2019年獲得性銅缺乏性脊髓病

1、獲得性銅缺乏性脊髓病研究進展作者: 張穎冬（江蘇南京市第一醫(yī)院 ） 梁秀齡（江蘇南京腦科醫(yī)院 ）羊、馬等反芻動物可因銅缺乏導(dǎo)致以共濟失調(diào)為突出表現(xiàn)的家畜運動失調(diào)癥 。在人類，遺傳性銅缺乏的典型疾病為兒童Menkes病；10年前Schleper等2首次報道獲得性銅缺乏可致脊髓疾病。 此后有關(guān)類似亞急性聯(lián)合變性 （subacute combined degeneration ，SCD 表現(xiàn)的銅缺乏性脊髓?。╟opper deficiency myelopathy，CDM的病例報道不斷增多，且有增加的趨勢，需要多學科醫(yī)師認 識、重視本病 3-4 。1、銅的生理功能銅是人體必需的微量元素，在腦、脊髓中

2、含量較高 3 ，主要通過食物在十二 指腸和胃吸收，胃酸可分解食物中的結(jié)合銅并通過黏膜吸收。64Cu同位素分析提示，銅吸收發(fā)生在近端胃腸道 5。銅轉(zhuǎn)運體（ Ctr1 ）是哺乳動物細胞攝取銅的主 要途徑3,6。腸道Ctr1攝取銅后，在P型ATP酶A（ ATP7A的作用下轉(zhuǎn)運至體內(nèi)， 該酶基因缺陷正是Menkes病的發(fā)病原因。銅在門脈系統(tǒng)與白蛋白和轉(zhuǎn)銅蛋白結(jié) 合后進入肝細胞， 由銅藍蛋白轉(zhuǎn)運至全身組織， 與其他金屬伴侶等結(jié)合發(fā)揮其生 理功能。機體內(nèi)過量的銅可被金屬硫蛋白結(jié)合，并通過ATP7B泄至膽汁，此酶異常則可導(dǎo)致 Wilson 病。銅主要為氧化還原反應(yīng)電子傳遞媒介，參與包括細胞 色素氧化酶（氧化

3、磷酸化）、超氧化物歧化酶（SOD抗氧化防御）、銅藍蛋白 （鐵代謝）、酪氨酸酶（黑色素合成）和多巴胺-B -羥化酶（兒茶酚胺合成）功 能，發(fā)揮造血、 結(jié)締組織和黑色素形成、 毛發(fā)結(jié)構(gòu)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常結(jié)構(gòu)和 功能3,6。鋅可誘導(dǎo)小腸內(nèi)與銅親和力更高的金屬硫蛋白合成增加，促使銅排泄 3 ，即 血銅-鋅水平成負相關(guān) 7 。動物實驗證實，鐵過量與肝銅水平降低有關(guān)，但具體 機制不詳 8。2、獲得性銅缺乏的原因 正常情況下，攝食可以保障銅的生理所需。獲得性銅缺乏的原因尚未明了，Jaiser 等3提出銅缺乏原因有：上消化道手術(shù)史（ 47）、鋅過量（ 16）、營 養(yǎng)吸收不良（ 15）、鐵補充（ 2），另外

4、20原因不明。2.1. 上消化道手術(shù)：上消化道手術(shù)，如胃部分性切除、 Roux-en-Y 胃旁路 術(shù)（Roux-en-Y gastric bypass, RYGB等，可明顯減少特殊營養(yǎng)物的有效吸收 區(qū)，是獲得性銅缺乏最常見原因。以往此類手術(shù)后常致鐵和維生素B2缺乏9-10。Schleper和Stuerenburg首次報道上消化道術(shù)后 CDM越來越多研究證實，胃 腸手術(shù)后可引起銅缺乏，并提出此類患者可相當長時間內(nèi)并不表現(xiàn)出相關(guān)癥狀， 且由于未進行血銅監(jiān)測，推測此類人群發(fā)生銅缺乏者可能要比預(yù)料的多 10-11。 RYGB寸銅吸收區(qū)的減少更顯著，發(fā)生銅缺乏可更多、更快。Jaiser等提出RYGB 者

5、發(fā)病潛伏期（526年，平均11.4年）明顯短于胃部分切除者（1046年， 平均 22.2 年）。2.2. 鋅過量攝入：人群中有長期服鋅劑治療痤瘡、壓瘡、腸病性肢端皮炎 以及作為免疫增強預(yù)防感冒者等 12；約715佩戴義齒者使用含鋅粘著膏 13 以及透析患者的透析液鋅過量可致鋅蓄積 3。有文獻報道，部分銅缺乏患者血鋅 和（或）尿鋅排泄增加但并無外源鋅補充，相應(yīng)機制不明 14-15 。至于臨床發(fā)病原 因，研究證實臨床癥狀歸因于銅缺乏，而非血鋅增高 13-15 。2.3. 營養(yǎng)吸收不良：僅發(fā)生于營養(yǎng)不良嬰兒、腎病綜合征、腸道病患者， 特別是長期完全腸外營養(yǎng)者3,6，還可伴有鐵、維生素D,甚至維生素B

6、12和葉酸 等缺乏。2.4. 鐵補充：在動物實驗和嬰兒中均有過量補鐵引起低銅血癥的報道3,6-7，且貧血在停止補充鐵和銅元素 zyd1 后得以糾正。寸銅缺乏患者來說，鐵或鐵 蛋白水平略高，提示鐵儲備充足。2.5. 原發(fā)性銅缺乏：部分患者無銅缺乏的明確病因 3。有研究發(fā)現(xiàn)， CDM 患者活體組織檢查顯示結(jié)腸組織內(nèi)銅含量顯著增加， 提示可能存在銅腸轉(zhuǎn)運途徑 障礙購。根據(jù)對Menkes病的認識，Kumar等17對1例CDM患者ATP7A基因常規(guī) 測序并未發(fā)現(xiàn)異常， 但仍有學者認為可能存在其他銅轉(zhuǎn)運體或伴侶的異常， 形成 銅缺乏易患體質(zhì) 3。2.6. 其他： 20世紀 70年代日本曾因使用具有銅鋅螯合

7、作用的抗菌殺蟲藥 氯碘羥喹造成上萬例亞急性脊髓 -視神經(jīng)-神經(jīng)病，其神經(jīng)病理和臨床表現(xiàn)類似 CDM發(fā)病機制正是銅缺乏，新近有將該藥用于治療癡呆和腫瘤的趨勢 o新近 對驅(qū)銅藥四硫鉬酸鹽的研究發(fā)現(xiàn)， 該藥還具有抑制腫瘤血管發(fā)生作用， 但以此治 療腫瘤可能會導(dǎo)致銅缺乏 18 。3、發(fā)病機制成人銅缺乏可導(dǎo)致以脊髓受累為主的多種神經(jīng)系統(tǒng)異常， 極類似于 SCD3,6-7 。 學者們曾經(jīng)認為是由于銅依賴性細胞色素 C 氧化酶功能紊亂引起線粒體氧化代 謝缺陷而導(dǎo)致了神經(jīng)系統(tǒng)氧化損害、脫髓鞘和軸索變性 10 。但細胞色素 -C 氧化 酶并非維生素B12依賴性酶，不能解釋CDM與 SCD表型的一致性。對此，有學

8、者 提出了甲基化環(huán)路途徑功能障礙是 cDMrn scd發(fā)病的共同途徑的假說19。該環(huán)路 的關(guān)鍵酶均為銅依賴性酶， 銅缺乏可致甲硫氨酸合成酶等酶類功能異常， 引起神 經(jīng)髓鞘合成障礙，脊髓后索等長軸突受累明顯，但對此尚需直接證據(jù)證實。 銅缺乏導(dǎo)致血液系統(tǒng)異常的機制尚未明確， 可能與其致鐵代謝障礙有關(guān)， 推測可 能與鐵利用的某些步驟障礙有關(guān) 3，如三價鐵和原 卟啉生成血紅素障礙。銅缺乏 大鼠可見紅細胞膜流動性損害、紅細胞壽命縮短 20。人類患者骨髓中有骨髓細胞前 體減少及空泡形成，可致骨髓前體細胞成熟障礙，以及骨髓成熟中性粒細胞釋放障 礙和血清中性粒細胞清除增加 21。4、神經(jīng)病理學改變目前對CDM

9、勺病理改變認識不足。動物實驗顯示，銅缺乏可導(dǎo)致脊髓白質(zhì) Wallerian 變性和脫髓鞘，并伴有小空泡形成，頸髓受累明顯 7 ；人類 Menkes 病與銅缺乏動物有相似的病理學改變6,22。對CDM患者進行周圍神經(jīng)活體組織檢 查也發(fā)現(xiàn)軸索變性速率加快，并伴有空神經(jīng)束和血管周神經(jīng)炎癥細胞中度聚集7。部分CDM患者腦MRI檢查可有T2WI高信號改變，表現(xiàn)形式類似腔隙性病變， 但也可能為脫髓鞘性改變6,10。在Menkes病患者腦組織內(nèi)可發(fā)現(xiàn)有大動脈迂曲和 動脈內(nèi)彈力層斷裂并由此發(fā)生血管事件， 銅缺乏動物模型也有類似病理現(xiàn)象； 甚 至學者有提出銅缺乏可影響膽固醇和糖代謝而成為血管病的危險因素 3,6

10、。但尚 無證據(jù)表明血管病與銅代謝的必然聯(lián)系，對此仍需進一步研究。5、臨床表現(xiàn)由于尚無前瞻性研究， 還不清楚低銅血癥的發(fā)生及發(fā)病率， 也不清楚血銅降 低后多長時間才會導(dǎo)致相應(yīng)臨床癥狀?，F(xiàn)有報道的CDM患者均由神經(jīng)和血液系統(tǒng) 癥狀而發(fā)現(xiàn)血銅水平降低，構(gòu)成類似 SCD貧血及血銅降低的癥候群。5.1. 神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：銅缺乏所致神經(jīng)系統(tǒng)癥狀多樣 3-4,6,19,23-25 ，以脊髓受累 癥狀突出。各年齡段均可發(fā)病，以 4060歲女性多見（男女比例1 : 3.6）。多 呈慢性或亞急性起病，緩慢進展，表現(xiàn)為行走不穩(wěn)、肌無力及四肢感覺異常。體 檢主要為脊髓后索、 側(cè)索，甚至周圍神經(jīng)受累體征， 以共濟失調(diào)和下

11、肢痙攣性肌 張力增高所致的步態(tài)異常以及周圍神經(jīng)軸索性感覺運動神經(jīng)病表現(xiàn)為特征， 基本 與SCD表現(xiàn)相同。少數(shù)報道發(fā)現(xiàn)患者可出現(xiàn)下肢和（或）上肢無力、肌萎縮的下 運動神經(jīng)元或肌肉受累 23 、視神經(jīng)受累 24或認知功能改變的腦部受累 25。5.2. 血液學表現(xiàn)：以貧血和（或）中性粒細胞減少為特征 3-4,6-7,19 ，淋巴細 胞和血小板減少罕見。 Jaiser 等3 提出， 78患者有至少存在一類血細胞減少， 以貧血多見，多為正?；蚓藜毎?，少數(shù)為小細胞性；約 50患者粒細胞減少。 典型骨髓象表現(xiàn)為粒細胞和紅細胞系成熟左移、 粒細胞和紅細胞系前體胞質(zhì)內(nèi)空 泡形成、有含鐵細胞和環(huán)形鐵粒幼紅細胞。

12、部分患者可無血液學異常 3 。5.3. 實驗室檢查：外周血和骨髓檢查有貧血和中性粒細胞減少的改變。血清銅和銅藍蛋白水平明顯降低，甚至可低至無法測及；多數(shù)患者 24 h 尿銅含量 明顯降低；血清鋅水平可正常或增高，可有尿鋅水平增高；血維生素B12及甲基丙二酸水平正常；腦脊液檢查正常。5.4. 神經(jīng)電生理檢查：患者有軸性多發(fā)性感覺運動神經(jīng)病表現(xiàn)，以感覺神 經(jīng)受累多見， 傳導(dǎo)速度減慢； 神經(jīng)體感誘發(fā)電位多可發(fā)現(xiàn)有中樞性本體感覺通路 傳導(dǎo)障礙，也可為周圍性感覺傳導(dǎo)障礙 7,19,26 。少數(shù)患者表現(xiàn)有下運動神經(jīng)元受損或肌源性損害24;有視覺異常者的視覺誘發(fā)電位潛伏期延長23。KumaP對24 例CDM

13、患者行神經(jīng)電生理檢查分析發(fā)現(xiàn)，21例有軸索性周圍神經(jīng)病，4例顯示肌 病改變； 20 例體感誘發(fā)電位示有異常， 8例視覺誘發(fā)電位檢查者 2例有異常改變。5.5. 神經(jīng)影像學：神經(jīng)影像學最有意義的表現(xiàn)為脊髓 MRI顯示脊髓后柱T2WI高信號灶4,27，以C27節(jié)段多見，也可累及胸段，或頸胸髓病灶呈連續(xù)性， 無明顯強化現(xiàn)象；可有胸、腰段脊髓輕度萎縮。部分患者脊髓MRI無異常征象。一些CDM患者頭顱MRI檢查可發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)局灶性 T2WI高信號。Bolamperti等28 發(fā)現(xiàn)CDM患者脊髓磁共振彌散張量成像顯示病灶區(qū)部分各向異性值降低，提示為髓鞘損傷。KumaF對25例CDM患者影像學檢查回顧分析發(fā)現(xiàn)

14、，脊髓 MRI信號改 變最為典型。Jaiser等提出47%患者表現(xiàn)有頸胸脊髓后索 T2WI高信號。6、治療及預(yù)后 口服銅制劑是方便、有效的治療方法，但對最佳劑量及給藥途徑尚無定論3,6 。通常采用的銅制劑包括醋酸銅、硫酸銅、枸櫞酸銅、葡萄糖酸銅等，劑量 為元素銅28 mg/d。使用方法為口服2 mg/d開始，12個月后逐漸遞增至4 6 mg/d，甚至8 mg/d，并長期維持。多數(shù)患者血象和血銅、銅藍蛋白水平可在 補銅后 4 6 周改善至正常水平；但患者的神經(jīng)癥狀改變緩慢，且多僅為主觀癥 狀好轉(zhuǎn)，而客觀體征變化不明顯或僅存在深感覺障礙減輕。 Jaiser 等3 對銅補充 結(jié)果的評價指出，神經(jīng)癥狀穩(wěn)定占 51，好轉(zhuǎn)者占 49。少數(shù)患者在治療過程 中可出現(xiàn)病情反復(fù)， 如報道患者補充銅制劑 3個月后血象和銅指標恢復(fù)正常， 癥 狀改善， 但 1 年后患者病情再次加重， 血銅水平降低， 增加銅劑量后病情又逐漸 好轉(zhuǎn)29。銅補充可使脊髓MRI病損減輕或無變化4,28。有學者推薦， 在口服補銅之前進行靜脈補銅， 以快速補充體內(nèi)銅儲和防止臨 床癥狀進行性加重。 Griffith 等10采用靜脈補銅（ 2.4 mg/d ）6 d ，隨之每周靜 脈（2.4 mg聯(lián)合口服（8 mg/d）補銅。Jaiser等則提出，口服補充之前可進 行 5 d