肺動脈高壓發(fā)病機制的探究

1、延伸閱讀肺動脈高壓發(fā)病機制的探究肺動脈高壓是一類以肺血管阻力進行性升高,最終導致患者右心衰竭而死亡的臨床病理生理綜合征，其病理變化包括肺血管收縮、內(nèi)膜增生和重構(gòu)、體內(nèi)血栓形成，發(fā)病機制極為復雜，許多環(huán)節(jié)仍然不明確，有待于深入研究。且七成多患者是年輕人，通常愈后較差，在西方國家，肺動脈高壓已成為逐漸得到重視的一大類心血管疾病。有關(guān)肺動脈高壓發(fā)病機制的研究也成為了國內(nèi)外的學術(shù)熱點。以往的研究表明，在肺動脈高壓形成過程中，以下3種途徑起著重要的作用：花生四烯酸途徑：導致前列腺素I2降低，血栓素A2升高，引起血管平滑肌細胞收縮。NO途徑：NO合成減少，cGMP水平降低，平滑肌細胞收縮。內(nèi)皮素途徑：內(nèi)皮

2、素引起平滑肌細胞收縮。最近的研究表明，一些細胞因子、信號通路、基因表達、離子通道功能等發(fā)生改變后，血管內(nèi)大量異常增殖反應，導致了不可逆性肺血管的重構(gòu)、肺動脈高壓形成的結(jié)局，而且它們之間并不是獨立的，有很多的相互作用。下面就近年來研究較多且熱門的機制予以概述。1、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，serotonin，5-HT)已有研究證實，一些減肥藥物，如右芬氟拉明、阿米雷司及其衍生物可以促進5-HT的釋放，抑制5-HT再攝取及降解，可提高血漿中游離的5-HT的濃度。而服用這些藥物的人群，發(fā)生肺動脈高壓的概率較未服用藥物的人群大得多。故而針對5-HT展開了大量的研究。5-HT是

3、一種在哺乳動物大腦皮質(zhì)層及神經(jīng)突觸內(nèi)含量很高的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)。在外周組織，5-HT 是一種強血管收縮劑。主要由腸道內(nèi)腸嗜鉻細胞分泌，首先經(jīng)過肝臟代謝經(jīng)血流到達肺，最后進入體循環(huán)。正常生理條件下血漿中游離的5-HT濃度較低，約l2 nmolL。當?shù)脱?、炎癥等刺激時，血小板可大量釋放5-HT與受體結(jié)合或通過轉(zhuǎn)運體進入細胞內(nèi)而引發(fā)病理反應。有研究表明，在肺部5-HT主要與肺血管平滑肌細胞(PASMC)上的5-HTIB1D及5-HT2A受體結(jié)合，進而引起肺血管收縮。細胞膜上的5-羥色胺轉(zhuǎn)換體(SERT)可以把5-HT轉(zhuǎn)入PASMC內(nèi)，以促進細胞有絲分裂，進而引起PASMC增殖。而肺中小動脈平滑肌增殖是

4、引起肺血管阻力增加、肺動脈壓升高的主要原因。2、低氧誘導因子-1(hypoxia inducible factor1，HIF-1)低氧誘導因子-1（HIF-1）是由 HIF-1和 HIF-1亞基組成的異源二聚體轉(zhuǎn)錄因子。現(xiàn)已證實，HIFl是機體細胞在低氧環(huán)境中產(chǎn)生的一種結(jié)合DNA蛋白質(zhì)因子，能夠調(diào)節(jié)的目的基因包括；促紅細胞生成素（EPO）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、NO合酶（iNOS）、血紅素氧化鎂-1（HO-1）、糖酵解酶等，是一種重要的肺動脈對缺氧反應的中介物。這些基因的表達和肺動脈高壓的形成密切相關(guān)。其中血管內(nèi)皮生長因子在肺血管重構(gòu)時，作為低氧誘導因子-1的下游基因，可被大量激活。且

5、已有研究表明，正常條件下，各組織HIF-1的表達甚少，而低氧環(huán)境時，則表現(xiàn)為時間和低氧程度依賴性升高?？傊?，HIF-1調(diào)控的各種低氧反應基因在低氧性肺動脈高壓形成過程中極為重要，它的存在是影響該病理過程的關(guān)鍵。3、骨形成蛋白型受體基因(BMPR2)BMPR2基因定位于染色體2q33，全長約100 kb，由13個外顯子和12個內(nèi)含子組成，其配體為骨形成蛋白(BMP)D-2J。近年發(fā)現(xiàn)型BMP受體(BMPR2)基因突變是家族性肺動脈高壓(FPAH)和特發(fā)性肺動脈高壓(IPAH)的重要病因，50一69的FPAH患者及26的IPAH患者存在BMPR2基因外顯子突變引起。此外，在其他因素導致的肺動脈高壓

6、(服用食欲抑制藥物、肺靜脈閉塞和先天性心臟病等)患者也發(fā)現(xiàn)了BMPR2基因突變。但也有研究顯示在沒有BMPR2基因外顯子突變的情況下，F(xiàn)PAH和IPAH患者的肺血管內(nèi)皮細胞BMPR2基因表達低下。啟動子區(qū)是基因表達的主要調(diào)控區(qū)域，F(xiàn)PAH和IPAH患者可能會存在BMPR2基因啟動子突變而導致BMPR2BMP信號傳導通路異常，從而引起肺動脈內(nèi)皮細胞及平滑肌細胞增殖凋亡的調(diào)節(jié)功能異常，最終誘發(fā)肺動脈高壓。4、MicroRNA-328MicroRNA (miRNA) 是一類由內(nèi)源基因編碼的長度約為22 個核苷酸的非編碼單鏈RNA 分子。成熟的miRNA在一些其他蛋白的協(xié)助作用下與目標mRNA結(jié)合，從

7、而抑制目標mRNA翻譯成蛋白質(zhì)。目前已發(fā)現(xiàn)的miRNA有1000多種，他們在不同領(lǐng)域控制生命活動的各個環(huán)節(jié)。最新研究表明，MicroRNA-328是調(diào)節(jié)缺氧性肺動脈高壓發(fā)生的一類重要的調(diào)節(jié)因子。MicroRNA-328主要分布在肺動脈血管的平滑肌細胞中且缺氧能夠明顯的抑制其表達，進一步的實驗驗證了MicroRNA-328通過調(diào)節(jié)胰島素生長因子1受體（IGF1R）誘導了缺氧性肺動脈血管的重構(gòu)（HPVR），此外，MicroRNA-328通過對L型鈣通道a1c亞基（CaV1.2）的調(diào)節(jié)增加了肺動脈血管的張力，在體動物實驗對miRNAs作用靶基因及調(diào)控靶蛋白進行了深入探索，在轉(zhuǎn)錄水平闡明肺動脈高壓基本

8、病理過程的分子機制。5、雌激素代謝產(chǎn)物隨著對肺動脈高壓病因及發(fā)病機制認識的不斷深入，發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓 女性的發(fā)病率高于男性，尤其好發(fā)于年青女性。眾所周知，體內(nèi)產(chǎn)生的天然雌激素有三種：17-雌二醇(17-estradiol/ estradiol，E2)、雌酮、雌三醇，以 E2 活性最強。雌激素在體內(nèi)通過兩種途徑發(fā)揮生理作用，一種是通過轉(zhuǎn)錄激活胞質(zhì)內(nèi)或膜結(jié)合的受體和這一基因組途徑發(fā)揮作用，另一種是通過與胞膜上的雌激G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，并且這種非基因組途徑作用更加迅速。目前證實，雌激素舒張肺血管的作用是通過與胞膜上的雌激素G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合的非基因組途徑增加前列環(huán)素的釋放和 NO 的產(chǎn)生，以及通過雌激素受體依賴機制的基因組途徑增加內(nèi)皮細胞 eNOS mRNA 及 eNOS 活性這兩個途徑共同完成的。最近發(fā)現(xiàn)E2還可以抑制缺氧誘導的內(nèi)皮素-1(ET-1)啟動子活化及雌激素反應元件介導的報告基因激活，并且 2ME 促進前列環(huán)素和 NO 合成以及抑制 ET-1 合成的作用要強于 E2。雌激素的代謝失衡，是肺動脈高壓發(fā)病風險增加和/或加快疾病進展的主要原因之一。但關(guān)于雌激素及其代謝產(chǎn)物在肺動脈高壓發(fā)生發(fā)展過程中作用的研究仍然很有限。這些因素所致的組織應答，有時就像推翻了多米諾骨牌，總是環(huán)環(huán)相套。目前，無論是從細胞、分子水平還是從遺