彌散性血管內(nèi)凝血

1、 分 類 主要原發(fā)疾病或病理過程感染性疾病 敗血癥、內(nèi)毒素血癥廣泛組織損傷 大手術(shù)、大面積挫傷或燒傷 產(chǎn)科并發(fā)癥 羊水栓塞、胎盤早剝、宮內(nèi)死胎滯留惡性實體瘤 肺、消化及泌尿系統(tǒng)癌腫，尤其在轉(zhuǎn)移性癌腫多見急性白血病 急性早幼粒白血病 休 克 大出血、變應性或內(nèi)毒素性休克肝、腎疾患 急性肝炎、肝硬化、腎小球腎炎、腎移植排斥反應 膠原性疾病 類風濕關(guān)節(jié)炎、SLE、硬皮病、新生兒硬腫癥代謝性疾病 糖尿病、高脂血癥心血管疾病 急性心肌梗死、巨大海綿狀血管瘤、心室或大動脈瘤血管內(nèi)溶血 不適輸血其 它 主動脈內(nèi)氣囊裝置、體外循環(huán)、頑固性腹水作靜脈分流第六章 彌散性血管內(nèi)凝血 彌散性血管內(nèi)凝血（dissemi

2、nated or diffuse intravascular 致病因子的作用下，引起的一種以凝血系統(tǒng)激活為始動環(huán)節(jié)，以廣泛微血栓形成 、繼發(fā)性纖維蛋白溶解功能亢進和相繼出現(xiàn)的止、凝血功能障礙為病理特征的臨床綜合征。主要臨床表現(xiàn)為出血、休克、多系統(tǒng)器官功能障礙和溶血性貧血。可起源于多種疾病，發(fā)病率約0.20.5，死亡率則達50以上，受到醫(yī)學基礎(chǔ)研究和臨床工作者的高度重視。 第一節(jié) DIC的病因與發(fā)病機制一、DIC的病因 DIC的病因是指可導致DIC的原發(fā)性疾病或病理過程，其病種繁多，尤以感染、惡性腫瘤、急性早幼粒白血病并發(fā)DIC者多見，而產(chǎn)科意外并發(fā)急性DIC者則病情十分兇險。 無論在上述何種原

3、發(fā)病條件下，凡能觸發(fā)和促進DIC發(fā)生、發(fā)展的因素，稱DIC觸發(fā)因素。主要有：組織損傷，釋放組織因子（TF）；血管內(nèi)皮細胞損傷；細菌內(nèi)毒素；抗原-抗體復合物，蛋白水解酶類；顆?；蚰z體物質(zhì)；病毒或其它病原微生物等。二、DIC的發(fā)病機制（一）凝血系統(tǒng)的激活 近年研究證明，組織因子是凝血系統(tǒng)激活最重要的生理性啟動因子。它對凝血過程啟動的作用至關(guān)重要。因此，以往認為凝血系統(tǒng)啟動主要依靠表面接觸活化系統(tǒng)促使FX活化的理論已被更正。目前，凝血系統(tǒng)的激活機制為：1. 組織損傷 實際上，組織因子（tissue factor, TF)是一種由263個氨基酸殘基構(gòu)成的跨膜糖蛋白.它廣泛分布于各部位組織細胞，則以腦、

4、肺、胎盤等組織含量最豐富。顯然，當嚴重創(chuàng)傷、大面積燒傷、外科手術(shù)、產(chǎn)科意外、癌組織壞死、白血病放療或病變器官組織大量壞死時，均可使TF大量釋放入血。同時，受各種感染或炎癥介質(zhì)的作用，一些與血液接觸，且平常不表達TF的內(nèi)皮細胞、單核細胞、中性粒細胞及巨噬細胞也 可 迅 速 誘導出TF，參與凝血反應。通常，凝血因子（）在血液中以蛋白酶原形式存在，其分子中所含的r-羧基谷氨酸帶有負電荷，可 結(jié) 合數(shù)個Ca2+。于是F可通過Ca2+與TF形成復合物，而使自身激活為a。此外，a，a，凝血酶等也可 使 激 活 為 a。這 樣，a-TF復合物既可按傳統(tǒng)通路激活X，也可按選擇通路激活X，進而使凝血酶原激活為凝

5、血酶，并接著通過一系列順序性連鎖反應，最終使微循環(huán)內(nèi)大量微血栓形成和DIC的發(fā)生。 2. 血管內(nèi)皮損傷 當有關(guān)病因（細菌，病毒，缺氧，酸中毒，抗原-抗體復合物等）損傷血管內(nèi)皮細胞（VEC），尤其是微血管VEC時，一方面使帶負電荷的膠原暴露，除引起血小板粘附，聚集和釋放，加劇凝血反應外，還可激活單核-吞噬細胞和T淋巴細胞，釋放TNF，IL-1，IFN，補體成分C3a，C5a及O2等，來加重VEC損傷和促使TF釋放。另一方面VEC的損傷，可暴露和表達TF，直接發(fā)揮激活凝血系統(tǒng)的作用。顯然，VEC損傷和凝血系統(tǒng)激活是VEC和多種血細胞共同作用的結(jié)果。 必須指出，在病理情況下，VEC損傷，膠原暴露后，

6、除上述作用外，還可激活因子，啟動內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，因而有促進凝血反應的可能性。如一些惡性腫瘤并發(fā)DIC的患者，其a、KK（激肽釋放酶）等較無DIC并發(fā)癥者明顯降低。（二）血小板激活和血細胞大量破壞 1. 血小板激活 近期研究表明，在促發(fā)DIC的過程中，血小板的作用甚為重要。當致病因素（如外傷，缺氧，酸中毒，細菌等）損傷VEC并暴露膠原后，血小板膜糖蛋白（GPIb）借助血管性假血友病因子（vWF）與暴露的膠原結(jié)合，并產(chǎn)生粘附作用。同時，膠原可作為激活劑，在G蛋白的介導作用下，結(jié)合血小板膜相應受體，通過一系列反應，使膜上的纖維蛋白原受體活化。此時，由于纖維蛋白原是二聚體，可與兩個相鄰的血小板膜上的這

7、種受體結(jié)合，以“搭橋方式”促使血小板聚集，進一步造成血小板骨架蛋白再構(gòu)筑，以致血小板扁平，伸展或聚集，其表面出現(xiàn)帶負電荷的磷脂，結(jié)果使與之結(jié)合的多種凝血因子（VI，IX，X，凝血酶原等）在磷脂表面被局限和濃縮，從而產(chǎn)生大量凝血酶，不斷促進纖維蛋白網(wǎng)形成 ，血小板進一步聚集和VEC表達TF，直至發(fā)生DIC。2. 紅細胞破壞 如急性溶血時，血液中紅細胞大量破壞，釋放大量對血小板具有較強激活作用的ADP，進而促使血小板粘附，聚集同時，紅細胞膜磷脂可濃縮，局限多種凝血 因 子 （V、IX、X及凝血酶原等），導致凝血酶大量生成，從不同側(cè)面促發(fā)DIC產(chǎn)生。3. 白細胞損傷 急性早幼粒細胞性白血病時，病人在

8、化療，放療的作用下，可造成大量破壞的白細胞釋放TF樣物質(zhì)入血，有利于DIC的形成。此外，在內(nèi)毒素，IL-1，TNF等刺激下，血液中的單核細胞，中性粒細胞均可誘導表達TF，參與啟動凝血反應。（三）其他促凝物質(zhì)入血 在一些病理情況下，可通過其它凝血系統(tǒng)激活途徑來促發(fā)DIC。如：被激活的單核-吞噬細胞和白細胞不僅可表達TF，而且在破裂時能釋放溶酶體酶溶解多種凝血因子（如V，V，X等），故可促成DIC；急性壞死性胰腺炎時，釋放大量胰蛋白酶入血，可直接激活凝血酶原，促使凝血酶大量生成；一些外源性毒素（如某些蜂毒和蛇毒）可直接激活X，凝血酶原，或促使纖維蛋白溶解，而有利于DIC形成?？傊?，DIC的發(fā)生，發(fā)

9、展是不同病因通過多種機制綜合作用的結(jié)果。 血管內(nèi)皮損傷 膠原暴露 K PK A 轉(zhuǎn)移瘤細胞羊水等 內(nèi)源性凝血系統(tǒng) 纖維蛋白原 紅細胞破壞 凝血酶原 凝血酶 細胞膜磷脂 纖維蛋白 血小板激活 外源性凝血系統(tǒng) 聚集 血栓 aCa2+ 纖溶酶 纖溶酶原組織因子 組織損傷 LPS TNF 纖維蛋白降解產(chǎn)物 白細胞 （FDP） DIC的發(fā)生機制第二節(jié) DIC發(fā)生發(fā)展的影響因素 一、單核吞噬細胞系統(tǒng)功能損害 正常狀態(tài)下，單核吞噬細胞系統(tǒng)以其分布廣，吞噬功能強的特點，可吞噬，清除血液中凝血酶、纖維蛋白原、纖溶酶、FDP、激活的凝血因子及內(nèi)毒素等。因此，當一些病因（如細菌，壞死組織等）使該系統(tǒng)功能受到抑制或損

10、害時，則可在一定程度上破壞機體的正?？鼓龣C制，容易引發(fā)DIC。 二、肝功能嚴重障礙 導致肝臟病變的一些病因（如肝炎病毒，抗原-抗體復合物等）可激活凝血系統(tǒng)。急性肝壞死時，肝細胞彌漫性破壞，可釋放大量TF入血。晚期肝硬化時因肝內(nèi)組織結(jié)構(gòu)破壞，肝血流障礙及側(cè)支循環(huán)開放，可使相當部分腸源性毒性物質(zhì)（含內(nèi)毒素）繞過肝臟直接進入體循環(huán)而促進凝血反應。除此之外，由于肝臟是大多數(shù)凝血物質(zhì)生成和滅活的主要器官，當肝功能嚴重障礙時，肝細胞不僅生成凝血因子（如V、V、IX、X及凝血酶原）和抗凝因子（如AT、PC）的能力降低，而且滅活活化型凝血因子（如IXa、Xa、XIa）的功能也減弱，這樣一旦有促凝物質(zhì)進入體內(nèi)，

11、極易造成血栓形成或出血傾向，促進DIC的發(fā)生與發(fā)展。 三、血液高凝狀態(tài) 血液高凝狀態(tài)是指在一些生理或病理條件下，所形成的一種血液凝固性增高，有利于血栓形成的狀態(tài)。通常，妊娠未期婦女因胎盤產(chǎn)生的纖溶酶原激活物抑制物（PAI）活性增高，血小板， 凝血因子（如 V、凝血酶原）及血漿Fbg增多，AT-及纖溶酶原（PLg）降低而呈生理性高凝狀態(tài)，故一旦發(fā)生產(chǎn)科意外（如宮內(nèi)死胎、胎盤早剝和羊水栓塞等），易導致DIC。其次因遺傳性AT-及蛋白C缺乏癥所致的原發(fā)性高凝狀態(tài)，以及因腎病綜合征、白血病、轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤和妊娠中毒癥引起的繼發(fā)性高凝狀態(tài)，均可造成血液凝固性增高而促發(fā)DIC。 四、微循環(huán)障礙 休克時血管

12、緊張性的異常改變?？蓪е挛⒀h(huán)障礙，此時微循環(huán)內(nèi)血流緩慢、血液粘度增高，血流淤滯、甚至呈“泥化”狀態(tài)。加上嚴重缺氧，酸中毒和白細胞的介質(zhì)作用使VEC損傷，因此可通過促使凝血系統(tǒng)激活，活化型凝血因子和纖溶產(chǎn)物清除不足，血管舒縮反應障礙而加速Fbn沉著和微血栓形成等環(huán)節(jié)，有利于DIC的發(fā)生。 五、機體纖溶系統(tǒng)功能降低 研究表明，DIC的發(fā)生、發(fā)展與纖溶系統(tǒng)功能降低有關(guān)。將凝血酶和6-氨基已酸（EACA，一種纖溶抑制劑）同時應用于實驗動物，可使其體內(nèi)的微血栓長期存在。因此，臨床上若應用EACA或?qū)︳然S胺（PAMBA）不當，可過度抑制機體的纖溶功能，容易造成DIC。 第三節(jié) DIC的分期與分型 一、

13、DIC的分期 根據(jù)DIC的發(fā)生發(fā)展過程和病理生理特點，一般可分為以下三期： （一）高凝期 主要表現(xiàn)為血液呈高凝狀態(tài)，這是因為在各種病因的作用下，機體凝血系統(tǒng)被激活，促使凝血酶生成明顯增多，各臟器微循環(huán)內(nèi)微血栓大量形成。但部分病人（ 尤其是急性DIC者）臨床癥狀不明顯。實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)凝血時間縮短，血小板粘附性增高等。（二）消耗性低凝期 以血液繼發(fā)性地轉(zhuǎn)為低凝狀態(tài)為主要表現(xiàn)。此時大量凝血酶產(chǎn)生和微循環(huán)內(nèi)廣泛微血栓形成，造成凝血因子大量消耗，血小板明顯減少。加上繼發(fā)性纖溶系統(tǒng)激活，患者血液常處于低凝狀態(tài)而有程度不一的出血表現(xiàn)。實驗室檢查可見血小板和血漿Fbg 含量明顯減少，凝血時間顯著延長等方面異

14、常。（三）繼發(fā)性纖溶功能亢進期 此時，凝血酶及活化的凝血因子Xa，Xa等激活了纖溶系統(tǒng)，造成大量纖溶酶產(chǎn)生，進而使纖維蛋白降解，F(xiàn)DP大量生成，患者大多有嚴重的出血傾向。實驗室檢查除原有的異常外，還可見反映繼發(fā)性纖溶功能亢進的指標異常變化，如凝血酶時間延長，凝血塊或優(yōu)球蛋白溶解時間縮短及血漿魚精蛋白副凝固試驗（3P試驗）陽性等。 二、DIC的分型 依照DIC的原因，發(fā)生速度及表現(xiàn)形式，?？煞譃橐韵聨追N類型：（一）按DIC的發(fā)生速度分型1. 急性DIC 以嚴重感染，休克，羊水栓塞，異型輸血，急性移植物反應等為常見，可在數(shù)小時或12天發(fā)生，主要臨床表現(xiàn)是出血和休克，并分期不明顯，病情惡化快。2.

15、亞急性DIC 可在數(shù)天內(nèi)逐漸發(fā)生，臨床表現(xiàn)介于急性和慢性DIC之間，常見于惡性腫瘤轉(zhuǎn)移，宮內(nèi)死胎等。3. 慢性DIC 發(fā)病緩慢，病程較長，臨床表現(xiàn)不明顯，常以某些實驗室檢查異常或某臟器功能不全為主要表現(xiàn)，有的病例甚至只在尸檢中才被發(fā)現(xiàn)有慢性DIC。（二）按DIC時機體的代償情況分型1. 失代償型 以急性DIC常見。由于凝血因子和血小板消耗過度，機體一時難以充分代償，病人帶有明顯的出血和休克，實驗室檢查則具有血小板，纖維蛋白原顯著減少的特征。2. 代償型 以輕癥DIC多見，此時凝血因子和血小板的消耗與代償處于動態(tài)平衡狀態(tài)，臨床表現(xiàn)為不明顯或僅有輕度出血，實驗室檢查也常無明顯異常，使得臨床診斷較困

16、難，并可向失代償型DIC轉(zhuǎn)變。3. 過度代償型 主要見于慢性DIC或DIC恢復期。病人因過度代償，促使凝血因子和血小板的生成超過消耗，臨床表現(xiàn)不明顯，實驗室檢查可見纖維蛋白原短暫性升高。若病因性質(zhì)和強度發(fā)生改變，則可轉(zhuǎn)變?yōu)槭Т鷥斝虳IC。 第四節(jié) DIC的主要臨床表現(xiàn)DIC的臨床表現(xiàn)相當復雜，多樣，但主要的表現(xiàn)有以下四種： 一、出血 為大多數(shù)DIC患者（70%80%）的初發(fā)癥狀，且形式多樣，涉及廣泛。如：皮膚瘀點瘀斑，紫癜，嘔血，黑便，咯血，血尿，牙齦出血，鼻出血等。出血程度輕者創(chuàng)口（手術(shù)創(chuàng)面或采血部位）滲血不止；重者多部位大量出血。其出血機制目前認為：（一）凝血物質(zhì)大量消耗 在DIC發(fā)生發(fā)展

17、過程中，微循環(huán)內(nèi)微血栓的廣泛形成，大量消耗了凝血因子（Fbg、V、V、IX、X）和血小板，當機體代償不足時，血液則因這些凝血物質(zhì)的銳減而呈低凝狀態(tài)，結(jié)果導致凝血功能障礙，產(chǎn)生多種出血現(xiàn)象。（二）繼發(fā)性纖溶亢進 DIC時，激肽釋放酶的生成，增多和來自受損組織（如子宮，前列腺，肺）纖溶酶原激活物的大量釋放，可迅速激活纖溶系統(tǒng)，使纖溶酶生成劇增，活性增高，不僅迅速降解纖維蛋白，產(chǎn)生大量FDP。而且有效水解各種凝血因子（V、V、Xa、凝血酶等），使凝血因子不斷減少，從而加劇凝血功能障礙致使出血。（三）纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物的形成 纖溶酶水解纖維蛋白原（Fbg）和纖維蛋白（Fbn）所致的各種片段（X，Y

18、，D，E等）統(tǒng)稱為纖維蛋白 （原） 降 解 產(chǎn) 物（FDP）。其中Y，E片段有抗凝血酶作用；X，Y片段可為纖維蛋白單體（FM）形成可溶性FM復合物，從而妨礙其交連聚合成大分子纖維蛋白；同時，大部分碎片能抑制血小板粘附和聚集。所以，通過上述FDP及FgDP各種成分所產(chǎn)生的強大抗凝和抗血小板聚集作用，造成凝血功能明顯降低，病理性抗凝作用顯著增強，乃是DIC出血的一種至關(guān)重要的機制。（四）血管損傷 也是DIC發(fā)生出血的機制之一，往往為DIC的各種原始病因所致的缺氧，酸中毒，細胞因子和自由基等，對微小血管管壁損害性作用的結(jié)果。 二、休克 常伴發(fā)于急性DIC，其發(fā)生機制為：廣泛微血栓形成和多部位出血，造

19、成回心血量急劇減少。腎上腺素能神經(jīng)興奮，激活激肽，補體系統(tǒng)生成血管活性介質(zhì)（如激肽、組胺等），一方面擴張血管，降低外周阻力，導致血壓降低；另一方面在FDP小片段成分（A、B、C）的協(xié)同作用下，促使微血管壁通透性升高，血漿大量外滲。心功能障礙。主要與DIC時組織酸中毒直接抑制心肌舒縮功能、肺內(nèi)微血栓形成導致肺動脈高壓而加大右心后負荷；心內(nèi)微血栓形成使心肌缺血而減弱心泵功能等機制有關(guān)。 三、多系統(tǒng)器官功能障礙 與DIC發(fā)生的范圍、病程及嚴重程度密切相關(guān)。輕癥者造成個別器官部分功能障礙，重癥者則可引起多系統(tǒng)器官功能衰竭，甚至死亡。其原因主要為：微血管中廣泛的微血栓形成，阻塞受累器官的微循環(huán)，致使組織

20、缺氧，局灶性變性壞死，并逐步產(chǎn)生功能障礙，臨床表現(xiàn)依受累器官的不同而不同：若在肺，可損害呼吸膜，引發(fā)呼吸困難、肺出血、甚至呼吸衰竭。若在腎臟，可導致雙側(cè)腎皮質(zhì)出血性壞死和急性腎功能衰竭，產(chǎn)生少尿，蛋白尿、血尿等癥。若在肝，則可致肝功能衰竭。若累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可出現(xiàn)神志模糊、嗜睡、昏迷、驚厥等癥狀。上述臟器功能衰竭的臨床表現(xiàn)，在臨床上通常以綜合表現(xiàn)的形式存在。 四、貧血 是DIC患者通常伴有的一種特殊類型的貧血，稱微血管病性溶血性貧血，其特征在于：外周血涂片中可見裂體細胞（即為一些形態(tài)各異的紅細胞碎片）。外形呈盔形、星形、新月形等。由于 表面張力的改變，這種碎片容易發(fā)生溶血。目前認為，上述紅細胞碎片的主要產(chǎn)生原因是當微血管內(nèi)廣泛微血栓形成時，紅細胞隨血