大容量注射劑生產(chǎn)工藝規(guī)程通則

1、題目：大容量注射劑生產(chǎn)工藝規(guī)程通則編號:PP-ZJ-dz*-*起草人：部門審核：QA審核：批準人：發(fā)布日期：日期：日期：日期：日期：生效日期：分發(fā)部門：生產(chǎn)技術科、制劑車間取代：1 大容量注射劑生產(chǎn)區(qū)概況2 需要驗證的關鍵工序及工藝驗證3. 工藝流程的實施4. 操作過程及工藝條件5. 技術安全、工藝衛(wèi)生及勞動保護6. 物料平衡及技經(jīng)指標7. 設備一覽表8 崗位定員9. 附件（含設備操作、清潔規(guī)程）10. 變更記錄1.大容量注射劑生產(chǎn)區(qū)概況本生產(chǎn)區(qū)面積 904 m2,其中1萬級凈化區(qū)域167 m2, 10萬級凈化區(qū)域174 m2o大容量注射劑車間采用10萬級和1萬級（局部百級）空氣凈化潔凈級別，

2、10萬級區(qū)域設置緩沖、更衣、洗滌、潔具、稱量、配碳、濃配、洗瓶等，1萬級區(qū)域設置緩沖、更衣更鞋、稀配、化驗、灌裝、加塞、軋蓋、洗滌、存放、潔具等功能間，所有隔斷采 用無粉塵產(chǎn)生的靜電噴涂彩鋼板，結(jié)合處采用圓角處理， 不易產(chǎn)生積灰；人員經(jīng)過三次更衣和二次更鞋后進入潔凈區(qū)操作，物料進入潔凈區(qū)均采用傳遞窗或氣閘進行傳遞，人流、物流的進入相對分開，保證了潔凈區(qū)空氣潔凈度要求；生產(chǎn)設備均采用優(yōu)質(zhì)不銹鋼材料制造，采用洗瓶、灌裝、壓塞、軋蓋聯(lián)動線生產(chǎn)，其中洗瓶出口、灌裝、加塞采用 百級層流保護，滅菌器采用水浴式滅菌器。1. 1大容量注射劑生產(chǎn)工藝流程圖（見后頁）1. 2大容量注射劑生產(chǎn)區(qū)工藝布局布置圖（見后

3、頁）1. 3大容量注射劑生產(chǎn)區(qū)工藝設備布置圖（見后頁）1. 4大容量注射劑生產(chǎn)區(qū)送回風口平面布置圖（見后頁）2. 需要驗證的關鍵工序及工藝驗證項目名稱驗證編號純化水系統(tǒng)驗證VP-ZJ-gy003注射用水系統(tǒng)驗證VP-ZJ-gyOO4氮氣系統(tǒng)驗證方案及報告VP- ZJ-gy005制劑車間（液體）壓縮空氣系統(tǒng)驗證VP-ZJ-gy006大容量注射劑車間空氣凈化系統(tǒng)驗證VP-ZJ-dzOO1大容量注射劑聯(lián)動機驗證VP-ZJ-dz002全自動膠塞清洗機驗證VP-ZJ-dz003大容量注射劑配料罐及管路系統(tǒng)驗證VP-ZJ-dzOO4大容量注射劑過濾系統(tǒng)驗證VP-ZJ-dz005PSMD2000水浴式滅菌器

4、驗證VP-ZJ-dz006大容量注射劑生產(chǎn)工藝驗證VP-ZJ-dz007大容量注射劑在線清洗驗證方案VP-ZJ-dz008以上項目按驗證文件規(guī)定，均已在規(guī)定周期內(nèi)進行相關的驗證，驗證方案及報告見相應文件。大容量注射劑生產(chǎn)工藝流程圖原輔料濃配過濾MW多效蒸餾注射用水過濾丁基膠塞 入庫待驗全項檢驗合格稀配瓶外清洗精濾迖超聲波洗瓶壓塞軋蓋滅菌燈檢檢驗 合格rxWvvx'-A.ww2lAWlSXS.VxVSSA.WS1bVWJ灌裝自動清洗機裝箱貼簽成品出廠標簽局部100級10000級區(qū)域100000級區(qū)域3. 工藝流程的實施3. 1批生產(chǎn)指令的簽發(fā)3. 1.1批生產(chǎn)指令由車間技術負責人根據(jù)生產(chǎn)

5、計劃表起草，并依據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程于 生產(chǎn)前一個工作日制定。3. 1 . 2批生產(chǎn)指令應經(jīng) QA質(zhì)監(jiān)員審核并簽字，由車間主任簽字批準后生效。3. 2生產(chǎn)批記錄的發(fā)放3. 2. 1除配制工序和包裝工序外，工序相應的生產(chǎn)批記錄于生產(chǎn)當日由車間工藝質(zhì) 監(jiān)員發(fā)放給各工序負責人，并于工序結(jié)束當日填寫完整返回車間工藝質(zhì)監(jiān)員處匯總。3. 2. 2配制工序和包裝工序的生產(chǎn)批記錄于生產(chǎn)前一天由車間工藝質(zhì)監(jiān)員隨同批生產(chǎn)指令或批包裝指令一同發(fā)放，并于工序結(jié)束當日填寫完整返回車間工藝質(zhì)監(jiān)員處匯總。3. 2. 3所有生產(chǎn)工序必須按批生產(chǎn)（包裝）指令執(zhí)行。3. 3工藝用水的管理使用3. 3. 1純化水、注射用水系統(tǒng)由工程設備

6、科管理，制水工序制備而得。3. 3. 2 按照SMP-ZL-qa024，純化水每周生產(chǎn)第一個工作日由QA質(zhì)監(jiān)員取樣送 QC檢驗，注射用水在生產(chǎn)期間每天下午三點由QA質(zhì)監(jiān)員取樣送 QC檢驗，QC檢驗合格后出具報告單由QA質(zhì)監(jiān)員交至車間工藝質(zhì)監(jiān)員。3. 3. 3車間配料崗位投料前，確認所用注射用水經(jīng)檢驗符合規(guī)定，記錄使用注射用水的批號檢驗報告單附批生產(chǎn)記錄中。3. 3. 4車間在沒有收到工藝用水檢驗報告單的情況下，不得進行生產(chǎn)操作。3. 4各工序?。簦右挥[工序取樣數(shù)取樣人參照文件接收部門配制200mlQA質(zhì)監(jiān)員中間體檢驗QC滅菌12支/柜無菌檢杳包裝45瓶（盒）檢驗、留樣QC、QA3. 5批包

7、裝指令的簽發(fā)3. 5. 1車間技術負責人在滅菌工序完成后對半成品數(shù)量、質(zhì)量等方面進行審核并對照生產(chǎn)工藝檢查已完成的工作是否按工藝執(zhí)行。3. 5. 2 車間技術負責人計算理論成品率和預計成品率后根據(jù)SMP-JS-016判定生產(chǎn)是否異常，如有異常按 SMP-JS-012調(diào)查分析原因。3. 5. 3批審查通過后車間技術負責人依據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程于包裝前一個工作日簽發(fā)批 包裝指令。批包裝指令應經(jīng)QA質(zhì)監(jiān)員審核并簽字，由車間主任簽字批準后生效。3. 6批生產(chǎn)記錄在交由車間工藝質(zhì)監(jiān)員匯總后，車間技術負責人審核并簽名，要求在 包裝完成的兩個工作日內(nèi)送質(zhì)監(jiān)科。4. 操作過程及工藝條件4. 1工藝用水4. 1 .

8、1操作過程4. 1 . 1 . 1原水為符合國家飲用水的標準自來水。4. 1. 1 . 2 純化水由原水經(jīng)機械過濾t活性炭過濾t精濾（保安一級反滲透t二級 反滲透t脫氣塔t進入貯罐t紫外燈滅菌t膜過濾t各使用點。4. 1 . 1 . 3注射用水由純化水經(jīng)多效蒸餾水機經(jīng)過蒸餾而得。4. 1 . 2 工藝條件4. 1 . 2. 1原水應符合國家飲用水標準。4. 1 . 2. 2 原水的預處理的進水流量應w 8.6m3/h。4. 1 . 2. 3 純化水的電導率應w 2us/cm,離子檢查符合？中國藥典？2000版二部“純化水”的標準。注射用水的電導率w 2us/cm,離子檢查符合？中國藥典？200

9、0版二部“注射用水”的標準。4 2 配制工序4 21 操作過程4 21 1 按批生產(chǎn)指令,開領料單由車間主任簽字后,憑領料單領取原輔料。4212 根據(jù)原輔料檢驗報告書,對原輔料的品名、批號、生產(chǎn)廠家規(guī)程及數(shù)量核 對,并分別稱（量）取所需原輔料,各不同品種的具體操作按“工藝規(guī)程各論”執(zhí)行。4213 原輔料的計算、稱量、投料必須進行復核,操作人、復核人均應在原始記 錄上簽名。4214 過濾前及本批生產(chǎn)結(jié)束, 濾芯均需要做氣泡點測試, 應符合 SOP-ZJ-dz022 規(guī)定。4215 配料過程中,凡接觸藥液的配制容器、管道、用具等均需做特別處理。4216 稱量時使用經(jīng)計量檢定合格,標有在有效期內(nèi)的合

10、格證的衡器,每次使用 前應檢查核對。4 22 工藝條件4221 配制用注射用水應符合 ?中國藥典 ?2000年版二部“注射用水標準” 。4222 其余工藝條件按“工藝規(guī)程各論”執(zhí)行。4223 藥液從稀配到灌裝結(jié)束應不超過 4 小時（特殊品種另定） 。4 3 理瓶外洗工序4 31 操作過程按批生產(chǎn)指令領取輸液瓶并除去外包裝, 在理瓶間經(jīng)理瓶轉(zhuǎn)盤送入外洗機, 瓶身外表面 清洗干凈后進入潔凈區(qū),具體操作見 SOP-ZJ-dz002。4 32 工藝條件4321 外洗機采用純化水進行清洗,毛刷無斷裂、脫毛。4 4 洗瓶工序4 41 操作過程 輸送帶將外洗好的輸液瓶送至超聲波洗瓶機內(nèi)進行清洗,具體操作見S

11、OP-ZJ-dz006 。4 42 工藝條件4421 純化水應符合 ?中國藥典 ?2000年版二部標準注射用水應符合 ?中國藥典 ?2000 年版二部標準4. 4. 2. 2 超聲波槽水溫應控制在 4050 C;檢查超聲波強度 2kw X 2組（折合電流約9A/組）,大于額定電流的 80%1正常，在線操作須每小時記錄一次。3注射用水壓力 0.150.20Mpa,流量4m/h。噴射管路壓力，表壓為0.100.15Mps。4424 超聲波洗瓶出口處取潔凈輸液瓶用過濾注射用水蕩洗后進行不溶性微粒監(jiān) 測，要求10卩m以上的微粒不得過 20粒/ml, 25卩m以上的微粒不得過 2粒/ml。4. 5 膠塞

12、清洗工序4. 5. 1 操作過程將已脫包的膠塞通過全自動膠塞清洗機吸料裝置送入清洗機內(nèi)腔，設定清程序后開始清洗、硅化、滅菌及干燥。出料在百級層流罩下進行。4. 5. 2 工藝條件4. 5. 2. 1注射用水應符合？中國藥典?2000年版二部標準。終端使用0.22卩m的聚醚砜濾芯過濾。4. 5. 2. 2對硅化前最后沖洗水和清潔膠塞分別進行不溶性微粒監(jiān)測，要求10卩m以上的微粒不得過 20粒/ml , 25卩m以上的微粒不得過 2粒/ml。4 6 灌裝、壓塞工序4. 6. 1 操作過程4. 6. 1 . 1將已處理的灌裝機、閥門等安裝好，用0.22 m濾芯過濾的新鮮注射用水清洗，調(diào)試灌裝機，并校

13、正裝量，并抽干注射用水。4. 6. 1. 2 接通藥液管道，將開始打出的適量藥液回入配制，重新過濾，并檢查澄明 度合格后， 開始灌裝； 灌裝時每半小時抽檢裝量一次， 灌裝容量可通過灌裝機上的藥液調(diào)節(jié) 閥進行流量調(diào)節(jié)達到要求裝量，并填寫在原始記錄上。4. 6. 1 . 3 將清潔無菌的膠塞倒入理塞斗，開振蕩器調(diào)節(jié)旋鈕使膠塞充滿送塞軌道。4. 6. 2 工藝條件1 量筒檢測裝量，100ml產(chǎn)品理論裝量為102.0ml，在線控制在100.0103.0ml。4. 6. 2. 2 灌裝壓塞間內(nèi)的風速，換氣次數(shù)，塵埃粒子，菌落數(shù)，溫度濕度按百級層 流潔凈環(huán)境監(jiān)控制度執(zhí)行。4. 6. 2. 3 從傳送帶上取

14、已軋蓋產(chǎn)品，進行澄明度檢查（20瓶/次）和不容性微粒（ 1瓶/次）監(jiān)測，要求10卩m以上的微粒不得過 20粒/ml, 25卩m以上的微粒不得過 2粒/ml。4. 6. 2. 4 已灌裝的半成品，應在 6小時內(nèi)滅菌。4. 7 軋蓋工序4. 7. 1 操作過程篩選好蓋子裝入理蓋斗內(nèi)。 檢查瓶口瓶蓋高度與軋蓋位置。 開理蓋振蕩器調(diào)節(jié)旋鈕至所需要的量充滿送蓋軌道。 運行中應時刻注意絞龍與撥輪及軋頭軋刀運轉(zhuǎn)情況。 每半小時抽查 一次軋蓋是否完好。4 72 工藝條件 每半小時檢查軋蓋質(zhì)量，用三指擰法檢查軋蓋嚴密性，不能有歪蓋、松蓋及皺紋。4 8 滅菌工序4 81 操作過程4 81 1 按批生產(chǎn)記錄，設定好

15、溫度、時間等數(shù)據(jù)。481 2 將軋蓋后的輸液產(chǎn)品根據(jù)產(chǎn)品流轉(zhuǎn)卡，核對品名、規(guī)格、批號、數(shù)量正確 后，送入滅菌柜中進行滅菌，具體操作見 SOP-ZJ-dz034 。4813 同一批號需要多個滅菌柜次滅菌時，需由車間技術負責人編制亞批號，滅 菌負責人填寫產(chǎn)品流轉(zhuǎn)卡對滅菌產(chǎn)品和未滅菌產(chǎn)品以及不同亞批號產(chǎn)品加以區(qū)分， 并嚴格控 制操作間的人員進入。4 82 工藝條件4 82 1 按產(chǎn)品“工藝規(guī)程各論”執(zhí)行。4 9 燈檢4 91 操作過程產(chǎn)品由卸瓶機輸送至工作臺面， 并由轉(zhuǎn)盤將產(chǎn)品送上輸送帶， 上燈檢臺燈檢。 按衛(wèi)生部 澄明度檢查細則和判斷標準 進行燈檢， 并燈檢合格產(chǎn)品由輸送帶送到下道工序。 不同亞

16、批號要分別燈檢，不得混淆。具體操作見 SOP-ZJ-dz036 。4 92 工藝條件492 1 按產(chǎn)品“工藝規(guī)程各論”執(zhí)行。4 10 貼簽、裝箱工序410 1 操作過程41011 由燈檢輸送帶輸出的成品進入到貼簽工段。并由質(zhì)監(jiān)員檢查該產(chǎn)品名稱、 規(guī)格以及批號有效期的瓶貼， 放置其設備上。 再由氣缸用正負壓縮空氣將瓶貼貼在輸液瓶上。410 12 根據(jù)批包裝指令領取包裝材料，由質(zhì)監(jiān)員核對裝箱單、拼箱單等內(nèi)容。 在無誤的情況下進行封箱入庫。410 13 不同亞批號要分別貼簽和包裝，拼箱要有拼箱單。410 2 工藝條件410 21 按產(chǎn)品“工藝規(guī)程各論”執(zhí)行。5技術安全、工藝衛(wèi)生及勞動保護5 1 技術

17、安全5. 1. 1操作人員操作時應按規(guī)定穿戴好勞保用品，并嚴格按設備操作規(guī)程進行操作, 做到人離、關機、關水、關電。5. 1 . 2灌裝應嚴格控制氮氣的壓力，操作完及時關閉氮氣開關及一切電源開關。5. 1 . 3包裝材料嚴格防火措施。5. 1 . 4相關崗位應防酸、堿等化學試劑損傷。5. 2 工藝衛(wèi)生5. 2. 1洗瓶、濃配、稀配、灌裝壓塞區(qū)域的風速、換氣次數(shù)、塵埃粒子、菌落數(shù)、 溫濕度按“潔凈環(huán)境監(jiān)控制度”執(zhí)行。5. 2. 2各工序執(zhí)行廠房、設備的清潔規(guī)程和清場管理制度。5. 2. 3操作人員按規(guī)定穿戴好工作衣、帽，一萬級、局部百級區(qū)域需戴好口罩。5. 3勞動保護5. 3. 1產(chǎn)生粉塵的房間

18、（如稱量間）在操作過程中，應開啟除塵罩。5. 3. 2使用注射用水、烘箱時要注意安全，以防燙傷。5. 3. 3除國家有關勞保規(guī)定外，本生產(chǎn)線無特殊勞保要求。6. 物料平衡及技經(jīng)指標參數(shù)單位技經(jīng)指標a.計劃配制量mlb.上批回收藥液量ml1.灌軋半成品收率 =c f/ (a+b-k) X100%c.理論裝量mld.輸液瓶實耗數(shù)瓶2.燈檢合格率=(i+j) / (h+i+j) X100%e.理瓶破損瓶數(shù)瓶f.滅菌半成品數(shù)瓶3.輸液瓶利用率=(i+h ) / (d+e) X100%g.火菌取樣數(shù)瓶h.燈檢剔除品數(shù)瓶4.總平衡率=(g+h+i+j ) c+k/ (a+b) X100%i.成品入庫數(shù)瓶j

19、.留樣量瓶5.成品率=i c/ (a+b-k) X100%k.本批剩余藥液ml7.設備一覽表序號設備名稱規(guī)格型號生產(chǎn)能力數(shù)量生產(chǎn)廠家1純化水制備系統(tǒng)二級RO6.0 噸/h1太倉華辰凈化設備有限公司2多效蒸餾水機NLD2000-52.0 噸/h1淄博華周制藥設備有限公司3搪玻璃濃配料系統(tǒng)500L1蘇州法德爾搪瓷玻璃設備有限公司4不銹鋼稀配料系統(tǒng)2000L1常熟市科慧生物制藥設備廠5搪玻璃稀配料系統(tǒng)2000L1蘇州法德爾搪瓷玻璃設備有限公司6大輸液聯(lián)動機組BSY50/100-120A20-120 瓶/min1湖南千山制藥機械股份有限公司7自動上瓶機SP30/10060-120 瓶/min1湖南千山制藥機械股份有限公司8水浴式滅菌器PSMD20006500 瓶(100ml)2山東新華醫(yī)療器械股份有限公司9自動卸瓶機XP30/10060-120 瓶/min1湖南千山制藥機械股份有限公司10全自動膠塞清洗機JQT-1501 萬只 /?32 X