辛伐他汀及神經(jīng)生長因子治療骨折臨床觀察

1、辛伐他汀及神經(jīng)生長因子治療骨折臨床觀【摘要】目的：觀察辛伐他汀和神經(jīng)生長因子對促進(jìn)骨折愈合的臨床作用。方法：對143例四肢骨折患者按口服辛伐 他汀組、局部經(jīng)皮注射神經(jīng)生長因子組及空白組3組進(jìn)行促 進(jìn)骨折愈合的臨床治療觀察。據(jù)骨折類型、治療方法相同或 相似的原則設(shè)立相應(yīng)的對照組，對骨痂生長情況、骨折臨床愈 合的時(shí)間進(jìn)行觀察，對骨密度進(jìn)行比較統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：治 療組骨痂出現(xiàn)的時(shí)間、骨痂量的多少2周內(nèi)無明顯不同,4周 后骨痂量治療組多于空白對照組，治療組臨床愈合時(shí)間較對 照組有不同程度的縮短，療效優(yōu)于對照組，兩組對比有統(tǒng)計(jì)學(xué) 差異(p 0.05) ; 8周時(shí)，因骨痂已塑形，故所有組的骨密度值 較其前

2、值均有所降低，見表3討論 3.1辛伐他汀對骨折愈合的作用mundy g等3研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能增強(qiáng)bmp-2啟動(dòng) 子活性，而bmp-2是公認(rèn)的成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化促進(jìn)因子，具有 較強(qiáng)的促進(jìn)骨形成的作用。因此推測他汀類藥物可以促進(jìn)成 骨細(xì)胞分化和骨的形成。雖然mundy g等3采用局部微量注射，可能是考慮到 肝臟對藥物的代謝作用導(dǎo)致骨折局部的血藥濃度降低而影 響效果，但是口服方式患者更容易接受，且已有臨床報(bào)道證 實(shí)足量的口服藥物同樣能夠促進(jìn)骨折的愈合4 , 5o考慮到 我們的患者有些還會局部注射ngf，所以我們均采用口服的 方式給藥。結(jié)果，單口服辛伐他汀組無論在x射線和骨密 度測定均發(fā)現(xiàn)與空白對照組有統(tǒng)

3、計(jì)學(xué)上的區(qū)別，證明了辛伐 他汀口服與局部注射同樣能促進(jìn)骨折的愈合，但是二者之間 的療效有否有不同尚需實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。需要指出的是，有報(bào)道他汀類藥物會對個(gè)別人體肝臟有 損害的副作用。雖然我們的研究中沒有發(fā)現(xiàn)明顯的肝功能損 害，但是此種副作用是否與他汀類藥物的劑量存在量效關(guān)系 還不清楚，有待進(jìn)一步的研究。3.2ngf對骨折愈合的作用骨折的修復(fù)愈合是一個(gè)復(fù)雜的動(dòng)態(tài)過程，雖然大多數(shù)骨折 都能順利愈合，但是仍有5%10%的骨折可能發(fā)生延遲愈合 或骨不連。在研究修復(fù)神經(jīng)損傷的過程中偶然發(fā)現(xiàn)ngf有 促進(jìn)骨折愈合的作用。ngf是一種多功能生長因子,在全身 廣泛分布。它不僅在神經(jīng)系統(tǒng)本身中具有促進(jìn)神經(jīng)元生長發(fā) 育的

4、作用，而且在非神經(jīng)組織中也起著重要的作用。國外學(xué)者 在研究骨折愈合時(shí)發(fā)現(xiàn)，在正常骨組織和骨折骨痂中有ngf 及其受體的表達(dá)，若局部給予外源性ngf可以提高骨折修復(fù) 的效率，且骨痂生成量增多，骨痂剛度和抗折彎強(qiáng)度亦顯著增 加,對骨折愈合具有促進(jìn)作用。劉宇鵬等研究顯示ngf對正 常骨組織的神經(jīng)維持功能有重要作用,其對骨折的修復(fù)作用 通過神經(jīng)系統(tǒng)起促進(jìn)作用的6。以后的研究試驗(yàn)證實(shí)骨痂中 的骨母細(xì)胞、成骨細(xì)胞可產(chǎn)生ngf°g川等7研究證實(shí)ngf 可誘導(dǎo)交感和感覺神經(jīng)纖維長入骨痂，交感神經(jīng)纖維支配的 增加可間接使血管的生成增多，并可抑制破骨細(xì)胞的活動(dòng)，使 成骨細(xì)胞能力增強(qiáng),促進(jìn)骨痂成熟，從而促

5、進(jìn)骨化。隨便幾年的研究證實(shí)成骨細(xì)胞膜上有ngf的低親和力受體，骨源性和 外源性的ngf可與之結(jié)合激活高親和力受體,引起成骨細(xì)胞 發(fā)生磷酸化，增強(qiáng)骨細(xì)胞活性，使成骨能力增加,促進(jìn)骨的修復(fù)愈合o總之，目前國內(nèi)外的研究顯示ngf是一種對神經(jīng)細(xì)胞的 生長、發(fā)育、分化、再生及功能發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用的生物活 性蛋白。近十余年國內(nèi)臨床已廣泛用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病, 對人體無明顯不良反應(yīng)。故我們的研究使用局部注射ngf , 結(jié)果顯示該組患者與口服辛伐他汀組無論在x射線表現(xiàn)和 骨密度檢測數(shù)值均未發(fā)現(xiàn)有什么統(tǒng)計(jì)學(xué)上的區(qū)別，證明了注 射ngf與辛伐他汀口服同樣能促進(jìn)骨折的愈合。所以ngf 經(jīng)皮局部注射有可望成為骨科促進(jìn)

6、骨折愈合的重要輔助手 段之一o3.3問題與展望本研究及其他研究人員的成果均顯示辛伐他汀和ngf均對骨折愈合有促進(jìn)作用。但是目前臨床研究的樣本量還有 限，有待大樣本多中心的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)，同時(shí)局部注 射的方式對患者有一定的損傷，期望給藥方式多樣化，讓患 者更易于接受。另外一個(gè)非常值得注意的問題是，聯(lián)合口服 辛伐他汀與注射ngf是否能進(jìn)一步促進(jìn)骨折的愈合？因?yàn)?聯(lián)合治療對于單獨(dú)注射ngf患者的損傷程度基本上一致。1 wang l, zhou s, liu b, lei d, zhao y, lu c, et al. locally applied nerve growth factor enh

7、ances bone consolidation in a rabbit model of mandibular distraction osteogenesis. j orthop res, 2006,24(12) : 2238-22452 lieberman jr, daluiski a, einhorn ta. the role of growth factors in the repair of bonej.j bone joint surg am, 2002, 84a：1032-1044.3 mundy g, garrett r, harris s, et al. stimulati

8、on of bone formation in vitro and in rodents by statins j.science, 1999, 286(5446) : 1946-19494 saraf sk, singh a, garbyal rs, et al. effect ofsimvastatin on fracture healing an experimental studyj.indian j exp biol, 2007, 45(5) : 444-449.5 梁春雨，張柳，趙文國，等.辛伐他汀對大鼠股骨骨折愈合的影響j第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2006 , 27 ( 3 ): 284-286.劉宇鵬神經(jīng)生長因子在大鼠脛骨骨折中的表達(dá)j 中國臨床康,2006,10(17) : 107.7grills bl, and schuijers ja. immunohistochemicallocalization of nerve growth factor in fractured and unfractured rat bone j.acta orthop