胃腸胰神經內分泌腫瘤的診斷與治療

1、胃腸胰神經內分泌腫瘤胃腸胰神經內分泌腫瘤的診斷與治療的診斷與治療南京鼓樓醫(yī)院南京鼓樓醫(yī)院胃腸外科胃腸外科陳陳 剛剛 神經內分泌腫瘤（神經內分泌腫瘤（NeuroendocrineNeuroendocrine Neoplasm Neoplasm，NENNEN）不是一不是一種單一的疾病，而是一組起源于神經內分泌細胞的惡性實體種單一的疾病，而是一組起源于神經內分泌細胞的惡性實體腫瘤。這類細胞可分泌多種神經遞質和內分泌激素，遍布全腫瘤。這類細胞可分泌多種神經遞質和內分泌激素，遍布全身，被視為身，被視為彌散的神經內分泌系統(tǒng)彌散的神經內分泌系統(tǒng)（APUDAPUD系統(tǒng)）系統(tǒng)）。根據分化程度不同，神經內分泌腫瘤

2、（根據分化程度不同，神經內分泌腫瘤（NENNEN）又分為高分化的）又分為高分化的神經內分泌瘤（神經內分泌瘤（NeuroendocrineNeuroendocrine Tumor Tumor，NETNET），和低分化的和低分化的神經內分泌癌（神經內分泌癌（NeuroendocrineNeuroendocrine Carcinoma Carcinoma，NECNEC）。需要強調的是，需要強調的是，NET NET 和和 NEC NEC 不是一種疾病的兩個階段，而是不是一種疾病的兩個階段，而是兩種不同的惡性腫瘤，他們都可發(fā)生遠處轉移，區(qū)別只是惡兩種不同的惡性腫瘤，他們都可發(fā)生遠處轉移，區(qū)別只是惡性程度

3、的不同。事實上他們從胚胎干細胞開始就已經分化了。性程度的不同。事實上他們從胚胎干細胞開始就已經分化了。混合性腺神經內分泌癌（混合性腺神經內分泌癌（Mixed Mixed AdenoendocrineAdenoendocrine Carcinoma, Carcinoma, MANECMANEC）則則是指含有腺上皮是指含有腺上皮細胞細胞和神經內分泌細胞兩種成分的和神經內分泌細胞兩種成分的惡性腫瘤，兩種成分各自至少占惡性腫瘤，兩種成分各自至少占 30% 30%。神經內分泌腫瘤概述 神經內分泌腫瘤概述NETNET更為人熟知的名稱是更為人熟知的名稱是 “類癌（類癌（CarcinoidCarcinoid）

4、”。19071907年年OberndorferOberndorfer提出類癌的概念，認為提出類癌的概念，認為這這是一種罕見的、生長是一種罕見的、生長緩慢且預后良好的腫瘤。緩慢且預后良好的腫瘤。 “類癌類癌”的名稱暗示其具有良性的名稱暗示其具有良性腫瘤的特質腫瘤的特質。事實上事實上，所有的所有的NETNET都具有惡性潛能，通?？啥季哂袗盒詽撃埽ǔ？赊D移到肝臟。轉移到肝臟。20002000年年WHOWHO建議逐漸廢除建議逐漸廢除“類癌類癌”一詞。由于已被長期廣泛一詞。由于已被長期廣泛使用，目前仍允許作為第二診斷使用，目前仍允許作為第二診斷。WHOWHO建議的神經內分泌腫瘤的病理診斷方式為：建議的

5、神經內分泌腫瘤的病理診斷方式為：部位部位 + + 第一診斷第一診斷 + + 第二診斷第二診斷。例如：。例如：胃胃 神經內分泌瘤神經內分泌瘤1 1級（類癌）級（類癌）胰腺胰腺 神經內分泌瘤神經內分泌瘤2 2級（胰島素瘤）級（胰島素瘤）小腸小腸 神經內分泌癌神經內分泌癌 神神經經內分泌瘤內分泌瘤G1 神神經經內分泌瘤內分泌瘤G2 神神經經內分泌癌內分泌癌Ki67 指數指數 2 % 320 % 20 %核分裂像核分裂像 20 (10 HPF) n 核分裂核分裂像是指每個視野中看到的有絲分裂中的細胞數像是指每個視野中看到的有絲分裂中的細胞數；n Ki-67 Ki-67蛋白是細胞增殖的標記物，用于判斷腫

6、瘤細胞蛋白是細胞增殖的標記物，用于判斷腫瘤細胞生長生長 速度速度，高，高Ki-67Ki-67指數提示預后不良指數提示預后不良。 5胰腺胰腺 NETs NETs 胰島素瘤 胰高血糖素瘤 VIP腫瘤 胃泌素瘤前腸前腸 胸腺 食道 肺 胃 十二指腸中腸中腸 闌尾 回腸 盲腸 升結腸后腸后腸 遠端大腸 直腸其它其它NENNEN參考文獻參考文獻s: 1. Modlin IM, Kidd M, Latich I, Zikusoka MN, Shapiro MD. Gastroenterology. 2005;128(6):1717-1751. 2. Modlin IM, Oberg K, Chung DC

7、, et al. Lancet Oncol. 2008;9(1):61-72. 3. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Practice Guidelines in Oncology: Neuroendocrine Tumors. V.1. 2008. 授權來自 Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072.每100萬人群的NET發(fā)生率來源：SEER數據庫 每100萬人群所有惡性腫瘤的發(fā)生率所有惡性腫瘤的發(fā)病率所有NET的發(fā)病率SEER = 監(jiān)督、流

8、行病和末期結果.此授權來自 Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072. 每100萬人群的發(fā)病率8歐美人群歐美人群NETNET發(fā)病率發(fā)病率歐美人群歐美人群NETNET發(fā)病率大約在發(fā)病率大約在2.5-52.5-5人人/10/10萬人萬人1. Yao J, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072. 2. Taal BG, Visser O. Neuroendocrinology. 2004;80(suppl 1):3-7. 3. H

9、auso O, Gustafsson BI, Kidd M, et al. Cancer. 2008;113:2655-2664.Yao JC et al. J Clin Oncol 2008;26:30633072 .消化系消化系統(tǒng)統(tǒng)肺其它/未知分布情況百分比分布情況百分比 (%)17.2直腸13.4空腸/回腸6.40胰腺6.00胃4.00結腸3.80十二指腸3.20盲腸3.00闌尾0.80肝臟肺肺其他其他胃胃 6%肝肝臟臟 4%膽管和膽囊 3%網膜/腹腔深部 1%肺 1%卵巢 1%直腸 1%Hwang T, Lang B, Ovartlarnporn B, et al. Presented

10、 at: 8th Annual ENETS Conference; March 9-11, 2011; Lisbon, Portugal. Abstr C48.2x more prevalent than pancreatic cancer參考文獻參考文獻s: 1. National Cancer Institute. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2004. /csr/1975_2004. 2. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. Cancer. 2003;97(4):934-959.GEP

11、-NETGEP-NET發(fā)病率是發(fā)病率是胰腺癌的胰腺癌的2 2倍倍SEER數據庫中的發(fā)病人數結腸直腸1GEP-NET2胃1胰腺1食道1肝膽1未接受過任何治療的，局部無法手術或轉移性的未接受過任何治療的，局部無法手術或轉移性的GEP-NETGEP-NET患者患者 Arnold R, Rinke A, Mller H-H, Schade-Brittinger C, Klose K-J, Barth P, and the PROMID Study Group. ASCO 2009 Gastrointestinal Cancers Symposium. Poster presentation. 時間（月

12、）至腫瘤至腫瘤進展的進展的中位時間（中位時間（TTPTTP）6 6個月個月 95% CI 95% CI： 3.7-9.4 3.7-9.4 未進展的患者比例1. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072. 2. Soga J. Cancer. 2005;103(8):1587-1595. 3. Alexiev BA, Drachenberg CB, Papadimitriou JC. Diagn Pathol. 2007;2:28. /

13、content/2/1/28. 局部轉移遠處轉移局部播散來源：SEER數據庫即使體積很小的即使體積很小的GEP-NET(GEP-NET(直徑直徑5mm)5mm)都有發(fā)生轉移的可能都有發(fā)生轉移的可能1-31-3授權來自 Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072.中位生存33月時間（月數）高分化和中分化的NET局限性局部晚期轉移性中位生存（月）參考文獻參考文獻s: 1. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-307

14、2. 2. American Cancer Society. Atlanta, GA: American Cancer Society; 2009.NET: 低分化1NET: 高/中等分化1乳腺癌2肺癌2結腸直腸癌2前列腺癌2轉移性腫瘤(IV期)5 5年生存率年生存率 (%)(%)18參考文獻參考文獻: 1. Grande C, Haller DG. Semin Oncol Nursing. 2009;25(1):48-60. 面部皮膚潮紅面部皮膚潮紅 背部皮膚潮紅背部皮膚潮紅參考文獻參考文獻s: 1. Rorstad O. J Surg Oncol. 2005;89(3):151-160.

15、2. Toth-Fejel S, Pommier RF. Am J Surg. 2004;187(5):575-579. 3. Ferolla P, Faggiano A, Mansueto G, et al. J Endocrinol Invest. 2008;31(3):277-286. 4. Barakat MT, Meeran K, Bloom SR. Endocr Rel Cancer. 2004;11(1):1-18.參考文獻參考文獻s: 1. Modlin IM, Moss SF, Chung DC, Jensen RT, Snyderwine E. J Natl Cancer

16、Inst. 2008;100(18):1282-1289.至社區(qū)醫(yī)療保健至社區(qū)醫(yī)療保健部門部門模糊不清的腹部癥狀模糊不清的腹部癥狀 可能診斷為腸易激 綜合癥 當癥狀不能痊愈時， 可能轉至專科醫(yī)生 進行評估轉至多個?？妻D至多個?？频尼t(yī)師的醫(yī)師癥狀癥狀變重或患者出變重或患者出現新的癥狀現新的癥狀 診斷依然不明轉至胃腸病學家或其轉至胃腸病學家或其它專家進行影像學診它專家進行影像學診斷斷轉診轉診后患者行影像學檢查，后患者行影像學檢查，或因其他原因行影像學或因其他原因行影像學掃描掃描 肝轉移或主要病灶被發(fā)現 可能為偶然發(fā)現外科醫(yī)生、病理學外科醫(yī)生、病理學活檢或手術切除活檢或手術切除活檢明確活檢明確NET

17、NET診斷診斷 患者轉至腫瘤外科專家、腫瘤內科專家或內分泌學專家 根據腫瘤分期、組織學診斷和癥狀進行相應治療從起病到明確診斷的時間估計為從起病到明確診斷的時間估計為: : 5 5至至7 7年年1 1參考文獻參考文獻s: 1. Campana D, Nori F, Piscitelli L, et al. J Clin Oncol. 2007;25(15):1967-1973. 2. Eriksson B, berg K, Stridsberg M. Digestion. 2000;62(suppl 1):33-38. 基于基于CgACgA水平的水平的5 5年生存率年生存率3,43,4參考文獻參

18、考文獻s: 1. Eriksson B, berg K, Stridsberg M. Digestion. 2000;62(suppl 1):33-38. 2. Jensen EH, Kvols L, McLoughlin JM, et al. Ann Surg Oncol. 2007;14(2):780-785. 3. Ardill JES, Erikkson B. Endocr Rel Cancer. 2003;10(4):459-462. 4. Tiensuu Janson EM, berg KE. Baillieres Clin Gasteroenterol. 1996;10(4):5

19、89-601.百分比低低CgACgA水平水平 5000 g/L5000 g/L參考文獻參考文獻s: 1. Barakat MT, Meeran K, Bloom SR. Endocr Rel Cancer. 2004;11(1):1-18. 2. Balon HR, Goldsmith SJ, Siegel BA, et al. J Nucl Med. 2001;42:(7)1134-1138. 3. Modlin IM, Oberg K, Chung DC, et al. Lancet Oncol. 2008;9(1):61-72.生長抑素受體顯像生長抑素受體顯像 ( (奧曲肽掃描奧曲肽掃描

20、) ) SomatostatinSomatostatin receptor receptor scintigraphyscintigraphy (SRS), also known as(SRS), also known as OctreoScanOctreoScann大部分胃腸胰神經內分泌腫瘤表達高密度生長抑素受體。將生長抑素類似物（奧曲肽）標記上放射性核素（111In、99Tc m）, 靜脈注射4-6小時后進行掃描，得到全身顯像。它能對神經內分泌腫瘤部位進行顯像，尤對發(fā)現轉移病灶有價值。對P-NET原發(fā)病灶檢出率50%-70%，對轉移病灶的檢出陽性率90%。OctreoscanOctreos

21、can 圖像圖像n局限期治療局限期治療n手術治療n其他治療n廣泛期治療廣泛期治療n多學科綜合治療n手術n化療n生物治療n靶向治療n其他治療(PRRT、肝介入治療)n對癥治療GEP-NETGEP-NET治療共識治療共識n手術是局限性GEP-NET的主要治療手段，也是唯一可達治愈的途徑?？筛涡郧谐颊叩?年生存率達到80-100%；n腫瘤切除應保證切緣陰性。對局部進展期腫瘤，如直接侵犯周圍臟器時，應予同時切除。NCCN指南：指南：外科治療原則外科治療原則（局限性（局限性GEP-NET）局限性胃局限性胃NETnI、II型腫瘤多表現為惰性， 2cm可內鏡下切除；n腫瘤 2cm、復發(fā)或大于6個息肉，應

22、手術切除；n伴萎縮性胃炎者，加行胃竇切除以減少胃泌素分泌；nIII型腫瘤：行胃大部切除加周圍淋巴結清掃。局限性胃局限性胃NETn手術治療是pNET的最佳治療方法；n在切除前，必須治療由于激素分泌過多而導致的癥狀(術前準備)n胃泌素瘤(常位于十二指腸或胰頭)：組胺H2受體阻斷劑或質子泵抑制劑；n胰島素瘤：飲食控制或二氮嗪類藥物穩(wěn)定血糖；n胰高血糖素瘤：靜脈輸液穩(wěn)定血糖、奧曲肽、鋅；nVIP瘤：靜脈輸液和奧曲肽，糾正電解質紊亂。局限性胰腺局限性胰腺NETn功能性P-NET， 2cm者，盡可能手術切除；n局部切除或摘除應作為首選。更廣泛的切除手術，如胰腺節(jié)段性切除和胰十二指腸切除不作為常規(guī)推薦，可根

23、據腫瘤的大小和累及情況加以選擇；n除胰島素瘤外，P-NET應選用開腹手術，以便對整個腹腔進行探查和清掃淋巴結；n非-MEN 1型胰島素瘤，可采用腹腔鏡手術，治愈率可達70-100%。局限性胰腺局限性胰腺NET十二指腸十二指腸/空、回腸空、回腸/結腸結腸NET闌尾闌尾/直腸直腸NETn腫瘤通常較小且多發(fā)，腹腔鏡手術常中轉為開腹；n腫瘤 1.5cm 往往就伴遠處轉移；n即使已有轉移，亦應按照腫瘤外科手術原則切除；n爭取保留回盲瓣及足夠的腸管，尤其對于伴有類癌綜合征的患者；n多數患者可能伴有膽汁淤積，可預防性切除膽囊?？?、回腸空、回腸NETn較少見，發(fā)現時多有轉移；n往往伴有其他消化道惡性腫瘤；n多

24、表現為無癥狀的較大體積病灶，伴出血或梗阻；n生物學行為比闌尾NET更具侵襲性；n常規(guī)行右半結腸切除術，清掃足夠的系膜淋巴結。盲腸盲腸NETn多數腫瘤位于闌尾尖端，單純闌尾切除手術已足夠；n以下情況推薦標準的右半結腸切除術：n闌尾基底有腫瘤浸潤n2cm或大小無法確認n非根治性切除n有脈管侵犯n闌尾系膜受侵n中、高分級腫瘤n混合組織類型(如腺類癌)闌尾闌尾NETn腫瘤體積較?。?2cm ）且局限于粘膜或粘膜下層（T1）時可行內窺鏡下切除手術；n廣基或中等大?。?2cm），局限于粘膜或粘膜下層（T1）的遠端直腸腫瘤可行經肛切除手術；n直腸腫瘤侵及固有肌層（T2），如體積較小且EUS排除局部淋巴結轉移

25、，也可考慮經肛切除手術；n腫瘤2cm、腫瘤侵犯固有肌層或區(qū)域淋巴結陽性者，手術原則同直腸癌。根據腫瘤與肛緣的距離，選擇低位前切除手術或腹會陰聯合切除手術。遠端結腸和直腸遠端結腸和直腸NETn癥狀控制n同廣泛期疾病n常用藥物n生長抑素類似物n質子泵抑制劑n輔助治療n目前沒有證據表明，局限期GEP-NET能從輔助治療中獲益n應定期隨訪局限性局限性GEP-NET的其他治療的其他治療NCCN指南：指南：n對于復發(fā)灶或已經縮小的復發(fā)灶(之前不可切除)，包括局部區(qū)域性復發(fā)或孤立的遠處轉移，可以選擇部分一般狀態(tài)好的患者，行手術治療，但要盡可能達到完全切除；n對于某些無法完整切除或有遠處轉移的患者，可行腫瘤次

26、全切除(通常大于90)以控制癥狀。但需要有經驗的醫(yī)生判斷范圍和可行性；nP-NET術后肝轉移，局部治療(切除、消融、栓塞)會增加肝膿腫和膿毒血癥的風險。NCCN指南：指南：n肝轉移灶手術切除的適應癥：肝轉移灶手術切除的適應癥：n分化良好、可切除n手術死亡率5%，n不伴有右心功能不全表現n無腹腔外轉移n無彌漫性腹膜轉移生長抑素信號通路抑制細胞生長抑素信號通路抑制細胞的分泌功能和增殖活性的分泌功能和增殖活性1 180% 80% 以上的以上的NETNET表達生長抑素表達生長抑素受體受體2,32,3參考文獻參考文獻s: 1. Susini C, Buscail L. Ann Oncol. 2006;1

27、7(12):1733-1742. 2. Mougey AM, Adler DG. Hosp Phys. November 2007:12-20,51.3. Krenning EP, Kwekkeboom DJ, Bakker WH, et al. Eur J Nucl Med. 1993;20(8):716-731.生長抑素受體53PROMID: 隨機、雙盲、安慰劑對照、隨機、雙盲、安慰劑對照、 III期臨床研究期臨床研究Rinke A, Barth P, Wied M, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4656-4663. 長長效奧曲效奧曲肽肽30 mg im /

28、28 30 mg im / 28 天天安慰安慰劑劑im / 28 daysim / 28 days隨隨機機分分組組患者患者: 高分化中腸NET 初治患者 無法進行局部手術或已發(fā)生轉移 N = 85主要主要終終點點: : 至腫瘤進展的中位時間1:1次要次要終終點點: : 腫瘤客觀有效率 癥狀得到控制 總體生存治療至CT/MRI顯示腫瘤進展或患者死亡54長效奧曲肽長效奧曲肽 30 mg可顯著延長可顯著延長至腫瘤進展時間（至腫瘤進展時間（TTP）基于保守意向治療（ITT）分析腫瘤進展風險降低66% HR=0.34; 95% CI: 0.200.59; P=0.000072Rinke et al J Clin Oncol. 2009 Oct 1;27(28):4656-6355在有功能和無功能腫瘤的患者中，長效奧曲肽在有功能和無功能腫瘤的患者中，長效奧曲肽 30 mg 均明顯延長均明顯延長 TTP基于符合方案人群分析Arnold R. Abst # 4508 presented at ASCO 2009, Orlando FLRinke et al J Clin Oncol. 2009 Oct 1;27(28):4656-6356結結 論論 既往未接受過治療的晚期高分化中腸既往未接受過