進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥PPT課件

1、病例分析 2床，男，47歲，因四肢緩慢進(jìn)行無力、肌肉萎縮35年，心累氣促2年入院。早年在華西醫(yī)院診斷進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥。病情發(fā)展相對較緩，2年前出現(xiàn)無法步行。多次出現(xiàn)心衰和肺部感染。其舅舅患此種疾病早年死亡。 既往彩超提示全心張大。心電圖見后。2008年9月8日因高度房室傳導(dǎo)阻滯、心源性暈厥而死亡。 主要診斷考慮：進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥 假肥大型肌營養(yǎng)不良癥？ Becker型肌營養(yǎng)不良癥？ 第1頁/共59頁病例分析上肢肌肉萎縮上肢遠(yuǎn)端肌肉萎縮下肢肌肉萎縮第2頁/共59頁寬大QRS波群AVRAVLAVFV1V2V3V4V5V6R波為主S波明顯ST-T改變第3頁/共59頁高度房室傳導(dǎo)阻滯心源性暈厥室顫

2、室撲臨終等電位線第4頁/共59頁概述 進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥是一組遺傳性肌肉變性疾病。 臨床特征：緩慢進(jìn)行性加重的對稱性肌肉無力和畏縮，無感覺障礙。 遺傳方式：主要為常染色體顯性、隱性和X連鎖隱性遺傳。 電生理：主要表現(xiàn)為肌源性損害、神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。 組織學(xué)特征：主要為進(jìn)行性的肌纖維壞死、再生和脂肪及結(jié)締組織增生，肌肉無異常代謝產(chǎn)物堆積。 治療方面：主要是對癥治療，目前尚無有效根治的方法。第5頁/共59頁進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥類型 第6頁/共59頁進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥類型 第7頁/共59頁病因和發(fā)病機(jī)制第8頁/共59頁假肥大型肢帶型先天型各類肌營養(yǎng)不良亞型基因突變位點(diǎn)第9頁/共59頁病因和發(fā)病機(jī)制 假

3、肥大性肌營養(yǎng)不良癥的基因位于染色體Xp21，屬X連鎖隱性遺傳。X連鎖隱性遺傳圖第10頁/共59頁病因和發(fā)病機(jī)制假肥大性肌營養(yǎng)不良癥的基因的cDNA長14Kb，含79個(gè)外顯子，編碼3685個(gè)氨基酸，組成427KD的細(xì)胞骨架蛋白抗肌萎縮蛋白。第11頁/共59頁病因和發(fā)病機(jī)制 抗肌萎縮蛋白位于骨骼肌和心肌細(xì)胞膜的質(zhì)膜面，具有細(xì)胞支架、抗?fàn)坷?、防止肌?xì)胞在收縮活動(dòng)時(shí)撕裂的功能?？辜∥s蛋白第12頁/共59頁病因和發(fā)病機(jī)制 抗肌萎縮蛋白（） +肌纖維糖蛋白抗肌萎縮蛋白結(jié)合蛋白+粘附蛋白 維持肌纖維的穩(wěn)定性抗肌萎縮蛋白肌細(xì)胞膜不穩(wěn)定肌細(xì)胞壞死和功能缺陷粘附蛋白抗肌萎縮蛋白相關(guān)糖蛋白復(fù)合體第13頁/共59頁

4、病因和發(fā)病機(jī)制 面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥基因定位于4q35，該區(qū)域有一與KpnI酶切位點(diǎn)相關(guān)的3.3kb重復(fù)片段。 正常人該3.3kb/ KpnI片段重復(fù)10100次，而面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥患者通常少于8次。第14頁/共59頁病因和發(fā)病機(jī)制 肢帶型肌營養(yǎng)不良癥是一類具有高度遺傳異質(zhì)性和表型異質(zhì)性。 常染色體顯性遺傳的稱為LGMD1，5個(gè)亞型。 常染色體隱性遺傳的稱為LGMD2，8個(gè)亞型，占90%以上。第15頁/共59頁病因和發(fā)病機(jī)制肢帶型肌營養(yǎng)不良蛋白+ 抗肌萎縮蛋白+ 糖蛋白復(fù)合物 肌纖維蛋白復(fù)合體各蛋白間緊密結(jié)合，相 互關(guān)聯(lián)。任何一種蛋白缺失均會(huì)影響到整個(gè)膜的穩(wěn)定，導(dǎo)致肌細(xì)胞的壞死?？辜∥s蛋

5、白糖蛋白復(fù)合物肌營養(yǎng)不良蛋白第16頁/共59頁病因和發(fā)病機(jī)制 眼咽型肌營養(yǎng)不良基因位于14q11.213，稱為多聚腺苷酸結(jié)合蛋白2基因，其蛋白產(chǎn)物為多聚腺苷酸結(jié)合蛋白2。 該蛋白存在于細(xì)胞核中，對信使RNA起增加poly(A)作用。 該型患者多聚腺苷酸結(jié)合蛋白2基因1號(hào)外顯子GCG重復(fù)突變813次（正常人6次重復(fù)），編碼異常的多聚丙氨酸鏈。正常眼咽型肌營養(yǎng)不良第17頁/共59頁病因和發(fā)病機(jī)制 Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良基因（emerin基因）位于Xq28，該基因突變致骨骼肌和心肌細(xì)胞核內(nèi)膜emerin蛋白消失。 emerin蛋白與核纖層蛋白相互作用，為核膜、染色質(zhì)提供支架，它的缺失

6、造成骨骼肌和心肌的損害。紅色為emerin蛋白第18頁/共59頁病 理 病變肌纖維腫脹，粗細(xì)不等，散布于正常纖維之間。殘存的肌纖維間有結(jié)締組織增生及脂肪沉淀。 肌纖維大小不一脂肪、結(jié)締組織第19頁/共59頁病 理 a圖示正常肌組織HE染色。 b圖示duchenne型肌營養(yǎng)不良患者肌纖維直徑不一，同時(shí)存在肌纖維變性、增生，免疫細(xì)胞聚集和結(jié)締組織增生。 c圖示正常肌組織免疫熒光染色顯示抗肌萎縮蛋白。 d圖duchenne型肌營養(yǎng)不良患者免疫熒光染色示抗肌萎縮蛋白缺乏。第20頁/共59頁病 理4房室均擴(kuò)大兩心室均見附壁血栓心肌纖維萎縮和局灶性纖維化第21頁/共59頁臨床表現(xiàn) 1、假肥大型：根據(jù)抗肌萎

7、縮蛋白疏水肽段是否存在，以及蛋白空間結(jié)構(gòu)變化和功能喪失程度的不同，本型可分為兩種類型： （1）Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥第22頁/共59頁臨床表現(xiàn) （1）Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥（DMD）常見受累肌肉。面肌、眼肌、吞咽肌、胸鎖乳突肌和括約肌不受累。第23頁/共59頁臨床表現(xiàn) 骨盆帶肌肉無力：走路慢、腳尖觸地、易跌跤。 髂腰肌和股四頭肌無力：上樓及蹲位站立困難。第24頁/共59頁臨床表現(xiàn) 背部伸肌無力：站立時(shí)腰椎前凸。 臀中肌無力：行走時(shí)骨盆兩側(cè)擺動(dòng)，呈“鴨步”。第25頁/共59頁臨床表現(xiàn) 腹肌和髂腰肌無力：出現(xiàn)特征性的Gowers征，順序?yàn)椋?病孩自仰臥位起立時(shí)必須先反身轉(zhuǎn)為俯臥位。

8、 曲膝和髖關(guān)節(jié)，并用手支撐，軀干成俯跪位。 然后兩手和雙腿共同支撐軀干。 用手按壓膝部輔助股四頭肌肌力，身體呈深鞠躬位。 最后雙手攀附下肢緩慢站立。 第26頁/共59頁臨床表現(xiàn) 肩胛帶肌松弛形成游離肩。 前鋸肌和斜方肌萎縮無力，出現(xiàn)翼狀肩。第27頁/共59頁臨床表現(xiàn) 90%患兒出現(xiàn)肌肉假性肥大，為首發(fā)癥狀之一。以腓腸肌最明顯，三角肌、臀肌、股四頭肌、岡下肌和肱三頭肌等也可發(fā)生。 因萎縮肌纖維周圍被脂肪和結(jié)締組織替代，故體積增大而肌力減弱。第28頁/共59頁臨床表現(xiàn) 大多數(shù)患者伴心肌損害：心律不齊；右胸導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)高R波和左胸導(dǎo)聯(lián)深Q波；心臟擴(kuò)大，心瓣膜關(guān)閉不全。 約30%患兒出現(xiàn)智能障礙。 平滑肌

9、損害可有胃腸功能障礙。 患兒12歲不能行走，需坐輪椅，這是Dunchenne型（DMD）與Becker型（BMD）鑒別的主要依據(jù)。第29頁/共59頁臨床表現(xiàn) 晚期患者下肢、軀干、上肢、髖和肩部肌肉均明顯萎縮，腱反射消失。肌攣縮致膝、肘、髖關(guān)節(jié)屈曲不能伸直。 呼吸肌萎縮出現(xiàn)呼吸變淺，咳嗽無力，多數(shù)患者在2030歲因呼吸道感染、心力衰竭死亡。第30頁/共59頁臨床表現(xiàn) 1、假肥大型（2）Becker型肌營養(yǎng)不良癥 X連鎖隱性遺傳，與DMD是等位基因病，發(fā)病率為DMD的1/10。多在515歲發(fā)病。 臨床表現(xiàn)與DMD類似，但進(jìn)展緩慢，病情較輕，12歲尚能行走，心臟很少受累，智能正常，存活期長，接近正常

10、生命年限。第31頁/共59頁臨床表現(xiàn) 常染色體顯形遺傳，性別無差異。 多在青少年期起病，但也可見兒童及中年發(fā)病。病情進(jìn)展緩慢，大約20%需坐輪椅，生命年限接近正常。受累肌肉分布常染色體顯形遺傳第32頁/共59頁臨床表現(xiàn) 2、面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥（FSHD） 常為面部和肩胛帶肌肉最先受累，患者面部表情少，眼瞼閉合無力，吹口哨、鼓鰓困難。第33頁/共59頁臨床表現(xiàn) 2 2、面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥（FSHDFSHD） 出現(xiàn)翼狀肩胛。三角肌、肱二頭肌、肱三頭肌和胸大肌上半部逐漸萎縮。口輪匝肌假性肥大嘴唇增厚而微翹，稱為“肌病面容”。逐漸累及軀干和骨盆帶，可有腓腸肌假性肥大，視網(wǎng)膜和聽力障礙。第34頁/共

11、59頁臨床表現(xiàn) 3、肢帶型肌營養(yǎng)不良癥 常染色體隱性或顯性遺傳，散發(fā)病例也較多。第35頁/共59頁臨床表現(xiàn)第36頁/共59頁臨床表現(xiàn) 1020歲起病，首發(fā)癥狀多為骨盆帶肌肉萎縮、腰椎前凸、鴨步、下肢近端無力，可有腓腸肌假性肥大。 逐漸發(fā)生肩胛帶肌肉萎縮、抬臂和梳頭困難、翼狀肩胛，面肌一般不受累。 緩慢發(fā)病，平均病后約20年喪失勞動(dòng)力。第37頁/共59頁臨床表現(xiàn) 4、眼咽型肌營養(yǎng)不良癥 常染色體顯性遺傳，也有散發(fā)病例。受累肌肉分布第38頁/共59頁臨床表現(xiàn) 約40歲起病，首發(fā)癥狀為對稱性上瞼下垂和眼球運(yùn)動(dòng)障礙。逐步出現(xiàn)輕度面肌、眼肌無力和萎縮、吞咽困難、構(gòu)音不清。第39頁/共59頁臨床表現(xiàn)5、E

12、mery-Dreifuss型肌營養(yǎng)不良X連鎖隱性遺傳，515歲發(fā)病。第40頁/共59頁臨床表現(xiàn)5、Emery-Dreifuss型肌營養(yǎng)不良受累肌群主要是肱二頭肌、肱三頭肌、腓骨肌和脛前肌，繼之骨盆帶和下肢近端肌肉無力和萎縮。腓腸肌無假性肥大，智力正常。臨床特征是早期出現(xiàn)肘部屈曲攣縮和跟腱縮短，頸部前曲受限，脊柱強(qiáng)直而彎腰、轉(zhuǎn)身困難。病情進(jìn)展緩慢，癥狀輕重不等，重者不能行走，輕者無明顯癥狀。第41頁/共59頁臨床表現(xiàn) 心臟傳導(dǎo)功能障礙，表現(xiàn)為心動(dòng)過緩、暈厥、心房纖顫等，心肌損害明顯。心臟B超示心臟擴(kuò)大交界區(qū)緩慢性心律第42頁/共59頁臨床表現(xiàn) 6、眼肌型肌營養(yǎng)不良癥 又稱Kiloh-Nevin型

13、，較罕見。常染色體顯形遺傳，2030歲緩慢起病。 最初表現(xiàn)為雙側(cè)眼瞼下垂伴頭后仰和額肌收縮，其后累及眼外肌，可有復(fù)視，易誤診為重癥肌無力。無肢體肌肉萎縮和腱反射消失。第43頁/共59頁臨床表現(xiàn) 7、遠(yuǎn)端型肌營養(yǎng)不良型 較少見，多呈常染色體顯性遺傳。 1050歲起病，肌無力和萎縮始于四肢遠(yuǎn)端、腕踝關(guān)節(jié)周圍及手和足的小肌肉，如大、小魚際肌萎縮。伸肌受累明顯，亦可向近端發(fā)展。 無感覺障礙和自主神經(jīng)損害。第44頁/共59頁臨床表現(xiàn) 8、先天型肌營養(yǎng)不良癥 出生時(shí)或嬰兒期起病。 表現(xiàn)為全身嚴(yán)重肌無力、肌張力低和骨關(guān)節(jié)攣縮。面肌可輕度受累，咽喉肌力弱、哭聲小、吸吮力弱?？捎醒弁饧÷楸浴㈦旆瓷錅p弱或消失。第

14、45頁/共59頁輔助檢查 1、血清酶學(xué)檢查(CK、CK-MB、LDH) 異常顯著增高（正常值的20100倍）見于假肥大型、遠(yuǎn)端型Miyoshi亞型和LGMD2C、2D、2E、2F。 其他類型輕到中度升高。 DMD和LGMD2晚期，因嚴(yán)重肌萎縮則血清CK明顯下降。 眼咽型血清CK正常。第46頁/共59頁輔助檢查2、肌電圖 具有典型的肌源性受損表現(xiàn)。 靜息時(shí)可見纖顫波和正銳波。第47頁/共59頁輔助檢查2、肌電圖 輕收縮時(shí)可見運(yùn)動(dòng)單位時(shí)限縮短、波幅減低、多相波增多。 大力收縮時(shí)可見強(qiáng)直樣放電及病理干擾相。神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。肌強(qiáng)直樣放電第48頁/共59頁輔助檢查 3 3、基因檢查 采用PCR、印跡雜

15、交、DNA測序法可以發(fā)現(xiàn)基因突變進(jìn)行基因診斷。 如用多重PCR法檢測DMD型基因外顯子的缺失；印跡雜交法可進(jìn)行FSHD基因診斷；DNA測序可明確LGMD基因的突變堿基。第49頁/共59頁輔助檢查 4、肌肉活組織檢查 各類型進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥患者肌組織活檢常規(guī)染色法不能區(qū)分各類型。 免疫組織化學(xué)法檢測肌細(xì)胞中特定蛋白是否存在鑒別各種類型肌營養(yǎng)不良癥。如抗肌萎縮蛋白抗體檢測DMD和BMD；用-肌聚糖蛋白抗體檢測LGMD2C。第50頁/共59頁輔助檢查 X線、ECG、超聲心動(dòng)圖可早期發(fā)現(xiàn)進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良患者的心臟受累程度。 CT可發(fā)現(xiàn)骨骼肌受損范圍。 MRI可見變性肌肉呈不同程度的“蟲蝕現(xiàn)象”。 D

16、MD和BMD患者應(yīng)做智力檢查。第51頁/共59頁輔助檢查MRI第52頁/共59頁診斷 根據(jù)臨床表現(xiàn)、遺傳方式、起病年齡、家族史，加上血清酶測定及肌電圖、肌肉病理檢查和基因分析，診斷不難。 如基因檢測陰性或檢測所有基因突變點(diǎn)有困難，用特異性抗體對肌肉組織進(jìn)行免疫組化檢測，可明確診斷。第53頁/共59頁治療 進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥尚無特異性治療，只能對癥治療和支持治療。 如增加營養(yǎng)，適當(dāng)鍛煉。 藥物可選用ATP、肌苷、維生素E、肌生注射液等?；蛑委熂案杉?xì)胞移植治療可望成為有效治療方法。第54頁/共59頁治療 物理療法和矯形治療可預(yù)防和改善脊柱畸形、關(guān)節(jié)攣縮，對維持活動(dòng)很重要。鼓勵(lì)患者盡可能從事日?；顒?dòng)，避免長期臥床。第55頁/共59頁基因修飾干細(xì)胞抗體阻滯劑上調(diào)性治療第56頁/共59頁治療 由于缺乏有效性治療，因此檢出攜帶者、進(jìn)行產(chǎn)前診斷、人工流產(chǎn)