duì)生物利用度 待試品待試品AUCAUC 2.2.相對(duì)生物利用度相對(duì)生物利用度 ( f )( f ) = = 100%100% ( (同劑型，同途徑）同劑型，同途徑） 標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)準(zhǔn)品AUCAUC C CT T標(biāo)準(zhǔn)藥品標(biāo)準(zhǔn)藥品 待試藥品待試藥品生物等效性分析生物等效性分析 評(píng)價(jià)同一種藥物，相同制劑或給藥途徑，評(píng)價(jià)同一種藥物，相同制劑或給藥途徑，不同廠家和不同廠家和批號(hào)批號(hào)藥品的吸收利用程度。藥品的吸收利用程度。（二）房室模型（二）房室模型一一室室模模型型h10 20 30 40 50 60 70血藥濃度血藥濃度（logC）藥物藥

18、物吸收吸收機(jī)體機(jī)體消除消除二二室室摸摸型型血藥濃度血藥濃度（logC）h藥物藥物吸收吸收中央室中央室（血漿、心、（血漿、心、腦、肺、腎等）腦、肺、腎等）消除消除外周室外周室（肌肉、皮膚、（肌肉、皮膚、脂肪、骨髓）脂肪、骨髓）分布分布消除曲線消除曲線分布曲線分布曲線 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5（三）消除動(dòng)力學(xué)（三）消除動(dòng)力學(xué)1.1.一級(jí)動(dòng)力學(xué)（一級(jí)動(dòng)力學(xué)（First-order kineticsFirst-order kinetics；恒比消除）；恒比消除） 消除速率與血藥濃度成正比；機(jī)體消除功能正消除速率與血藥濃度成正比；機(jī)體消除功能正常，體內(nèi)藥量未能超過機(jī)體的最大消除能力時(shí)，常，

19、體內(nèi)藥量未能超過機(jī)體的最大消除能力時(shí)，呈恒比消除。呈恒比消除。*概念：概念：?jiǎn)挝粫r(shí)間血藥濃度按恒定比例降低。單位時(shí)間血藥濃度按恒定比例降低。2.2.零級(jí)動(dòng)力學(xué)零級(jí)動(dòng)力學(xué) (zero-order kinetics(zero-order kinetics；恒量消除）；恒量消除）* *概念：概念：?jiǎn)挝粫r(shí)間血藥濃度恒定量降低。單位時(shí)間血藥濃度恒定量降低。體內(nèi)藥物大量蓄積，超過機(jī)體消除能力，機(jī)體以體內(nèi)藥物大量蓄積，超過機(jī)體消除能力，機(jī)體以最大能力進(jìn)行恒量消除。最大能力進(jìn)行恒量消除。（四）半衰期（四）半衰期（t t1/21/2） 特點(diǎn)：特點(diǎn)：每每藥藥t t1/21/2是一恒值，但受肝、腎功是一恒值，但受肝、腎功能的影響。能的影響。 意義：意義：（1）藥物分類依據(jù)；）藥物分類依據(jù)； （2）確定給藥間隔時(shí)間；）確定給藥間隔時(shí)間； （3）預(yù)測(cè)藥物消除時(shí)間；）預(yù)測(cè)藥物消除時(shí)間； （4）預(yù)測(cè)坪值。）預(yù)測(cè)坪值。*概念：概念：指血藥濃度下降一半所需要的時(shí)指血藥濃度下降一半所需要的時(shí)間。間。（五）多次用藥（五）多次用藥C-TC-T曲線曲線