申請(qǐng)生產(chǎn)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥天然藥物質(zhì)量控制研究的指導(dǎo)原則

1、指導(dǎo)原則編號(hào)：z gph6-1申請(qǐng)生產(chǎn)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥、天然藥物質(zhì)量控制研究的指導(dǎo)原則（第二稿）二0 0六年一月1目錄一、刖§二、基木內(nèi)容(-)基本原則（二）處方及原料約（二）工藝研究（四）質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（五）穩(wěn)定性研究三、名詞解釋四、參考文獻(xiàn)五、著者一、 刖§藥品注冊(cè)管理辦法笫八條規(guī)定：已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品申請(qǐng)，是指生產(chǎn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)頒布正式標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊(cè)申 請(qǐng)。故申請(qǐng)生產(chǎn)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥、天然藥物的品種（以下簡(jiǎn)稱已 有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥）指仿制國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)頒布正式標(biāo)準(zhǔn) 的中紗、天然約物。質(zhì)量控制研究的基木內(nèi)容包括：處方及原料、制 備工藝、質(zhì)量研究

2、和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性研究等，質(zhì)量控制研究的目的 是保證已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥質(zhì)量的穩(wěn)定。本指導(dǎo)原則旨在結(jié)合已有國(guó) 家標(biāo)準(zhǔn)中藥的研究現(xiàn)狀，較為系統(tǒng)地提出已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥研究和評(píng) 價(jià)的一般原則，闡述已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥研究的一般規(guī)律，體現(xiàn)已有國(guó) 家標(biāo)準(zhǔn)中藥研究與中約新約研究的聯(lián)系與區(qū)別，為中請(qǐng)生產(chǎn)已有國(guó)家 標(biāo)準(zhǔn)中藥的申辦人提供參考。本指導(dǎo)原則是中藥、天然藥物研究指 導(dǎo)原則體系中的重要組成部分，需要正確認(rèn)識(shí)不同指導(dǎo)原則之間的聯(lián) 系。由于藥品研究的復(fù)雜性，本指導(dǎo)原則提倡具體問(wèn)題具體分析，鼓 勵(lì)根據(jù)藥品的特點(diǎn)進(jìn)行有針對(duì)性的研究。本指導(dǎo)原則不包含中藥注射 劑，有關(guān)要求另行制訂。二、基本內(nèi)容（一）基本原則安全、有效、質(zhì)

3、量可控是藥品評(píng)價(jià)的基本原則，也是已有國(guó)家標(biāo) 準(zhǔn)中藥評(píng)價(jià)的基本原則。1、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥與已上市中藥應(yīng)基本一致。已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 中藥區(qū)別于新藥的最大特點(diǎn)是被仿制的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品種（以下簡(jiǎn)稱 已上市中藥）已經(jīng)在我國(guó)上市。盡管已上市中藥的背景不同，但除特 殊情況外，其安全性、有效性均符合藥用要求。當(dāng)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥 與已上市中藥在物質(zhì)上基本一致時(shí)，可以認(rèn)為二者的安全性、有效性 也基木一致。因此，已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥研究的核心就是保證已有國(guó)家 標(biāo)準(zhǔn)中藥與已上市中藥物質(zhì)上的一致性。由于中藥、天然藥物具有成 分復(fù)雜、有效成分不夠清楚的特點(diǎn)，已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥需要在原料、 制法、日服（用）藥物量等方面保證與已上市屮

4、藥的一致性。國(guó)家藥 品標(biāo)準(zhǔn)記載著藥品的重要信息，因此已上市中藥的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)是已有國(guó) 家標(biāo)準(zhǔn)中藥研究與評(píng)價(jià)的重要依據(jù)。對(duì)于已上市中藥標(biāo)準(zhǔn)中未記載的 非關(guān)鍵性技術(shù)參數(shù)，已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥的試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)也可作為依據(jù)。 為證明已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥與已上市中約的一致性，在研究中，可以采 用與參比制劑對(duì)比的研究方法。參比制劑應(yīng)選擇質(zhì)量較好、研究基礎(chǔ) 較堅(jiān)實(shí)的已上市品種。一般可選擇原發(fā)廠的產(chǎn)品；或研究基礎(chǔ)較好， 臨床應(yīng)用廣泛的非原發(fā)廠產(chǎn)品；也可以對(duì)多種已上市同品種進(jìn)行比較, 選擇質(zhì)量較好的產(chǎn)品作為參比制劑。對(duì)于產(chǎn)品"一致性"的判斷應(yīng)基于 對(duì)質(zhì)量控制各方面的系統(tǒng)、綜合的比較和評(píng)價(jià)，而不是基于部分質(zhì)

5、控 指標(biāo)的簡(jiǎn)單對(duì)比。2、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥的質(zhì)量應(yīng)基本可控。已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥的 質(zhì)量研究應(yīng)結(jié)合現(xiàn)有研究成果，根據(jù)品種的具體情況進(jìn)行研究，建立 符合產(chǎn)品特點(diǎn)和質(zhì)控要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并從影響藥品質(zhì)量的各個(gè)環(huán)節(jié) 進(jìn)行控制。由于已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)生的年代、研究背景不同，使得已有 國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)控水平參差不齊。部分品種對(duì)有效成分缺少必要的質(zhì)控 指標(biāo)，難以反應(yīng)產(chǎn)品的有效性；有的品種未針對(duì)毒性成分建立質(zhì)控方 法，難以保證產(chǎn)品的安全性。為了保證已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥的安全性及 有效性，應(yīng)對(duì)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行適當(dāng)提高。已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥的研究 中，應(yīng)根據(jù)具體品種的實(shí)際情況，進(jìn)行相應(yīng)的研究，對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行 必要的完善。同品種不同生產(chǎn)

6、單位所用輔料的種類和用量、質(zhì)控方法 和指標(biāo)不完全相同。需要根據(jù)具體情況進(jìn)行相應(yīng)的質(zhì)量控制，體現(xiàn)出 不同廠生產(chǎn)的同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的特點(diǎn)?？茖W(xué)技術(shù)的發(fā)展為質(zhì)控水平的 提高提供了條件。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，中藥所含成分與藥效的關(guān)系 不斷被闡明，質(zhì)控的方法和設(shè)備也不斷更新，為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高提供 了有利的條件。已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的提高，應(yīng)建立在已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥與 被仿制物質(zhì)基礎(chǔ)基本一致的前提下，應(yīng)充分利用現(xiàn)代研究成果，盡可 能體現(xiàn)岀質(zhì)控指標(biāo)與藥品安全性、有效性的關(guān)聯(lián)，并使質(zhì)控方法更科 學(xué)、更合理。已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥的質(zhì)量控制研究不應(yīng)止于藥品上市。 上市前的研究只是保證藥品安全有效的基本研究。由于中藥成分的復(fù) 雜性，

7、以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高的漸進(jìn)性，上市前的質(zhì)量控制研究工作是有 限的，因此，應(yīng)當(dāng)在批準(zhǔn)上市后，繼續(xù)研究，提高產(chǎn)品質(zhì)量的可控性。對(duì)于已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求是：上市前有所提高，標(biāo)準(zhǔn)試 行期間繼續(xù)提高，標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正后不斷提高。中藥的質(zhì)量控制是貫穿于中 藥研發(fā)、生產(chǎn)、貯運(yùn)全過(guò)程的系統(tǒng)工程。需要從原料、工藝、質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)、穩(wěn)定性、包裝等多方面進(jìn)行研究。需要建立原輔料、中間體、成 品等的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行系統(tǒng)的質(zhì)量控制。（二）處方及原料1 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥的處方藥味、處方劑量比例應(yīng)當(dāng)與已上市中 藥一致。2處方中的藥材應(yīng)符合法定藥材標(biāo)準(zhǔn)的要求。若已上市中藥處方 中含有沒(méi)有法定標(biāo)準(zhǔn)的藥材，應(yīng)在所用藥材的種類和藥用部位與

8、已上 市中藥一致的前提下，研究建立相應(yīng)的藥材標(biāo)準(zhǔn)，以保證已有國(guó)家標(biāo) 準(zhǔn)中藥所用原藥材與已上市中藥的一致性，并提供鑒定報(bào)告證明所用 藥材的準(zhǔn)確性。3處方中的提取物應(yīng)符合法定標(biāo)準(zhǔn)（包括附在已上市中藥質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)后的標(biāo)準(zhǔn)）的要求。其制備方法及工藝參數(shù)等應(yīng)當(dāng)與已上市中藥一 致，并保留原提取物標(biāo)準(zhǔn)中的含測(cè)方法，以保證所用提取物與已上市 中藥的一致性。質(zhì)控方法需改進(jìn)或未建立的，應(yīng)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂或增 訂。4已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥為中西復(fù)方制劑的，處方中的化學(xué)藥應(yīng)符合 法定標(biāo)準(zhǔn)的要求，并應(yīng)使用合法來(lái)源的原料投料。5處方中含有毒性藥材時(shí)，應(yīng)根據(jù)處方量和制成總量、用量等計(jì) 算出毒性藥材的日用量，并應(yīng)比較已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥中

9、毒性藥材的日 用劑量與毒性藥材法定標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的日用劑量的關(guān)系，若超過(guò)劑量的, 應(yīng)提供相關(guān)文獻(xiàn)資料或研究資料說(shuō)明其安全性。6處方中含有源自瀕危野生保護(hù)動(dòng)植物的藥材吋，應(yīng)當(dāng)采用合法 來(lái)源的藥材入藥。7已上市中藥標(biāo)準(zhǔn)中的處方不完整、不明確時(shí)（如約味不全，只 有藥味沒(méi)有劑量等），應(yīng)充分說(shuō)明已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)屮藥處方的正確性。8所用藥材應(yīng)明確品種、產(chǎn)地、采收季節(jié)等。（三）制備工藝1、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥的生產(chǎn)工藝應(yīng)當(dāng)與已上市中藥基本一致。2、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥不得變更已上市中藥標(biāo)準(zhǔn)中已經(jīng)明確的工 藝路線以及提取溶媒、提取次數(shù)、純化條件等工藝參數(shù)。對(duì)已上市中 藥的"制法"中未明確的提取溶媒用量、提

10、取時(shí)間等，已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中 藥應(yīng)當(dāng)在充分研究的基礎(chǔ)上予以確定。3、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥應(yīng)明確處方劑量下的制成總量，其日服（用） 藥物量應(yīng)與已上市中藥一致。4、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥所用輔料一般應(yīng)符合藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的要求。 如已上市中藥所用輔料種類不明確，而輔料的使用對(duì)中藥的安全性或 有效性可能產(chǎn)生較大影響的，應(yīng)當(dāng)提供研究資料，說(shuō)明已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 中藥與已上市中藥的一致性，或證明已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥的安全性或有 效性。5、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥應(yīng)當(dāng)至少進(jìn)行三批中試試驗(yàn)研究，以考察 放大規(guī)模后工藝的穩(wěn)定性及可操作性，并提供相應(yīng)的中試試驗(yàn)數(shù)據(jù), 以反映工藝放大試驗(yàn)的基本情況。6、某些已上市中藥國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中刪除了制法或省略了關(guān)鍵

11、工藝 步驟，應(yīng)提供資料充分說(shuō)明所研究的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥與已上市中藥 生產(chǎn)工藝的一致性。7、對(duì)于有效成分制成的口服固體制劑，由于輔料對(duì)活性成分的 體外溶出及體內(nèi)釋放的影響有可能導(dǎo)致藥品安全性、有效性的差異, 因此應(yīng)以溶出度檢查為指標(biāo)對(duì)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥與已上市中藥進(jìn)行 比較。一般建議采用3種以上常用溶出介質(zhì)（例如水、o.lmol/l鹽酸 和ph3-8的緩沖液）按藥典常規(guī)方法進(jìn)行溶出曲線的對(duì)比，如果國(guó)家 藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載有溶出度檢查方法，其中還應(yīng)包括國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收 載的檢查方法。（四）質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)屮藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)不低于已上市屮藥，其質(zhì)量應(yīng) 基本可控。當(dāng)已上市中藥標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)控水平相對(duì)

12、較低時(shí)，應(yīng)當(dāng)研究增加 檢測(cè)項(xiàng)目，提高標(biāo)準(zhǔn)的可控性；當(dāng)已上市中藥標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)控水平相對(duì)較 高時(shí)，可酌情提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的項(xiàng)冃，首先應(yīng)考慮保留標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢 測(cè)方法，方法學(xué)研究偏重于驗(yàn)證檢測(cè)方法和條件是否適用，一般可不 要求做進(jìn)一步優(yōu)選研究。由于已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥的輔料可能與已上市 中藥不同，不同的輔料可能產(chǎn)生不同的干擾，所以，應(yīng)視具體情況進(jìn) 行必耍的方法學(xué)考察。對(duì)于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的項(xiàng)目或者需修訂 的已收載項(xiàng)目，檢測(cè)方法的建立和方法學(xué)驗(yàn)證的原則與新藥一致。3如果已上市屮藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)屮的質(zhì)控方法需修訂或增訂的，應(yīng)對(duì) 原質(zhì)控方法與修訂或增訂的方法進(jìn)行比較研究，以說(shuō)明其合理性。對(duì) 增訂的

13、檢測(cè)項(xiàng)目，應(yīng)與已上市品種進(jìn)行質(zhì)量比較，為檢測(cè)限度的確定 提供參考。4 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥的性狀一般應(yīng)與已上市中約相同。5已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)屮藥的鑒別項(xiàng)：原則上應(yīng)對(duì)處方屮的所有藥味進(jìn) 行鑒別研究，研究建立具專屬性的鑒別項(xiàng)。6已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥的檢查項(xiàng)：處方中含毒性藥材的，一般應(yīng)建 立相應(yīng)毒性成分的限量檢查。應(yīng)對(duì)所含重金屬、神鹽進(jìn)行檢查，若重 金屬含量大于10ppm,或不申鹽含量大于2ppm,應(yīng)將相應(yīng)的檢查方法 列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。工藝中使用了第一、二類有機(jī)溶劑的，應(yīng)建立相應(yīng)有 機(jī)溶劑殘留量檢查項(xiàng)，其限度可參照ich有關(guān)規(guī)定。7有效成分、有效部位制成的口服固體制劑，以及含化學(xué)藥的口 服固體制劑，應(yīng)進(jìn)行溶出度檢查。

14、有效成分制成的口服固體制劑，以 及含化學(xué)藥的口服固體制劑，含量較低吋，建議進(jìn)行含量均勻度檢查。8已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥的含量測(cè)定項(xiàng)：對(duì)復(fù)方制劑而言，應(yīng)建立處 方中主要藥味所含成分的含量測(cè)定項(xiàng)目，優(yōu)先研究處方中君臣藥所含 成分、已知有效成分的含測(cè)方法，并進(jìn)行方法學(xué)考察，根據(jù)實(shí)際情況 制定合理的含量限度；既是毒性成分又是有效成分的含測(cè)指標(biāo)，應(yīng)規(guī) 定含量范圍（制訂上下限）。中西復(fù)方制劑中的化學(xué)藥也應(yīng)建立含量 測(cè)定方法。有效部位制劑，一般應(yīng)建立有效部位及主要代表成分的含 測(cè)方法，并規(guī)定有效部位的含量范圍。有效成分制劑，應(yīng)明確有效成 分的標(biāo)示量，規(guī)定其含量范圍。已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥的含量限度應(yīng)依據(jù) 以下資料確定：

15、三批中試產(chǎn)品的檢測(cè)結(jié)果、藥材的含量狀況、穩(wěn)定工 藝條件下的轉(zhuǎn)移率、穩(wěn)定性研究結(jié)果、已上市同品種的含測(cè)數(shù)據(jù)等。 必要時(shí)，可在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立多個(gè)含測(cè)指標(biāo)，以提高產(chǎn)品質(zhì)量的可控 性。（五）穩(wěn)定性研究與包裝材料選擇1、已上市產(chǎn)品的貯藏條件、有效期等信息可以通過(guò)公開(kāi)的文獻(xiàn) 和資料獲得，如藥品說(shuō)明書(shū)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。在進(jìn)行已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥 穩(wěn)定性研究時(shí)，這些信息可以為試驗(yàn)條件的確定等提供參考。一般情 況下，已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥的穩(wěn)定性應(yīng)與已上市中藥的穩(wěn)定性相當(dāng)或優(yōu) 于已上市中藥。2、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥的穩(wěn)定性考察應(yīng)采用中試以上規(guī)模的樣品。3、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)屮藥應(yīng)提供三批樣品至少6個(gè)刀的加速穩(wěn)定性 及長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察資料

16、，或與有效期等長(zhǎng)的長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察資料。4、穩(wěn)定性考察的設(shè)計(jì)、研究方法等可參照中藥穩(wěn)定性研究指 導(dǎo)原則。已上市中藥為有效成分制成的制劑，或所含有效成分對(duì)光、 熱、濕敏感的制劑，應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)，以全面考察產(chǎn)品對(duì) 光、濕、熱等的穩(wěn)定性，為包裝材料、貯存條件的選擇提供依據(jù)，同 時(shí)為加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)條件選擇提供依據(jù)，也可反應(yīng)制劑處方工藝 確定的合理性。5、穩(wěn)定性研究考察指標(biāo)應(yīng)包含質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的項(xiàng)目，必耍時(shí)可根 據(jù)需要增加敏感的考察指標(biāo)，以全面反應(yīng)產(chǎn)品的穩(wěn)定性。6、穩(wěn)定性研究應(yīng)采用擬上市包裝。直接接觸藥品的包裝應(yīng)符合 國(guó)家對(duì)于藥品包裝材料的要求。7、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察中，從0月至含測(cè)指標(biāo)成 分的含量改變超過(guò)20%或質(zhì)量不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的時(shí)間，可作為 有效期確定的時(shí)間，一般不超過(guò)18個(gè)月；06月的加速穩(wěn)定性考察 中，含測(cè)指標(biāo)成分的含量改變小于20%且符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的，有 效期可暫訂為18個(gè)月。8、貯存條件應(yīng)結(jié)合穩(wěn)定性研究結(jié)果確定。已上市產(chǎn)品的貯存條件是確定已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥貯存條件的重要參考。9、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥應(yīng)加強(qiáng)上市后的穩(wěn)定性考察，必要吋，應(yīng) 根據(jù)情況對(duì)有效期、貯存條件、包裝等進(jìn)行調(diào)整。三、名