糖皮質(zhì)激素在腎臟病中應(yīng)用

1、糖皮質(zhì)激素在腎臟病中應(yīng)用n藥理作用n作用機(jī)制n給藥方法n臨床應(yīng)用n注意事項(xiàng) 藥理作用n糖皮質(zhì)激素作用廣泛而復(fù)雜n隨劑量不同而有差異 生理情況下所分泌的糖皮質(zhì)激素主要 影響物質(zhì)代謝過程 藥理劑量的糖皮質(zhì)激素尚有抗炎、 免疫抑制等作用 抗炎作用n抑制IL2等的合成，阻止T細(xì)胞活化 n降低毛細(xì)血管通透性，促使水腫消退n抑制趨化因子的產(chǎn)生n抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成減少n抑制緩激肽和中性蛋白酶、膠原酶和彈性蛋白酶的作用對(duì)炎癥過程的各個(gè)階段均有作用對(duì)炎癥過程的各個(gè)階段均有作用 免疫抑制作用T細(xì)胞n引起T 細(xì)胞減少 T細(xì)胞再分布至骨髓 凋亡未成熟、新活化細(xì)胞n抑制T 細(xì)胞的抗原遞呈 抑制

2、巨噬細(xì)胞合成IL-1 抑制MHC II類抗原的表達(dá)n抑制T 細(xì)胞的活化 抑制IL-2的合成和作用 抑制IL-3、4、6和干擾素等 免疫抑制作用B細(xì)胞n在 B 細(xì)胞受刺激前或剛受刺激時(shí)，能抑制 B 細(xì)胞的增殖n大劑量時(shí)抑制抗體的產(chǎn)生、促進(jìn)抗體降解 對(duì) B 細(xì)胞的作用相對(duì)較弱 糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制n受體介導(dǎo)的基因效應(yīng)-經(jīng)典途徑n受體介導(dǎo)的非基因效應(yīng) n細(xì)胞膜受體(mGR)介導(dǎo)的生化效應(yīng) n大劑量糖皮質(zhì)激素與低親和力受體 受體介導(dǎo)的基因效應(yīng)GC與GR結(jié)合n直接作用 GR與GRE結(jié)合n間接作用 GR干擾其它轉(zhuǎn)錄因子的活性，調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄， 發(fā)揮抗炎和免疫抑制作用 不同劑量時(shí)的作用機(jī)制不同n受體介導(dǎo)的基

3、因效應(yīng)-經(jīng)典途徑 潑尼松10-12mol/Ln受體介導(dǎo)的非基因效應(yīng) 潑尼松10-9mol/L， 200mg/dn細(xì)胞膜受體(mGR)介導(dǎo)的生化效應(yīng) 潑尼松10-4mol/Ln大劑量糖皮質(zhì)激素與低親和力受體 口服用藥n成人口服劑量一般不超過1mg/kg潑尼松（龍）（最大劑量不超過80mg/d）或甲潑尼龍0.8mg/kg/dn為減少對(duì)HPA的抑制作用，一般建議清晨一次頓服，也可根據(jù)臨床情況分次口服n減量時(shí)也可清晨頓服，或隔日清晨頓服 清晨頓服的優(yōu)點(diǎn)和理論依據(jù)n內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素血濃度存在晝夜節(jié)律，早晨8點(diǎn)最高，凌晨最低，后者刺激下丘腦和垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)釋放激素（CRH）和促腎上腺皮質(zhì)激素（ACT

4、H）n清晨頓服后外源性濃度在凌晨最低，對(duì)CRH和ACTH分泌的影響最小n糖皮質(zhì)激素的作用主要與峰濃度有關(guān) 靜脈用藥 n嚴(yán)重水腫 因胃腸道水腫影響糖皮質(zhì)激素的吸收，可 采用靜脈用藥n病情嚴(yán)重 應(yīng)用甲潑尼龍靜脈沖擊治療，劑量0.5- 1.0g/d3天，必要時(shí)重復(fù)1-2個(gè)療程n減少炎癥部位白細(xì)胞聚集減少炎癥部位白細(xì)胞聚集n抑制促炎癥因子抑制促炎癥因子 IL-1, IL-1 , 淋巴毒素淋巴毒素, IL-8, n IFN-, IFN-, MCP 24n上調(diào)抑制炎癥因子上調(diào)抑制炎癥因子 TGF-, IL-10、IL-10R, IL-1Rn抑制抑制NF- Bn抑制烷酸產(chǎn)物抑制烷酸產(chǎn)物n降低血管通透性降低血

5、管通透性糖皮質(zhì)激素是糖皮質(zhì)激素是治療腎小球疾病的基本藥物之一治療腎小球疾病的基本藥物之一n抑制抑制巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞吞噬和處理抗原的作用吞噬和處理抗原的作用n調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞數(shù)量和分布的變化數(shù)量和分布的變化n干擾和阻斷淋巴細(xì)胞的識(shí)別干擾和阻斷淋巴細(xì)胞的識(shí)別n抑制抑制抗體抗體反應(yīng)反應(yīng)n阻礙阻礙補(bǔ)體補(bǔ)體成分附于細(xì)胞表面成分附于細(xì)胞表面機(jī)機(jī) 理（二）理（二）糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素是治療腎小球疾病的基本藥物之一是治療腎小球疾病的基本藥物之一 臨床常用各種糖皮質(zhì)激素的特點(diǎn)臨床常用各種糖皮質(zhì)激素的特點(diǎn)劑型劑型半效期半效期*抗炎能力抗炎能力水鈉潴留水鈉潴留等效劑量等效劑量考的松考的松8-12h0.81.

6、025mg氫可的考?xì)淇傻目?-12h1.01.020mg潑尼松潑尼松12-36h3.50.85mg潑尼松龍潑尼松龍12-36h40.85mg甲潑尼龍甲潑尼龍12-36h54mg阿塞松阿塞松12-36h54mg地塞米松地塞米松36-54h300.75mg*半衰期可因同時(shí)應(yīng)用其它藥物而發(fā)生變化半衰期可因同時(shí)應(yīng)用其它藥物而發(fā)生變化n原發(fā)性腎病綜合征n繼發(fā)性腎臟疾病n急性腎損傷需要用糖皮質(zhì)激素治療的腎臟疾病需要用糖皮質(zhì)激素治療的腎臟疾病原發(fā)性腎病綜合征原發(fā)性腎病綜合征應(yīng)用糖皮質(zhì)激素應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(以下簡(jiǎn)稱激素以下簡(jiǎn)稱激素)有效的病理類型有效的病理類型l微小病變腎?。ㄎ⑿〔∽兡I?。∕CD）l系膜增生性腎

7、炎（系膜增生性腎炎（MsPGN (包括包括IgA腎病腎病 )） l局灶節(jié)段性腎?。ň衷罟?jié)段性腎?。‵SGS） 必須必須細(xì)胞毒藥物的病理類型細(xì)胞毒藥物的病理類型l特發(fā)性膜性腎病（特發(fā)性膜性腎?。↖MN）MCDMCD對(duì)激素的治療反應(yīng)對(duì)激素的治療反應(yīng)n激素敏感型n激素依賴型n激素抵抗型激素敏感型激素敏感型n單次發(fā)病單次發(fā)病-治療后迅速緩解（治療后迅速緩解（2-12周）周）n復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)l頻繁復(fù)發(fā)頻繁復(fù)發(fā) 6個(gè)月內(nèi)個(gè)月內(nèi)2次，次， 1年內(nèi)年內(nèi)3次次激素依賴型n激素有效n減量過程中復(fù)發(fā)n停用激素2 周內(nèi)復(fù)發(fā)激素抵抗型n 激素治療無效 潑尼松1mg/kgd治療后腎病綜合征 仍持續(xù)存在 兒童：8周 成人：12周

8、 原發(fā)腎病綜合征應(yīng)用激素的注意事項(xiàng)原發(fā)腎病綜合征應(yīng)用激素的注意事項(xiàng)n僅少年兒童的單純性僅少年兒童的單純性NS可先試用激素治療可先試用激素治療n中老年腎病綜合征，伴血尿、高血壓的腎病綜合征，應(yīng)先腎中老年腎病綜合征，伴血尿、高血壓的腎病綜合征，應(yīng)先腎活檢確定病理類型后決定治療方案活檢確定病理類型后決定治療方案單純性腎病綜合征單純性腎病綜合征青、少年起病青、少年起病 先用糖皮質(zhì)激素先用糖皮質(zhì)激素有效（有效（激素敏感激素敏感）（2-3月內(nèi)尿蛋白月內(nèi)尿蛋白） 無效（時(shí)間）無效（時(shí)間）（激素抵抗激素抵抗）逐漸撤藥逐漸撤藥鞏固鞏固尿蛋白尿蛋白（激素依賴激素依賴）中老年起病中老年起病腎活檢診斷腎活檢診斷明確后

9、用藥明確后用藥疾病診斷疾病診斷決定是否決定是否加用細(xì)胞加用細(xì)胞毒類藥物毒類藥物伴血尿、高血壓的腎病綜合征伴血尿、高血壓的腎病綜合征微小病變腎病微小病變腎病系膜增生性腎炎系膜增生性腎炎(包括包括IgA腎病腎病) 局灶節(jié)段性腎炎局灶節(jié)段性腎炎 特發(fā)性膜性腎病特發(fā)性膜性腎病原發(fā)性腎病綜合征原發(fā)性腎病綜合征 應(yīng)用激素治療的原則和方案應(yīng)用激素治療的原則和方案n足量：潑尼松：足量：潑尼松：1mg/kgd口服口服812周，一般周，一般4060mg/d FSGS可達(dá)可達(dá)16-24周周n慢減慢減 足量治療后每足量治療后每2周左右減周左右減10%。20mg/d后更慢后更慢n長期長期 以最小有效劑量（以最小有效劑量

10、（5-10mg/d）維持半年左右）維持半年左右n原發(fā)性腎病綜合征n繼發(fā)性腎病綜合征n急性腎損傷需要用糖皮質(zhì)激素治療的腎臟疾病需要用糖皮質(zhì)激素治療的腎臟疾病l 小兒：小兒： 遺傳性疾病、感染性疾病、過遺傳性疾病、感染性疾病、過敏性紫癜敏性紫癜l(fā) 中青年：自身免疫病、感染、藥物中青年：自身免疫病、感染、藥物l 中老年：代謝性、新生物相關(guān)中老年：代謝性、新生物相關(guān)一、一、無無SLE的臨床表現(xiàn)，僅免的臨床表現(xiàn)，僅免 疫血清學(xué)檢查異常疫血清學(xué)檢查異常(ANA不特異；抗不特異；抗DNA，Sm抗體抗體)二、二、輕癥表現(xiàn)、尿蛋白輕癥表現(xiàn)、尿蛋白3g/d 無大量無大量RBC,腎功正常腎功正常三、腎病綜合征、尿三

11、、腎病綜合征、尿RBC多少不定、多少不定、 腎功能正常腎功能正常四、腎炎綜合征四、腎炎綜合征+腎病綜合征、腎病綜合征、 腎功有損害腎功有損害五、全身活動(dòng)性病變和五、全身活動(dòng)性病變和/或腎炎或腎炎 綜合征、進(jìn)行性少尿綜合征、進(jìn)行性少尿Scr六、伴溶血性尿毒癥、抗磷脂抗六、伴溶血性尿毒癥、抗磷脂抗 體綜合征體綜合征七、伴惡性高血壓七、伴惡性高血壓八、臨床及病理均呈慢性過程八、臨床及病理均呈慢性過程病理病理型型病理病理III型、型、型型病理病理型、型、重型重型 a or a/c 病理病理型細(xì)胞新月體血管型細(xì)胞新月體血管炎、襻壞死炎、襻壞死伴血栓性微血管病伴血栓性微血管病密切追蹤密切追蹤P2040mg

12、/d, CTX?P6080mg/d+CTXP沖擊治療沖擊治療P+CTXP沖擊治療沖擊治療 P+CTX+抗凝抗凝 藥物或阿司匹靈藥物或阿司匹靈首先降壓首先降壓不要用不要用P、CTX狼瘡腎炎的狼瘡腎炎的分級(jí)分級(jí)治療原則治療原則需結(jié)合整體病變活動(dòng)情況需結(jié)合整體病變活動(dòng)情況活動(dòng)性狼瘡腎炎的活動(dòng)性狼瘡腎炎的分期分期治療原則治療原則l誘導(dǎo)緩解期誘導(dǎo)緩解期 逆轉(zhuǎn)炎癥病變，逆轉(zhuǎn)炎癥病變， 抑制免疫反應(yīng)抑制免疫反應(yīng) 臨床活動(dòng)指標(biāo)陰轉(zhuǎn)臨床活動(dòng)指標(biāo)陰轉(zhuǎn) l維持緩解期維持緩解期 復(fù)發(fā)、復(fù)發(fā)、 狼瘡性腎炎狼瘡性腎炎 n誘導(dǎo)緩解誘導(dǎo)緩解 l潑尼松：潑尼松：1mg/kg/d x 4-6周周l甲潑尼龍沖擊：甲潑尼龍沖擊：1-

13、3個(gè)療程個(gè)療程u適應(yīng)證：新月體腎炎，小血管炎適應(yīng)證：新月體腎炎，小血管炎(襻壞死襻壞死)， 腎外嚴(yán)重病變腎外嚴(yán)重病變u7-15mg/kg/d（0.5-1.0g/d）x 3d 1-2-3 療程療程n維持緩解維持緩解l小劑量：小劑量： 5-10mg/dl長期：長期： 1-2年？年？其它病毒相關(guān)性腎炎其它病毒相關(guān)性腎炎n病毒復(fù)制病毒復(fù)制 時(shí)首選積極抗病毒（時(shí)首選積極抗病毒（B B）n腎病綜合征腎病綜合征：可試用激素或：可試用激素或 聯(lián)合免疫抑制劑聯(lián)合免疫抑制劑密切觀察病毒復(fù)制情況密切觀察病毒復(fù)制情況n原發(fā)性腎病綜合征n繼發(fā)性腎病綜合征n急性腎損傷需要用糖皮質(zhì)激素治療的腎臟疾病需要用糖皮質(zhì)激素治療的腎

14、臟疾病l 急性藥物過敏性間質(zhì)腎炎急性藥物過敏性間質(zhì)腎炎(AIN)(AIN) 其他自身免疫性間質(zhì)腎炎其他自身免疫性間質(zhì)腎炎l 急進(jìn)性腎炎急進(jìn)性腎炎(RPGN)(RPGN)l 其他腎小球疾病引起的其他腎小球疾病引起的ARFARF 急性藥物過敏性間質(zhì)性腎炎急性藥物過敏性間質(zhì)性腎炎腎活檢證實(shí)后停藥并應(yīng)用激素 30-40mg 4-6周 其它自身免疫性間質(zhì)性腎炎其它自身免疫性間質(zhì)性腎炎 激素用量、療程依病情酙定 急進(jìn)性腎炎急進(jìn)性腎炎（RPGN）分為三型分為三型I型：抗腎小球基底膜型型：抗腎小球基底膜型 (Goodpasture Syn）血漿置換為首選治療血漿置換為首選治療II型：免疫復(fù)合物型型：免疫復(fù)合物

15、型 （狼瘡性腎炎、過敏性紫癜、狼瘡性腎炎、過敏性紫癜、IgA腎病，等腎病，等） III型：少免疫沉積型（型：少免疫沉積型（ANCA相關(guān)小血管炎腎損害相關(guān)小血管炎腎損害）甲潑尼龍沖擊療法甲潑尼龍沖擊療法：適于適于I、II、III型型u7-15mg/kg/d（0.5-1.0g/d）x 3d， 1-2-3 療程療程并非均需要沖擊并非均需要沖擊3個(gè)療程，并非每次達(dá)到個(gè)療程，并非每次達(dá)到1g病程、細(xì)胞新月體多少病程、細(xì)胞新月體多少年齡、一般狀態(tài)年齡、一般狀態(tài),不良反應(yīng)的耐受程度不良反應(yīng)的耐受程度后續(xù)后續(xù)口服潑尼松：口服潑尼松：1mg/kg/d ，4-12周后減量周后減量需聯(lián)合需聯(lián)合CTX或、愛諾華，等（

16、）或、愛諾華，等（）糖皮質(zhì)激素與細(xì)胞毒糖皮質(zhì)激素與細(xì)胞毒( (免疫抑制劑免疫抑制劑) )治療腎臟疾病的臨床應(yīng)用特點(diǎn)治療腎臟疾病的臨床應(yīng)用特點(diǎn)較大劑量較大劑量 較長療程較長療程肯定的毒副作用肯定的毒副作用 個(gè)體化衡量個(gè)體化衡量治療疾病控制減輕蛋白尿副作用發(fā)生可能性和承受能力盡可能降低尿蛋白水平并且審慎權(quán)衡治療相關(guān)的副作用盡可能降低尿蛋白水平并且審慎權(quán)衡治療相關(guān)的副作用 有益于提高患者腎臟和整體的生存質(zhì)量有益于提高患者腎臟和整體的生存質(zhì)量腎臟疾病時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)素注意事項(xiàng)腎臟疾病時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)素注意事項(xiàng)u嚴(yán)格掌握適應(yīng)證嚴(yán)格掌握適應(yīng)證u詳細(xì)了解病人有無禁忌證詳細(xì)了解病人有無禁忌證u遵循療程和方案遵循療程和

17、方案u密切觀察副作用密切觀察副作用糖皮質(zhì)激素在腎臟病中療效不理想的原因糖皮質(zhì)激素在腎臟病中療效不理想的原因n診斷錯(cuò)誤，腎病類型診斷錯(cuò)誤，腎病類型對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不同；對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不同；n存在影響糖皮質(zhì)激素療效的合并癥存在影響糖皮質(zhì)激素療效的合并癥，如：感染（有時(shí)很隱匿）；，如：感染（有時(shí)很隱匿）；n腎病綜合征重度水腫腎病綜合征重度水腫的患者，胃腸道的吸收功能明顯減退，口服糖皮的患者，胃腸道的吸收功能明顯減退，口服糖皮質(zhì)激素的生物利用度明顯降低，應(yīng)在一段時(shí)間內(nèi)改用靜脈制劑；質(zhì)激素的生物利用度明顯降低，應(yīng)在一段時(shí)間內(nèi)改用靜脈制劑；n肝功能異常肝功能異常的患者將無活性的可的松、潑尼松經(jīng)肝臟活化的能力下降，的患者將無活性的可的松、潑尼松經(jīng)肝臟活化的能力下降，應(yīng)選擇潑尼松龍才能獲得適當(dāng)?shù)寞熜?；?yīng)選擇潑尼松龍才能獲得適當(dāng)?shù)寞熜?；n聯(lián)合使用聯(lián)合使用降低糖皮質(zhì)激素藥物濃度的其它藥物降低糖皮質(zhì)激素藥