線粒體遺傳病

1、第六章第六章 線粒體遺傳病線粒體遺傳?。?disease of mitochondrial inheritance） 18941894年年, Altmann, Altmann發(fā)現(xiàn)動(dòng)物細(xì)胞中線粒體。發(fā)現(xiàn)動(dòng)物細(xì)胞中線粒體。 19631963年，年，M.NassM.Nass和和S.NassS.Nass首次在雞卵母細(xì)胞中首次在雞卵母細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)線粒體中存在有發(fā)現(xiàn)線粒體中存在有DNADNA。 19871987年年,Wallace,Wallace等通過(guò)對(duì)線粒體等通過(guò)對(duì)線粒體DNADNA突變突變和和LeberLeber病的關(guān)系的研究后，明確地提出線粒病的關(guān)系的研究后，明確地提出線粒體體DNADNA突變可以引起

2、人類(lèi)的疾病。突變可以引起人類(lèi)的疾病。 目前已發(fā)現(xiàn)人類(lèi)目前已發(fā)現(xiàn)人類(lèi)100100余種疾病與線粒體余種疾病與線粒體DNADNA突變有關(guān)。突變有關(guān)。 除成熟紅細(xì)胞外，幾乎每個(gè)人體細(xì)胞中都含除成熟紅細(xì)胞外，幾乎每個(gè)人體細(xì)胞中都含有線粒體。它是一個(gè)敏感而多變的細(xì)胞器，有線粒體。它是一個(gè)敏感而多變的細(xì)胞器，是細(xì)胞物質(zhì)氧化的主要場(chǎng)所和能量供應(yīng)中心。是細(xì)胞物質(zhì)氧化的主要場(chǎng)所和能量供應(yīng)中心。 線粒體是細(xì)胞核外唯一含有線粒體是細(xì)胞核外唯一含有DNA分子的細(xì)胞分子的細(xì)胞器，人類(lèi)器，人類(lèi)線粒體線粒體DNA（mtDNA）被稱(chēng)為）被稱(chēng)為 人類(lèi)第人類(lèi)第25號(hào)染色體。號(hào)染色體。 一個(gè)細(xì)胞內(nèi)通常有數(shù)百個(gè)線粒體，因此每個(gè)一個(gè)細(xì)胞

3、內(nèi)通常有數(shù)百個(gè)線粒體，因此每個(gè)細(xì)胞有數(shù)千個(gè)細(xì)胞有數(shù)千個(gè)mtDNA。 1981年年Anderson等人完成了人類(lèi)線粒體等人完成了人類(lèi)線粒體DNA的全部核苷酸序列（劍橋序列）的測(cè)定。的全部核苷酸序列（劍橋序列）的測(cè)定。第一節(jié)第一節(jié) 線粒體線粒體DNADNA的結(jié)的結(jié)構(gòu)特構(gòu)特 點(diǎn)點(diǎn)與遺傳特征與遺傳特征 ComplexComplexComplexATPase 8/6rRNAtRNA一、一、 線粒體線粒體DNADNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) mtDNA分子量小，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，進(jìn)化速度分子量小，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，進(jìn)化速度快，無(wú)組織特異性，具有特殊的結(jié)構(gòu)特快，無(wú)組織特異性，具有特殊的結(jié)構(gòu)特征、遺傳特征和重要功能，而且細(xì)胞中征

4、、遺傳特征和重要功能，而且細(xì)胞中含量豐富（幾乎每個(gè)人體細(xì)胞中都含有含量豐富（幾乎每個(gè)人體細(xì)胞中都含有數(shù)以百計(jì)的線粒體，一個(gè)線粒體內(nèi)有數(shù)以百計(jì)的線粒體，一個(gè)線粒體內(nèi)有210個(gè)拷貝的個(gè)拷貝的DNA），易于純化，是研），易于純化，是研究基因結(jié)構(gòu)和表達(dá)、調(diào)控的良好模型，究基因結(jié)構(gòu)和表達(dá)、調(diào)控的良好模型，在人類(lèi)學(xué)、發(fā)育生物學(xué)、分子生物學(xué)、在人類(lèi)學(xué)、發(fā)育生物學(xué)、分子生物學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、法醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域受到廣泛的重臨床醫(yī)學(xué)、法醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域受到廣泛的重視，并取得令人矚目的成就。視，并取得令人矚目的成就。 外環(huán)為重鏈（外環(huán)為重鏈（H H）富含）富含G G 內(nèi)環(huán)為輕鏈（內(nèi)環(huán)為輕鏈（L L）富含）富含C C 1212種多肽

5、鏈種多肽鏈12S rRNA12S rRNA16S rRNA16S rRNA1414種種tRNAtRNA 1 1種多肽鏈種多肽鏈8 8種種tRNA tRNA mtDNA: mtDNA: 雙鏈環(huán)狀的雙鏈環(huán)狀的DNADNA分子、裸露不與分子、裸露不與組蛋白結(jié)合組蛋白結(jié)合, ,分散在線粒體基質(zhì)中，長(zhǎng)約分散在線粒體基質(zhì)中，長(zhǎng)約5 5m m、含含1656916569個(gè)堿基對(duì)。個(gè)堿基對(duì)。 mtDNAmtDNA共有共有3737個(gè)基因個(gè)基因2 2種種 編碼編碼 rRNA(12SrRNA(12S和和1616S S）基因基因2222種種 編碼編碼 tRNA tRNA基因基因1313種種 編碼編碼 蛋白蛋白質(zhì)基因質(zhì)基

6、因 mtDNAmtDNA與與nDNAnDNA不同不同: : (1)(1)其分子上無(wú)核苷酸結(jié)合蛋白，缺少組蛋其分子上無(wú)核苷酸結(jié)合蛋白，缺少組蛋白的保護(hù)。白的保護(hù)。 (2)(2)線粒體內(nèi)無(wú)線粒體內(nèi)無(wú)DNADNA損傷修復(fù)系統(tǒng)，損傷修復(fù)系統(tǒng)，mtDNAmtDNA易易發(fā)生突變并容易得到保存。發(fā)生突變并容易得到保存。 (3)(3)每個(gè)線粒體內(nèi)含有每個(gè)線粒體內(nèi)含有2 21010個(gè)拷貝的個(gè)拷貝的mtDNAmtDNA分子。分子。 (4)(4)每個(gè)細(xì)胞可具有數(shù)千個(gè)每個(gè)細(xì)胞可具有數(shù)千個(gè)mtDNAmtDNA分子分子 。 二、線粒體二、線粒體DNADNA的遺傳學(xué)特征的遺傳學(xué)特征1. mtDNA1. mtDNA半自主性半

7、自主性 2. mtDNA2. mtDNA遺傳密碼與通用密碼不完全相同遺傳密碼與通用密碼不完全相同 3. mtDNA3. mtDNA為母系遺傳為母系遺傳 4. mtDNA4. mtDNA在有絲分裂和減數(shù)分裂期間都要經(jīng)過(guò)在有絲分裂和減數(shù)分裂期間都要經(jīng)過(guò)復(fù)制分離復(fù)制分離 5. mtDNA5. mtDNA具有閾值效應(yīng)的特征具有閾值效應(yīng)的特征 6. mtDNA6. mtDNA的突變率很高的突變率很高 （一）（一）mtDNAmtDNA具有半自主性具有半自主性 線粒體是一種半自主細(xì)胞器，受線粒體基線粒體是一種半自主細(xì)胞器，受線粒體基因組和核基因組兩套遺傳系統(tǒng)共同控制因組和核基因組兩套遺傳系統(tǒng)共同控制 。 線

8、粒體線粒體DNADNA能夠編碼自己的能夠編碼自己的mRNAmRNA、rRNArRNA和和tRNAtRNA，合成一部分自身所需的蛋白質(zhì)，線粒，合成一部分自身所需的蛋白質(zhì)，線粒體的這一功能稱(chēng)為線粒體的半自主性。線粒體的這一功能稱(chēng)為線粒體的半自主性。線粒體中的大多數(shù)蛋白質(zhì)是核基因編碼的，在細(xì)體中的大多數(shù)蛋白質(zhì)是核基因編碼的，在細(xì)胞質(zhì)中合成。因此，線粒體的生長(zhǎng)繁殖是核胞質(zhì)中合成。因此，線粒體的生長(zhǎng)繁殖是核- -質(zhì)兩套遺傳系統(tǒng)共同控制的結(jié)果質(zhì)兩套遺傳系統(tǒng)共同控制的結(jié)果 mtDNAmtDNA僅編碼僅編碼1313種蛋白質(zhì)，絕大部分蛋白種蛋白質(zhì)，絕大部分蛋白質(zhì)亞基和其他維持線粒體結(jié)構(gòu)和功能的蛋白質(zhì)質(zhì)亞基和其他

9、維持線粒體結(jié)構(gòu)和功能的蛋白質(zhì)都依賴(lài)于都依賴(lài)于nDNAnDNA編碼，在細(xì)胞質(zhì)中合成后，經(jīng)特編碼，在細(xì)胞質(zhì)中合成后，經(jīng)特定轉(zhuǎn)運(yùn)方式進(jìn)入線粒體定轉(zhuǎn)運(yùn)方式進(jìn)入線粒體 。 mtDNAmtDNA基因的表達(dá)受基因的表達(dá)受nDNAnDNA的制約，線粒體的制約，線粒體氧化磷酸酶化系統(tǒng)的組裝和維護(hù)需要氧化磷酸酶化系統(tǒng)的組裝和維護(hù)需要nDNAnDNA和和mtDNAmtDNA的協(xié)調(diào)，二者共同作用參與機(jī)體代謝調(diào)的協(xié)調(diào)，二者共同作用參與機(jī)體代謝調(diào)節(jié)。節(jié)。線粒體的半自主性線粒體的半自主性Complex Subunits Nuclear mtDNA 41 34 7 4 4 0 11 10 1 13 10 3ATPase 14

10、 12 2 合計(jì)合計(jì) 87 70 13（二）線粒體基因組所用的遺傳密碼（二）線粒體基因組所用的遺傳密碼和通用密碼不完全等同和通用密碼不完全等同 甲硫氨酸甲硫氨酸異亮氨酸異亮氨酸AUA甲硫氨酸甲硫氨酸甲硫氨酸甲硫氨酸AUG終止密碼終止密碼精氨酸精氨酸AGA終止密碼終止密碼精氨酸精氨酸AGG終止密碼終止密碼終止密碼終止密碼UGA終止密碼終止密碼精氨酸精氨酸UGGmtDNAnDNACodon（三）三）mtDNAmtDNA為母系遺傳為母系遺傳 母親將她的母親將她的mtDNAmtDNA傳遞給兒子和女兒，傳遞給兒子和女兒，但只有女兒能將其但只有女兒能將其mtDNAmtDNA傳遞給下一代傳遞給下一代。線粒體

11、的母系遺傳，線粒體的母系遺傳，O O：卵子：卵子; S:; S:精子精子; A; A、B B、C C子細(xì)胞子細(xì)胞; Z:; Z:受精卵受精卵（四）（四）mtDNAmtDNA在有絲分裂和減數(shù)分裂期間都在有絲分裂和減數(shù)分裂期間都要經(jīng)過(guò)復(fù)制要經(jīng)過(guò)復(fù)制分離分離 一個(gè)人的卵母中大約含有一個(gè)人的卵母中大約含有10105 5個(gè)線粒體，但當(dāng)卵個(gè)線粒體，但當(dāng)卵母細(xì)胞成熟時(shí)，絕大多數(shù)線粒體數(shù)目可能會(huì)少母細(xì)胞成熟時(shí)，絕大多數(shù)線粒體數(shù)目可能會(huì)少于于1010個(gè)，最多不會(huì)超過(guò)個(gè)，最多不會(huì)超過(guò)100100個(gè)。線粒體數(shù)目從個(gè)。線粒體數(shù)目從10105 5個(gè)銳減至少于個(gè)銳減至少于100100個(gè)的過(guò)程稱(chēng)為個(gè)的過(guò)程稱(chēng)為遺傳瓶頸。遺傳

12、瓶頸。 如果通過(guò)瓶頸存活下來(lái)的一個(gè)線粒體恰巧攜帶如果通過(guò)瓶頸存活下來(lái)的一個(gè)線粒體恰巧攜帶一種突變基因，那么這個(gè)基因組就能夠確保該一種突變基因，那么這個(gè)基因組就能夠確保該線粒體類(lèi)型在發(fā)育完成之后的個(gè)體中的數(shù)量。線粒體類(lèi)型在發(fā)育完成之后的個(gè)體中的數(shù)量。人人的細(xì)胞里通常有上千個(gè)的細(xì)胞里通常有上千個(gè)mtDNAmtDNA拷貝，拷貝，在突變體和正常在突變體和正常mtDNAmtDNA共存的細(xì)胞中，共存的細(xì)胞中，mtDNAmtDNA在細(xì)胞的復(fù)制和分離過(guò)程中發(fā)在細(xì)胞的復(fù)制和分離過(guò)程中發(fā)生遺傳漂變，可導(dǎo)致子細(xì)胞出現(xiàn)三種生遺傳漂變，可導(dǎo)致子細(xì)胞出現(xiàn)三種基因型：純合的突變體基因型：純合的突變體mtDNAmtDNA、純

13、合、純合的正常的正常mtDNAmtDNA、突變體和正常的、突變體和正常的mtDNAmtDNA的雜合體。的雜合體。 （五）（五）mtDNAmtDNA具有閾值效應(yīng)的特性具有閾值效應(yīng)的特性 同質(zhì)性是指同一組織或細(xì)胞中具有相同同質(zhì)性是指同一組織或細(xì)胞中具有相同mtDNAmtDNA的的現(xiàn)象，異質(zhì)性是指同一細(xì)胞或同一組織中具有現(xiàn)象，異質(zhì)性是指同一細(xì)胞或同一組織中具有不同不同mtDNAmtDNA的現(xiàn)象。線的現(xiàn)象。線粒體病發(fā)病有一閾值，粒體病發(fā)病有一閾值，只有當(dāng)異常的只有當(dāng)異常的mtDNAmtDNA超過(guò)閾值時(shí)才發(fā)病。女性超過(guò)閾值時(shí)才發(fā)病。女性攜帶者的細(xì)胞內(nèi)突變的攜帶者的細(xì)胞內(nèi)突變的mtDNAmtDNA未達(dá)到閾

14、值或在未達(dá)到閾值或在某種程度上受核影響而未發(fā)病，但仍可以通過(guò)某種程度上受核影響而未發(fā)病，但仍可以通過(guò)mtDNAmtDNA突變體向下代傳遞。突變體向下代傳遞。 （六）（六）mtDNAmtDNA的突變率極高的突變率極高 mtDNAmtDNA中基因排列緊湊，任何突變都可能會(huì)影響中基因排列緊湊，任何突變都可能會(huì)影響到其基因組內(nèi)的某一重要功能區(qū)域。到其基因組內(nèi)的某一重要功能區(qū)域。 mtDNAmtDNA是裸露的分子，不與組蛋白結(jié)合。是裸露的分子，不與組蛋白結(jié)合。 mtDNAmtDNA位于線粒體內(nèi)膜附近，直接暴露于呼吸鏈位于線粒體內(nèi)膜附近，直接暴露于呼吸鏈代謝產(chǎn)生的超氧離子和電子傳遞產(chǎn)生的羥自由基中，代謝產(chǎn)

15、生的超氧離子和電子傳遞產(chǎn)生的羥自由基中，極易受氧化損傷。極易受氧化損傷。 mtDNAmtDNA復(fù)制頻率較高，復(fù)制時(shí)不對(duì)稱(chēng)復(fù)制頻率較高，復(fù)制時(shí)不對(duì)稱(chēng), ,缺乏有效缺乏有效的的DNADNA損傷修復(fù)能力。損傷修復(fù)能力。 第二節(jié)第二節(jié) mtDNAmtDNA突變與人類(lèi)疾病突變與人類(lèi)疾病 線粒體突變導(dǎo)致的疾病主要累及肌肉、中線粒體突變導(dǎo)致的疾病主要累及肌肉、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，與貧血和糖尿病等疾病也樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，與貧血和糖尿病等疾病也相關(guān)。相關(guān)。一、線粒體遺傳病的突變類(lèi)型一、線粒體遺傳病的突變類(lèi)型 1.1.堿基突變堿基突變 在這類(lèi)突變中，當(dāng)突變的在這類(lèi)突變中，當(dāng)突變的mtDNA不超過(guò)不超過(guò)85%時(shí)，時(shí)

16、，不發(fā)病，一旦超過(guò)這一水平，就會(huì)表現(xiàn)出嚴(yán)重不發(fā)病，一旦超過(guò)這一水平，就會(huì)表現(xiàn)出嚴(yán)重的臨床癥狀。同時(shí)隨年齡增長(zhǎng)從不表現(xiàn)癥狀，的臨床癥狀。同時(shí)隨年齡增長(zhǎng)從不表現(xiàn)癥狀，逐漸加重，直至完全表現(xiàn)，比錯(cuò)義突變的疾病逐漸加重，直至完全表現(xiàn)，比錯(cuò)義突變的疾病表現(xiàn)出更具系統(tǒng)性特征。許多神經(jīng)肌肉性疾病表現(xiàn)出更具系統(tǒng)性特征。許多神經(jīng)肌肉性疾病及心臟、腎臟等病變與此類(lèi)突變相關(guān)，典型疾及心臟、腎臟等病變與此類(lèi)突變相關(guān)，典型疾病包括有線粒體腦肌病、線粒體肌病、肌陣攣病包括有線粒體腦肌病、線粒體肌病、肌陣攣性癲癇伴破損性紅肌纖維病、感覺(jué)神經(jīng)性耳聾性癲癇伴破損性紅肌纖維病、感覺(jué)神經(jīng)性耳聾等等。2.2.缺失、插入突變?nèi)笔?、插?/p>

17、突變 3.mtDNA3.mtDNA拷貝數(shù)目拷貝數(shù)目突變突變 二、人類(lèi)線粒體遺傳病、人類(lèi)線粒體遺傳病 目前發(fā)現(xiàn)的線粒體疾病集中在目前發(fā)現(xiàn)的線粒體疾病集中在神經(jīng)和肌神經(jīng)和肌肉系統(tǒng)，肉系統(tǒng)，內(nèi)分泌系統(tǒng)等疾病也與線粒體功能內(nèi)分泌系統(tǒng)等疾病也與線粒體功能障礙有關(guān)。障礙有關(guān)。線粒體病的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)線粒體病的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn) 腦血管意外樣癥狀腦血管意外樣癥狀癲癇發(fā)作癲癇發(fā)作眼肌麻痹眼肌麻痹肌陣攣肌陣攣眼神經(jīng)病眼神經(jīng)病肌病肌病抑制性精神病抑制性精神病感覺(jué)性神經(jīng)耳聾感覺(jué)性神經(jīng)耳聾共濟(jì)失調(diào)共濟(jì)失調(diào) 健忘健忘外周性神經(jīng)病外周性神經(jīng)病 血管性頭痛血管性頭痛 脊髓病脊髓病 其他系統(tǒng)疾病表現(xiàn)其他系統(tǒng)疾

18、病表現(xiàn) 心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)缺陷心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)缺陷 范可尼近端神經(jīng)元機(jī)能障礙范可尼近端神經(jīng)元機(jī)能障礙視網(wǎng)膜色素變性視網(wǎng)膜色素變性腎小球病肝病腎小球病肝病小腸假性梗阻小腸假性梗阻糖尿病糖尿病 個(gè)體矮小個(gè)體矮小 乳酸中毒乳酸中毒 全血減少全血減少 心肌病心肌病 Leber T Leber T 醫(yī)生醫(yī)生（一）（一）LeberLeber遺傳性視神經(jīng)病遺傳性視神經(jīng)?。∣MIM # 535000OMIM # 535000） Leber遺傳性視神經(jīng)病( LHON)是由德國(guó)眼科醫(yī)生Theodor Leber在1871年首次報(bào)道的。本病為母系遺傳，存在性別差異，男女比例約為4 1。發(fā)病年齡通常在2030歲，平均27歲，有

19、的病例最早在6歲發(fā)病，最遲在70多歲。主要癥狀為急性或亞急性的雙眼視力減退視物模糊，多為雙眼同時(shí)發(fā)病，有些病例雙眼先后相差16個(gè)月發(fā)病。由于視神經(jīng)的壞死，使得雙眼的中央視力迅速喪失，但周?chē)暳θ源嬖??；颊呖赡苓€有周?chē)窠?jīng)退化、震顫、心臟傳導(dǎo)阻滯和行動(dòng)異常等表現(xiàn)。 一般認(rèn)為是由于一般認(rèn)為是由于mtDNAmtDNA點(diǎn)突變導(dǎo)致其第點(diǎn)突變導(dǎo)致其第1177811778位精氨酸位精氨酸組氨酸組氨酸 , ,使編碼呼吸使編碼呼吸鏈鏈NADHNADH脫氫酶脫氫酶mtDNAmtDNA第第340340位精氨酸被組氨酸取代，位精氨酸被組氨酸取代，改變了改變了mtDNAmtDNA閥間構(gòu)型，導(dǎo)致閥間構(gòu)型，導(dǎo)致NADHNA

20、DH脫氫酶活性脫氫酶活性降低，線粒體產(chǎn)能下降，對(duì)需能量多的視神降低，線粒體產(chǎn)能下降，對(duì)需能量多的視神經(jīng)組織損害最大，久之導(dǎo)致視神經(jīng)細(xì)胞退行經(jīng)組織損害最大，久之導(dǎo)致視神經(jīng)細(xì)胞退行性變，直至萎縮。性變，直至萎縮。I 1 2 II 1 2 3 4 5 6III 1 2 3 4 5 6 7LeberLeber遺傳性視神經(jīng)病家系之一遺傳性視神經(jīng)病家系之一LeberLeber遺傳性視神經(jīng)病家系之二遺傳性視神經(jīng)病家系之二LeberLeber遺傳性視神經(jīng)病家系之三遺傳性視神經(jīng)病家系之三LeberLeber遺傳性視神經(jīng)病家系之四遺傳性視神經(jīng)病家系之四（二）神經(jīng)病伴運(yùn)動(dòng)性共濟(jì)失調(diào)和視網(wǎng)膜二）神經(jīng)病伴運(yùn)動(dòng)性共濟(jì)失調(diào)

21、和視網(wǎng)膜色素變性（色素變性（OMIM # 551500OMIM # 551500） 以發(fā)育遲緩，近端肢體肌無(wú)力，癡呆，以發(fā)育遲緩，近端肢體肌無(wú)力，癡呆，抽搐，視網(wǎng)膜色素變性和感覺(jué)功能減退為特抽搐，視網(wǎng)膜色素變性和感覺(jué)功能減退為特點(diǎn)。點(diǎn)。 在線粒體在線粒體ATPase6ATPase6基因的第基因的第89938993位點(diǎn)發(fā)位點(diǎn)發(fā)生生T T至至G G的顛換，使的顛換，使ATPase ATPase 第第6 6亞單位的第亞單位的第156156位上的亮氨酸改變?yōu)榫彼?。位上的亮氨酸改變?yōu)榫彼帷?如果如果89938993位置突變的位置突變的異質(zhì)性超過(guò)異質(zhì)性超過(guò)90%90%時(shí)，通常會(huì)時(shí)，通常會(huì)發(fā)生一種致命的

22、、發(fā)生在發(fā)生一種致命的、發(fā)生在嬰兒期的疾病，稱(chēng)嬰兒期的疾病，稱(chēng)LeighLeigh綜綜合征（合征（Leigh syndromeLeigh syndrome，LSLS，OMIM # 256000OMIM # 256000）。主）。主要病理學(xué)特征是基底神經(jīng)要病理學(xué)特征是基底神經(jīng)節(jié)和腦干部位神經(jīng)元細(xì)胞節(jié)和腦干部位神經(jīng)元細(xì)胞的退化的退化 。LeighLeigh綜合征患者綜合征患者 NARPNARP和和LeighLeigh綜合綜合征主要與征主要與ATPATP復(fù)合酶的功復(fù)合酶的功能受損有關(guān)，目前發(fā)現(xiàn)能受損有關(guān)，目前發(fā)現(xiàn)該病的致病突變主要是該病的致病突變主要是mtDNAmtDNA第第89938993位點(diǎn)位點(diǎn)

23、（ATPase6ATPase6基因）基因）TGTG或或TCTC，將，將Pase 6Pase 6亞基亞基156156位的亮氨酸改變?yōu)榫蔽坏牧涟彼岣淖優(yōu)榫彼峄蚋彼?，從而影響酸或脯氨酸，從而影響ATPATP合酶的質(zhì)子通道。合酶的質(zhì)子通道。 NARP8993TG（三）（三）MERRFMERRF綜合征（綜合征（OMIM # 545000OMIM # 545000） 多系統(tǒng)紊亂，肌陣攣性癲癇，多系統(tǒng)紊亂，肌陣攣性癲癇，共濟(jì)失調(diào)，輕度癡呆，耳聾，共濟(jì)失調(diào)，輕度癡呆，耳聾，脊髓退化。脊髓退化。 大量團(tuán)塊狀線粒體聚集大量團(tuán)塊狀線粒體聚集于肌細(xì)胞中（可被特異性染于肌細(xì)胞中（可被特異性染料染成紅色，料染成紅色

24、，破碎紅纖破碎紅纖維）。大腦卵圓核與齒狀核維）。大腦卵圓核與齒狀核有神經(jīng)元的缺失。有神經(jīng)元的缺失。MERRFMERRF綜合征患者綜合征患者（四）（四）MELASMELAS綜合征（綜合征（OMIM # 540000OMIM # 540000） 4040歲以前開(kāi)始出現(xiàn)的復(fù)發(fā)性休克、肌病、歲以前開(kāi)始出現(xiàn)的復(fù)發(fā)性休克、肌病、共濟(jì)失調(diào)、肌陣攣、癡呆和耳聾。少數(shù)患者共濟(jì)失調(diào)、肌陣攣、癡呆和耳聾。少數(shù)患者出現(xiàn)反復(fù)嘔吐、周期性的偏頭痛、糖尿病。出現(xiàn)反復(fù)嘔吐、周期性的偏頭痛、糖尿病。進(jìn)行性眼外肌無(wú)力或麻痹使眼的水平運(yùn)動(dòng)受進(jìn)行性眼外肌無(wú)力或麻痹使眼的水平運(yùn)動(dòng)受限，眼外肌麻痹，眼瞼下垂。肌無(wú)力，身材限，眼外肌麻痹，

25、眼瞼下垂。肌無(wú)力，身材矮小等。矮小等。 在在MELASMELAS患者中，異常的線粒體不能夠代謝患者中，異常的線粒體不能夠代謝丙酮酸，導(dǎo)致大量丙酮酸生成乳酸，而后者在丙酮酸，導(dǎo)致大量丙酮酸生成乳酸，而后者在血液和其他體液中累積。血液和其他體液中累積。MELASMELAS患者的特征性患者的特征性病理變化就是在腦和肌肉的小動(dòng)脈和毛細(xì)血管病理變化就是在腦和肌肉的小動(dòng)脈和毛細(xì)血管管壁中有大量的形態(tài)異常的聚集的線粒體。管壁中有大量的形態(tài)異常的聚集的線粒體。 超過(guò)超過(guò)80%80%的突變率發(fā)生在的突變率發(fā)生在tRNAtRNAleu(UUR)leu(UUR)基因上基因上的的A3243GA3243G突變。突變。M

26、ELASMELAS患者腦部病變患者腦部病變 （五）鏈霉素耳毒性耳聾（五）鏈霉素耳毒性耳聾（OMIM # 580000OMIM # 580000） 19931993年，年，PrezantPrezant等通過(guò)等通過(guò)3 3個(gè)母系遺傳的個(gè)母系遺傳的氨基糖甙類(lèi)抗生素致聾（氨基糖甙類(lèi)抗生素致聾（aminoglycoside aminoglycoside antibiotics induced deafness,AAIDantibiotics induced deafness,AAID）家系）家系的研究，首次報(bào)道的研究，首次報(bào)道m(xù)tDNAmtDNA編碼的編碼的12SrRNA12SrRNA基因基因155515

27、55位點(diǎn)位點(diǎn)AGAG的突變。的突變。 另一個(gè)導(dǎo)致聽(tīng)力喪失的純質(zhì)性突變是另一個(gè)導(dǎo)致聽(tīng)力喪失的純質(zhì)性突變是74457445位點(diǎn)位點(diǎn)TGTG的突變的突變 。 DEAF1555DEAF1555位點(diǎn)位點(diǎn)AGAG 74457445位點(diǎn)位點(diǎn)TGTG氨基糖甙類(lèi)抗生素耳神經(jīng)毒性氨基糖甙類(lèi)抗生素耳神經(jīng)毒性（六）（六）KSSKSS（OMIM # 530000OMIM # 530000）( CPEO)( CPEO) 常見(jiàn)臨床表現(xiàn)是進(jìn)行性眼外肌麻痹常見(jiàn)臨床表現(xiàn)是進(jìn)行性眼外肌麻痹（PEO)PEO)和視網(wǎng)膜色素變性。還包括心肌電傳和視網(wǎng)膜色素變性。還包括心肌電傳導(dǎo)異常，共濟(jì)失調(diào)，耳聾，癡呆和糖尿病。導(dǎo)異常，共濟(jì)失調(diào)，耳聾，

28、癡呆和糖尿病。發(fā)病年齡一般低于發(fā)病年齡一般低于2020歲，大多數(shù)患者在確診歲，大多數(shù)患者在確診后幾年內(nèi)死亡。后幾年內(nèi)死亡。 KSSKSS并不表現(xiàn)出特定的母系或核基因遺并不表現(xiàn)出特定的母系或核基因遺傳方式。然而癥狀表明是一種線粒體病。傳方式。然而癥狀表明是一種線粒體病。 KSSKSS患者的線粒體分析表明有患者的線粒體分析表明有mtDNAmtDNA結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)的改變，包括大片段缺失的改變，包括大片段缺失( (1000bp)1000bp)和和DNADNA復(fù)制。復(fù)制。 CPEOCPEO患者患者眼外肌慢性眼外肌慢性進(jìn)行性癱瘓進(jìn)行性癱瘓第8648位 第13460位 ( (七七) ) 其他與線粒體有關(guān)的病變其他

29、與線粒體有關(guān)的病變 帕金森病帕金森病( (Parkinson diseaseParkinson disease) ) 腫瘤腫瘤 糖尿病糖尿病 冠心病冠心病 衰老衰老 帕金森?。ń鹕。≒arkinson disease，PD）又稱(chēng)震）又稱(chēng)震顫性麻痹，多在顫性麻痹，多在60歲以后發(fā)病。有震顫，動(dòng)歲以后發(fā)病。有震顫，動(dòng)作遲緩、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、言語(yǔ)不清等癥狀，少數(shù)作遲緩、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、言語(yǔ)不清等癥狀，少數(shù)患者還表現(xiàn)為癡呆?；颊吣X組織，特別是黑患者還表現(xiàn)為癡呆?；颊吣X組織，特別是黑質(zhì)中存在一段質(zhì)中存在一段4977bp長(zhǎng)的長(zhǎng)的mtDNA缺失。本段缺失。本段缺失涉及多個(gè)編碼線粒體蛋白質(zhì)的基因，導(dǎo)缺失涉及多個(gè)編碼線粒體蛋白質(zhì)的基因，導(dǎo)致線粒體復(fù)合體致線粒體復(fù)合體中的中的4個(gè)亞單位功能失常，個(gè)亞單位功能失常，從而使