臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案

1、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案的撰寫臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案的撰寫鄧 偉1臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的重要性 確保受試者的權(quán)益和確保臨床試驗(yàn)的科學(xué)性 試驗(yàn)?zāi)芊耥樌M(jìn)行 結(jié)果是否正確、結(jié)論是否可靠 獲得知情同意2臨床試驗(yàn)方案（Protocol） 詳細(xì)說(shuō)明研究目的及如何進(jìn)行試驗(yàn) 科學(xué)設(shè)計(jì)部分:背景、目的、假設(shè)、所選設(shè)計(jì)等 操作部分：實(shí)驗(yàn)步驟的詳細(xì)說(shuō)明 遵守赫爾辛基宣言原則，符合GCP要求和我國(guó)藥品監(jiān)督管理當(dāng)局有關(guān)法規(guī) 符合專業(yè)與統(tǒng)計(jì)學(xué)理論 符合倫理道德3三要素 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的三要素受試對(duì)象處理因素實(shí)驗(yàn)效應(yīng)受試對(duì)象實(shí)驗(yàn)效應(yīng)處理因素4臨床試驗(yàn)方案（Protocol） 由申辦者（Sponsor）和主要研究者（PI）共同討論制定 編寫研究方

2、案需要較高的專業(yè)水平，由多方面的專家參加，其中統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的專家尤為必要。 必須由參加臨床試驗(yàn)的主要研究者、其所在單位以及申辦者簽章并注明日期 GCP規(guī)定了臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括的內(nèi)容5臨床試驗(yàn)研究方案的內(nèi)容（I）1. 臨床試驗(yàn)的題目(首頁(yè)）2. 方案內(nèi)容摘要3. 研究背景4. 試驗(yàn)的目的5. 試驗(yàn)的總體設(shè)計(jì)6. 受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)6臨床試驗(yàn)研究方案的內(nèi)容（II）7. 治療方案8. 臨床試驗(yàn)的實(shí)施步驟9. 臨床試驗(yàn)療效評(píng)價(jià)10.臨床試驗(yàn)安全性評(píng)價(jià)11.統(tǒng)計(jì)分析12.質(zhì)量控制和保證7臨床試驗(yàn)研究方案的內(nèi)容（III）13.倫理學(xué)要求14.數(shù)據(jù)管理、資料的保存15.臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)

3、度和完成日期16.各方承擔(dān)的職責(zé)和論文發(fā)表等規(guī)定17.主要研究者簽名和日期18.附錄19.參考文獻(xiàn)81.首頁(yè) 題目:簡(jiǎn)明扼要準(zhǔn)確地概括 試驗(yàn)藥物、疾病 方法：隨機(jī)、對(duì)照、盲法，多中心 目標(biāo)：療效評(píng)價(jià)、安全性評(píng)價(jià) 如：評(píng)價(jià)沙美特羅/丙酸氟替卡松復(fù)合干粉劑對(duì)照布地奈德都保干粉吸入劑治療成人哮喘的臨床有效性和安全性研究-一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放、平行對(duì)照臨床試驗(yàn) APhaseI,SingleCenter,Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled,StudytoInvestigatetheSafety,TolerabilityandPharmacokineti

4、csofOral*TabletsOnceDailyfor6DaysinHealthyChinesevVolunteers. 方案號(hào)、版本號(hào)、日期 PI（研究單位）、申辦者、CRO92.方案摘要 題目 試驗(yàn)分期 研究目的 研究對(duì)象、樣本數(shù)、中心數(shù) 研究設(shè)計(jì) 試驗(yàn)藥物名稱、劑型、劑量：治療組和對(duì)照組 療程103.背景 試驗(yàn)的意義 疾病負(fù)擔(dān)、發(fā)生率、發(fā)病因素、對(duì)病人的影響 目前主要治療方法，優(yōu)缺點(diǎn) 該藥物的作用機(jī)理、已有的臨床研究結(jié)果 可能的副作用和療效114.試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)?zāi)康臎Q定了： 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 數(shù)據(jù)收集 分析方法 結(jié)論、解釋所以必需十分明確124.試驗(yàn)?zāi)康?目的：評(píng)價(jià)、估計(jì)、比較. 試驗(yàn)用藥的名稱

5、、劑量、方法、給藥途徑 疾病名稱 病人類型：病情、分型 總體目標(biāo)：安全性、有效性 如：沙美特羅/丙酸氟替卡松復(fù)合干粉劑50/100ug/泡/次，每日兩次吸入，對(duì)照普米克都保(布地奈德)400ug/次，每日兩次吸入，評(píng)估其治療成人輕、中度哮喘病人的臨床有效性和安全性 Toevaluatethesafety,tolerabilityandPKprofileof*10mgtabletsadministeredorallyonceadayfor6daysinChinesemaleandfemalevolunteers135.試驗(yàn)設(shè)計(jì) 隨機(jī)、對(duì)照、盲法 研究期間：沖洗期、安慰劑導(dǎo)入期、治療期 樣本量、中

6、心數(shù)146.研究對(duì)象的選擇（受試對(duì)象的確定）診斷正確：診斷方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)病情、病理類型等要有明確的規(guī)定1. 納入標(biāo)準(zhǔn)2. 排除標(biāo)準(zhǔn)3. 退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)156.1納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡、性別 診斷 分型、嚴(yán)重程度 知情同意16病例入選標(biāo)準(zhǔn)（例）年齡1865歲；確診為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；入選前1周未用影響本試驗(yàn)觀察的藥物，如非甾體抗炎藥、甾體抗炎藥、免疫抑制劑、抗?jié)兯幍龋粺o(wú)嚴(yán)重心、肝、腎及血液系統(tǒng)等重要臟器疾?。徊∪艘押炇鹬橥鈺?；176.2排除標(biāo)準(zhǔn) 疾病類型、嚴(yán)重程度、診斷 嚴(yán)重心、肝、腎疾病患者 妊娠或哺乳病人 嚴(yán)重的合并癥、并發(fā)癥 試驗(yàn)藥物禁忌癥、過(guò)敏 最近3個(gè)月參加過(guò)其他臨床試驗(yàn) 不具有法律能力或

7、法律能力受到限制 研究者認(rèn)為不適合參加該試驗(yàn)的任何其他情況18排除標(biāo)準(zhǔn)（例）患有器質(zhì)性消化道疾病，如消化性潰瘍、消化道腫瘤、炎癥性腸病等；患有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全、糖尿病等其他疾病者；患有精神疾病，包括嚴(yán)重的癔癥；不具備自主能力者對(duì)本品過(guò)敏或不耐受者妊娠或哺乳期婦女，或準(zhǔn)備妊娠婦女；最近3個(gè)月參加過(guò)其他臨床試驗(yàn)任何病史，據(jù)研究者判斷可能干擾試驗(yàn)結(jié)果或增加患者風(fēng)險(xiǎn)；研究者判斷依從性不好，不能嚴(yán)格執(zhí)行方案196.3退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn) 病情惡化 病人堅(jiān)持退出試驗(yàn) 嚴(yán)重不良事件 發(fā)生其他可能影響病人治療結(jié)果的疾病 服用了該研究禁止的藥物 主要研究者認(rèn)為有理由退出20退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)（例）服藥過(guò)程中出現(xiàn)其他

8、疾病影響藥效觀察；患者未能按規(guī)定劑量、次數(shù)、療程服藥超過(guò)3天；試驗(yàn)期間合并使用非甾體抗炎藥、甾體類抗炎藥、免疫抑制劑、抗?jié)兯幍瓤赡苡绊懕驹囼?yàn)觀察的藥物；嚴(yán)重不良事件或意外妊娠依從性差失隨訪研究對(duì)象要求退出研究者認(rèn)為研究對(duì)象有必要終止本項(xiàng)研究217試驗(yàn)用藥品以及治療方法（處理因素） 藥物治療 試驗(yàn)用藥 隨機(jī)編盲、分配方法 治療方法 藥品的管理 合并用藥的規(guī)定 非藥物治療的處理：手術(shù)、護(hù)理、飲食治療等227.1試驗(yàn)用藥品 名稱:試驗(yàn)藥、對(duì)照藥 對(duì)照藥選擇的理由 劑量規(guī)格 包裝：雙盲的包裝 標(biāo)簽237.2試驗(yàn)藥品的分配 隨機(jī)表的制作 編盲和揭盲的規(guī)定 盲底底保存 藥品分配的方法 未進(jìn)行盲法試驗(yàn)的理

9、由247.3治療方法 安慰劑導(dǎo)入期（篩選期、清洗期） 治療期 基礎(chǔ)治療、輔助治療的規(guī)定 禁忌藥應(yīng)明確規(guī)定 劑量調(diào)整的規(guī)定257.3.1劑量、給藥方法與療程 以藥代動(dòng)力學(xué)研究作為理論基礎(chǔ) 由I、II期試驗(yàn)確定 申辦者應(yīng)提供科學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，并應(yīng)經(jīng)過(guò)充分討論267.3.2劑量調(diào)整 對(duì)長(zhǎng)期用藥的試驗(yàn)，要考慮不良反應(yīng)、修改劑量甚至終止用藥： 療效不明顯的病人應(yīng)考慮調(diào)整劑量 高血壓病人：根據(jù)血壓調(diào)整劑量 化療試驗(yàn)：根據(jù)白細(xì)胞和血小板等計(jì)數(shù)修改劑量，包括終止用藥 應(yīng)預(yù)先規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)和劑量277.3.3輔助治療 基礎(chǔ)治療如果是必須的應(yīng)規(guī)定：（倫理） 如心衰、糖尿病治療 某抗癲癇藥：在原有治療基礎(chǔ)上的添加治療 合并用

10、藥：在治療過(guò)程中，由于病人的其他一些疾病和不良反應(yīng)，有必要應(yīng)用一些不屬于研究的藥物，為合并用藥。 可能對(duì)研究療效有干擾 應(yīng)事先確定哪些可以用，哪些不可用 對(duì)療效有明顯影響的輔助治療應(yīng)明確規(guī)定 如：瞼腺炎 切開引流？287.4藥品的管理 發(fā)放 清點(diǎn) 保存 回收298.臨床試驗(yàn)的實(shí)施步驟 流程圖：隨訪安排 觀察指標(biāo) 隨訪時(shí)間和檢查項(xiàng)目表 每項(xiàng)檢查的具體內(nèi)容、觀察指標(biāo) 每個(gè)受試者的試驗(yàn)程序 依從性 提前退出病人的處理30 病人反應(yīng)的評(píng)定 基線評(píng)定：排除不合格的病例、比較病人的均衡性、作為分析的協(xié)變量 反應(yīng)的主要和次要療效指標(biāo) 輔助指標(biāo) 病人監(jiān)控的其他方面 資料 事實(shí)資料 測(cè)定資料 臨床評(píng)定 病人主訴9臨床試驗(yàn)療效評(píng)價(jià)（效應(yīng)指標(biāo)）31 主要和次要評(píng)定指標(biāo)： I安全性 II、III有效性 療效評(píng)價(jià)項(xiàng)目、指標(biāo)：客觀、靈敏、特異 臨床指標(biāo) 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 測(cè)定方法：如細(xì)菌培養(yǎng)、心電圖 評(píng)分方法 療效評(píng)定9臨床試驗(yàn)療效評(píng)價(jià)（效應(yīng)指標(biāo)）3210.安全性評(píng)價(jià) 定義 評(píng)價(jià)內(nèi)容： 臨床、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、生命體征等 嚴(yán)重程度 與試驗(yàn)藥物的關(guān)系 嚴(yán)重不良事件的定義和報(bào)告制度 處理和隨訪3311.統(tǒng)計(jì)分析 樣本量估計(jì)：方法 統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集 ITT人群：經(jīng)過(guò)隨機(jī)化，至少服用一次研究藥物，且至少有一次服藥后療效記錄 PP人群：按方案完成全部隨訪觀察，無(wú)違背方案的情況的病例（有效病例） Safty人群：經(jīng)過(guò)隨機(jī)化，至少